Anticolinérgicos, antileucotrienos, cromonas y teofilinas · que posee receptores específicos....

El tratamiento farmacológico del asma incluye una serie demedicamentos, además de los corticoides y broncodilatadoresβ-adrenérgicos, que van desde los más antiguos utilizados, lasteofilinas y los anticolinérgicos, con efecto broncodilatador, a losque tienen efecto antiinflamatorio, como las cromonas y los últi-mos incorporados a la farmacopea, los antileucotrienos.

ANTILEUCOTRIENOS

Es habitual leer en publicaciones recientes, como si fuese undescubrimiento de última hora, que el asma es un complejo pro-ceso inflamatorio en el que están implicados múltiples célulasy mediadores, uno de los cuales son los leucotrienos cisteiníli-cos. Sin embargo, el descubrimiento del protagonismo de estoseicosanoides en la patogenia del asma se remonta a más de30 años, aunque la disponibilidad de medios para obtener unresultado terapéutico ha sido más reciente.

Desde que, en los años 1980, Samuelson y cols.(1) descubrie-ron e investigaron los leucotrienos (LT) LTC4, D4, y E4, demos-trando el papel fundamental que tienen en la patogenia del asma,se han multiplicado los estudios que los implican en otras enfer-medades, como la rinitis alérgica, disnea inducida por virus, der-matitis atópica, infarto agudo de miocardio, angor inestable, artri-tis reumatoide, enfermedad de Crohn, astrocitoma maligno, etc.(2).

Al mismo tiempo, varias compañías farmacéuticas iniciaronla investigación de fármacos que bloqueasen o interrumpierana algún nivel la cascada generadora de estos eicosanoides, basán-dose inicialmente para su desarrollo en el FPL 55712, conocidoantagonista de la SRS-A investigado en los años 1970. La selec-ción “natural” de estos productos ha hecho que en la actuali-dad se disponga solamente de 4 en el mercado mundial (zileu-tón en EE.UU., pranlukast en Japón, y montelukast y zafirlukasten múltiples países, entre ellos, España). Están actualmente eninvestigación una amplia serie de nuevos productos, con posi-bles aplicaciones en la artritis reumatoide, otros procesos infla-matorios y el cáncer.

Antes de considerar los mecanismos de acción de estos fár-macos, conviene repasar la cascada de formación de los leuco-trienos que se expone en el capítulo correspondiente. Pero, dado

su efecto específico sobre los receptores de leucotrienos cistei-nílicos, parece interesante extenderse sobre este punto. Al igualque cualquier otro producto con actividad biológica, los LT ejer-cen sus funciones a través de receptores específicos. Se sabe quelos receptores de leucotrienos y del resto de los eicosanoidespertenecen a la superfamilia de proteínas ligadas a la proteínaG (GPCR, G-protein-coupled-receptor), ampliamente distribui-das en las membranas de células eucarióticas(3), concretamentea la familia rhodopsina y, en particular, al grupo de receptorespurina, filogenéticamente relacionados con receptores de pro-teasas (F2R), quimioatractantes(4,5) y de nucleótidos purinérgicoso pirimidinérgicos (P2Y), con los que tienen homología de ami-noácidos en un 24-32%(6). La proteína de este tipo de receptorestá formada habitualmente por 350-450 residuos de aminoá-cidos, cuya estructura se dispone a manera de serpentina quepenetra y emerge de la membrana celular siete veces, por lo quetambién se les conoce con el nombre de receptores heptatrans-membranarios (7TM) o receptores heptahelix. La señales quereciben estos receptores se transmiten mediante la unión de susdominios intracelulares a las proteínas G formadas, a su vez, portres cadenas, α, β, γ.

La clasificación y conocimiento que se tiene de las funcionesde los receptores de LT se ha realizado en virtud de la sensibili-dad de cada uno de ellos a los antagonistas farmacológicos pro-bados, no por la acción de los agonistas.

El receptor del LTB4 (BTLR1) se localiza preferentemente enla superficie celular de los leucocitos humanos(7) y, en menormedida, en el timo y el bazo. El gen se localiza en el cromosoma14q11-2q12(8). Tras su estímulo por el LTB4 se comporta comoun potente quimiotáctico (Tabla I)(9). Puede estar implicado en larespuesta a la infección por el VIH, actuando como correceptor,como puerta de entrada del virus en los macrófagos(10), de maneraque los posibles fármacos inhibidores de este receptor podríanser útiles para prevenir esta infección, además de actuar sobreotras enfermedades. Se ha publicado la existencia de un segundoreceptor, el BTLR2, localizado en los monocitos, neutrófilos ycélulas endoteliales, cuyo gen se encuentra también en el cro-mosoma 14q(11).

Se han descrito dos receptores de cis-LT: cis-LT1 y cis-LT2, yse sospecha la existencia de otro, el cis-LT3. Entre los dos prime-

M. Rubio Sotés, M. de Barrio Fernández

Anticolinérgicos, antileucotrienos, cromonas y teofilinascapítulo 16

ros existe una homología de aa. del 38%, del 28% con el recep-tor de LTB4, y del 32% con el receptor purinérgico P2Y1, asícomo con el receptor de PAF(12).

El receptor cis-LT1 ha sido caracterizado en su composiciónmolecular y características farmacológicas. Está formado por 337aa, con 38 kDa de Pm(13) y su gen se localiza en el brazo largodel cromosoma X (Xq13-Xq21), siendo el único relacionado conel asma que se ha localizado aquí(12). Se ha encontrado, tantoa nivel de proteína como de gen, en los vasos sanguíneos y enlas células intersticiales de la mucosa nasal(14), y en varios órga-nos, como son el bazo y los pulmones, donde se identifica enlas células musculares y los macrófagos(12), el páncreas, el intes-tino delgado, y en los monocitos de sangre periférica(15), macró-fagos, eosinófilos, linfocitos B, células pregranulocíticas CD 34+(16).Las células musculares que tienen el receptor se localizan a todoslos niveles del árbol respiratorio, incluidos los bronquios segmen-tarios y los bronquiolos. Se ha comprobado que actúa en la pro-ducción de broncoespasmo, exudación plasmática, secreciónmucosa, vasoconstricción y vasodilatación, atracción de eosinó-filos y proliferación del músculo liso, por lo que parece ser ésteel receptor de LT implicado en la producción de asma (Tabla I).La afinidad de los LT cisteinílicos por el receptor es, de mayor amenor, LTD4 >> LTE4 = LTC4. Los tres fármacos antagonistasexistentes en el mercado tienen una elevada afinidad por estereceptor.

Mediante la utilización de inhibidores se ha señalado que elreceptor cis-LT2 ejerce su acción sobre los vasos pulmonares,corazón, placenta, suprarrenales, bazo, leucocitos periféricosy, de forma débil, en el cerebro; se ha localizado en la mucosanasal, eosinófilos, neutrófilos, monocitos/macrófagos, mastoci-

tos, entre otros(2). Está menos definido que el anterior desde elpunto de vista farmacológico, aunque se sabe que está formadopor 346 aa. y se localiza en el cromosoma 13q14, cerca de genesasociados con el asma atópica(17). La afinidad de los LT cisteiníli-cos por el receptor 2 es LTC4 = LTD4 > LTE4.

Tras la descripción somera de los receptores sobre los queactúan, pasemos a describir la forma de modulación farmaco-lógica de los leucotrienos disponible en la actualidad. Se haninvestigado fármacos que pueden actuar de dos formas: medianteinhibición de la síntesis, o por bloqueo de la acción de los recep-tores de los LT.

Inhibición de la síntesisSe pueden ejercer a distintos niveles de la vía metabólica.

Están en estudio inhibidores conjuntos de las enzimas COX-LOX,con muy probable aplicación en la osteoartritis. La inhibición dela 5-lipoxigenasa ha producido un único fármaco, comerciali-zado en los EE.UU., el zileutón (A 64077), que tiene efecto bron-codilatador significativo en pacientes con asma moderada(18).Inhibe simultáneamente la formación de LTB4 y cis-LT, aunqueparece que no proporciona mayores ventajas clínicas que elempleo de inhibidores de los cis-LT. Están en estudio otros pro-ductos con un mecanismo de acción similar, la tetrapetalona (ais-lada del género Streptomyces), con posible empleo en trata-miento de la artritis reumatoide, y otros que podrían teneractividad simultánea antihistamínica H1(19).

También parecen prometedores los ensayos realizados conantagonistas o inhibidores de otras enzimas. Los antagonistasde la FLAP (MK-886, BAY-X-1005, entre otros) se encuentran ensituación experimental, y con ellos se consigue inhibir la forma-ción de LTA4 y de cis-LT. Han mostrado que son capaces de dis-minuir la excreción urinaria de LTE4 en orina tras la provocacióninhalada con antígeno, aunque el grado de protección bronquiales variable, así como la atenuación de la respuesta asmáticainmediata y tardía(20). Este efecto, al igual que el obtenido conel zafirlukast, se puede incrementar con la adición de lorata-dina(21). Debido a su homología parcial con la FLAP, la LTC4-Stambién es inhibida por el MK-886.

Se están investigando inhibidores de la LTA4-H, siendo elmás prometedor el SC-1005. Al igual que otras metalopeptida-sas, determinados inhibidores de peptidasas, como el captopril,actúan inhibiendo esta enzima(22).

Está en estudio la inhibición de la síntesis del LTB4 en los neu-trófilos por la adenosina(23), potente agente pro-inflamatorio,que posee receptores específicos.

Antagonistas de los receptores (ARLT)Han sido y son numerosos los productos antagonistas de los

receptores de leucotrienos investigados, Están siéndolo dos anta-gonistas de la LTB4, el ONO-4057, el U-75302, y otros enfoca-dos fundamentalmente al tratamiento de la artritis reumatoide,el BIIL248, SB201993, CP105,696 y LY293111Na. Como se indicaantes, entre los múltiples antagonistas de cis-LT estudiados, sola-mente tres han llegado a comercializarse: montelukast, pran-lukast y zafirlukast. Está en estudio otro inhibidor de cis-LT, el

306 Anticolinérgicos, antileucotrienos, cromonas y teofilinas

BLT1• Quimiotaxis de leucocitos• Secreción de citocinas• Síntesis de IgE• Liberación de constituyentes granulares• Trascripción nuclear (PPARa)

cis-LT1• Contracción y proliferación del músculo liso• Reclutamiento eosinófilos• Secreción mucosa• Vasodilatación• Vasoconstricción• Cardiodepresión• Exudación mucosa

cis-LT2• Respuesta vascular• Contracción del músculo liso

¿cis-LT3?• Arteria pulmonar humana

Back M et al. Br J Pharmacol 2001;133:1134-44.

TABLA I. Actividades biológicas de los receptores de losleucotrienos(9)

CR3465 que, además, tiene acción inhibidora de las fosfodies-terasas 3 y 4(24).

La presente revisión se ceñirá preferentemente a los comer-cializados en España.

FarmacologíaEl zafirlukast y el montelukast son antagonistas del receptor

LT1 potentes y muy selectivos, con afinidad aproximadamentedos veces mayor que el ligando natural(25) (Figura 1).

El montelukast se absorbe de forma rápida por vía oral yalcanza la máxima concentración plasmática a las 3 h de su admi-nistración, tiene una vida media de 4,5 a 6 h y una biodisponi-bilidad del 58-66%, sin que se modifiquen estos parámetros aninguna edad(26,27), ni con la ingestión de alimentos. Se excretacasi exclusivamente por vía biliar. La concentración plasmáticamáxima del zafirlukast se obtiene a las 3 h de su administraciónpor vía oral, y tiene una vida plasmática media aproximada de10 h. Se une a las proteínas plasmáticas humanas, en especiala la albúmina, en un 99%. Se excreta de forma mayoritaria porheces, el 89%, y el resto, por orina. En este caso, sí se reduce labiodisponibilidad del zafirlukast en el 40% cuando se toma conalimentos, por lo que se recomienda su toma una hora antes odos horas después de las comidas.

Está aprobado el uso del zafirlukast en niños a partir de los7 años, y del montelukast a partir de los dos años, siendo susperfiles farmacológicos similares a los de los adultos(28,29).

Aunque en los estudios experimentales no se ha observadoteratogenicidad ni toxicidad fetal, el zileutón está clasificado concategoría C en la gestación, y el zafirlukast y montelukast enla B de la clasificación de la FDA, por lo que, en la actualidad,no se recomienda su empleo rutinario durante la gestación(30).Según las recomendaciones conjuntas del American College of

Allergy, Asthma and Immunology y el American College of Obs-tetricians and Gynecologist, ambos ARLT solamente podrían serusados en casos de asma recalcitrante siempre que hubiesenmostrado una respuesta favorable antes de la gestación(31). Elmontelukast cruza la barrera placentaria y se elimina por la lecheen los animales de experimentación.

El zafirlukast, a las concentraciones terapéuticas, inhibe laisoenzima hepática CYP2C9 del citocromo p450, implicada enel metabolismo de la warfarina, fenitoína y carbamazepina, y laisoenzima CYP3A, implicada en el metabolismo de la terfena-dina, ciclosporina y cisaprida. Los estudios farmacocinéticos mues-tran que este ARLT incrementa el área bajo la curva de la war-farina e incrementa el tiempo de protrombina, aunque no tieneefecto sobre la terfenadina plasmática. La concentración plas-mática de zafirlukast desciende el 30-40% si se administra conteofilina o eritromicina(27). Se ha descrito elevación de las tran-saminasas con el empleo de dosis elevadas de zafirlukast (80 mgdos veces al día), muy superiores a las dosis recomendadas enadultos.

El montelukast no inhibe las isoenzimas 3A4, 2C9, 1A2, 2A6,2C19 ni 2D6 del citocromo p450. No tiene efectos significativossobre la farmacocinética de la teofilina, prednisolona, terfena-dina, digoxina, warfarina ni contraceptivos orales. La concentra-ción plasmática de montelukast puede disminuir con la admi-nistración de fármacos inductores de la isoenzima CY3A4 comola fenitoína, fenobarbitona y rifampicina(27). No se ha observadoalteración en las transaminasas.

Efectos adversosHan sido superponibles a los encontrados con el placebo en

los distintos estudios realizados, refiriendo los pacientes cefalea,náuseas, diarrea, dolor abdominal con ambos y, con el monte-lukast, tos en adultos y niños mayores de dos años.

Unos cuatro años después de la introducción en el mercadose publicaron informes que relacionaban el tratamiento con ARLTcon la aparición del síndrome de Churg-Strauss en 22 pacien-tes. Trece de ellos habían tomado zafirlukast; ocho montelukasty uno, pranlukast(32). El comienzo del síndrome osciló entre 2días y 10 meses después de iniciar el tratamiento, y entre 3 díasy 8 meses después de haber suspendido el tratamiento con losantirreceptores. En 13 de los 22 pacientes, los síntomas del Churg-Strauss se hicieron ostensibles al disminuir la dosis de corticoi-des. Se ha intentado atribuir el comienzo de la vasculitis a unefecto directo de los ARLT, sin que haya sido posible demostrarlo,puesto que ninguno de los mecanismos establecidos de reaccio-nes adversas a los medicamentos proporciona una explicaciónplausible para la asociación(33). La explicación más aceptada atri-buye la presentación del síndrome a un efecto de “desenmas-caramiento” del mismo al disminuir la dosis de corticoides enpacientes que, previamente, podrían corresponder a formas“frustradas” de Churg-Strauss(34-36). La incidencia de desarrollode síndrome de Churg-Strauss se estima entre 18-74 casos nue-vos por millón de asmáticos por año antes de que se introduje-ran los ARLT en el tratamiento, y de 64 casos por millón y poraño después de su introducción en el tratamiento(32,33).

307Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas

FIGURA 1. Fórmulas de los antileucotrienos.

MK-476 (montelukast sodium)

NCl

S OH

CO2Na

ICI 204 219 (zafirlukast)

NH

O

ON

Me

OMe

O

SO2

HN

CH3

Modo de acción farmacológica en el asmaTodos los ARTL han demostrado in vivo poseer un efecto pro-

tector sobre una amplia variedad de estímulos capaces de indu-cir broncoconstricción, con disminución del LTE4 urinario. Elefecto broncodilatador inmediato está probado con el zafirlu-kast a dosis altas(37) y con el montelukast(38). También existenestudios que inciden sobre su efecto antiinflamatorio, aunquemenos abundantes que las publicaciones sobre dicho efectologrado por los corticoides. En los últimos años se han publicadotrabajos que prueban el efecto antiinflamatorio del zafirlukastmediante la práctica de biopsias antes y después de la provoca-ción local con alérgeno(39) y con LTE4(40). Se ha demostrado unadisminución significativa de los eosinófilos circulantes y de loseosinófilos en las vías respiratorias con los ARLT(41), como sucedecon los corticoides inhalados. Aunque se desconoce el meca-nismo de estas acciones, se ha sugerido la hipótesis de que loscorticoides acortan la supervivencia de los eosinófilos, al aumen-tar la velocidad de la apoptosis, mientras que los antagonistasdel receptor de los leucotrienos pueden retrasar la maduraciónde los eosinófilos en la médula ósea, al inhibir los efectos sinér-gicos de los leucotrienos cisteinílicos con factores de crecimientopeptídicos, que inciden sobre la maduración de las células madrede los eosinófilos/basófilos.

Recientemente, se ha publicado una nueva actividad delmontelukast en la cascada de los eicosanoides, que es su efectoinhibidor directo de la actividad de la 5-lipoxigenasa in vitro,tanto en los mastocitos humanos como en los de rata. La ciné-tica de los experimentos revela que la inhibición es de tipo nocompetitivo. La inhibición parece ser altamente selectiva, y nose ha encontrado que tenga efectos similares sobre otras enzi-mas, como LTC4 sintetasa y LTA hidrolasa, aunque la traducciónde este efecto a nivel clínico no parece tener relevancia, por elmomento(42).

Otro estudio realizado para evaluar las propiedades antiin-flamatorias de los antagonistas de los leucotrienos valora el óxidonítrico en el aire exhalado, aumentado en los niños asmáticos,que, probablemente, refleja algunos aspectos de la inflamaciónde la vía respiratoria. El efecto del montelukast sobre el óxidonítrico en el aire exhalado apareció rápidamente, a los dos díasde iniciado el tratamiento, y fue independiente del tratamientoconcomitante con esteroides inhalados. Este efecto no está cau-sado por una broncodilatación, ya que el óxido nítrico aumen-taba de forma significativa después de la inhalación de terbuta-lina, lo que parece corroborar las propiedades antiinflamatoriasde los antagonistas del receptor de los leucotrienos(43).

Los leucotrienos cisteinílicos pueden influir en la reestructu-ración de la vía respiratoria, dado que inducen aumento de lascélulas caliciformes, del moco, los vasos sanguíneos, el músculoliso, los miofibroblastos, y de la fibrosis de las vías respiratorias(44).Todas estas acciones son inhibidas in vitro por los ARLT(45).

Se ha demostrado que los antagonistas de los receptores delos leucotrienos tienen propiedades broncoprotectoras frentea los alérgenos, el ejercicio y otras provocaciones(27). En los pri-meros años de su uso, en el hombre se observó que el zafirlu-kast disminuía las respuestas inmediata y tardía tras la inhala-

ción del alérgeno específico(46). En un estudio recientementepublicado se indica que el montelukast es más efectivo que loscorticoides inhalados para inhibir la fase inmediata en el asmaalérgica leve tras la provocación inhalada, mientras que la flu-ticasona inhibe en mayor medida la fase tardía(47).

El pranlukast atenúa las respuestas inmediatas y tardías indu-cidas por la inhalación del alérgeno y, también, la hiperreactivi-dad bronquial inducida por el mismo, apoyando, por tanto, elimportante papel que desempeñan los leucotrienos cisteinílicosen las respuestas asmáticas mediadas por los alérgenos(48).

No hay datos previos de su efecto sobre la broncoprovoca-ción con AMP, un marcador útil de inflamación(49). Se disponede datos contradictorios sobre los efectos de los ARLT adminis-trados en monoterapia sobre la hiperreactividad bronquial. Enun estudio realizado con montelukast y comparado con placebo,no se demostró un efecto significativo sobre la broncoprovo-cación con metacolina(50), observándose, en cambio, una pro-tección en los estudios realizados con el zafirlukast(51) y el pran-lukast(52). Es posible que los efectos relativamente pequeñosobservados con el montelukast en este estudio sean debidos ala relativamente corta duración del ensayo, pues quizás se pre-cise más tiempo para alcanzar una respuesta máxima, y a quela hiperreactividad bronquial subyacente podría haber sido ate-nuada por el tratamiento previo con corticoides inhalados.

Ensayos clínicosSe han realizado numerosos estudios clínicos con el fin de

evaluar su eficacia en el tratamiento continuado del asma, susefectos sobre la función pulmonar, así como el papel que pue-den desempeñar para un mejor control de la enfermedad, com-parándolos con el arsenal terapéutico tradicional (broncodilata-dores de acción prolongada, corticoides inhalados, necesidadde utilizar β2 de rescate y ciclos de corticoides sistémicos). Lamayoría de estos estudios han sido a doble ciego y controla-dos con placebo, demostrándose una mejoría significativa conrespecto al placebo, en el tratamiento del asma leve, moderaday grave, tanto en niños(51,54) como en adultos desde los prime-ros ensayos(55-57) y en el asma con intolerancia a la aspirina(58-61).

Se puede hacer un breve resumen de algunos de los ensa-yos más significativos realizados en adultos. En el asma inducidapor ejercicio, comparándolo con placebo, el montelukast pro-porcionó una protección significativa durante un periodo de 12semanas, no observándose tolerancia a la medicación, ni empe-oramiento de la función pulmonar al interrumpir el tratamiento(50),aunque no se produjo una respuesta favorable en todos los casos.Este ensayo no comparó los beneficios obtenidos con otros fár-macos, como otros antileucotrienos o los corticoides inhaladosa dosis óptimas. Otro estudio comparó el montelukast con elsalmeterol en 197 pacientes con asma leve y asma inducida porejercicio, concluyendo que el efecto del montelukast fue mayorque el del salmeterol durante las 8 semanas de estudio, demos-trado por el efecto obtenido sobre el descenso del FEV1, el man-tenimiento del efecto sobre el ejercicio y los menores aconteci-mientos clínicos adversos durante el periodo del estudio, porlo que puede ser una alternativa, con la ventaja de no inducir


tolerancia(62). También con el zafirlukast(63) se ha comprobadoque atenúa la broncoconstricción inducida por el ejercicio porlo menos durante las 8 horas posteriores a la administraciónde la dosis (20 y 80 mg cada 12 horas) comparándolo con pla-cebo.

Comparando el montelukast con la beclometasona se demos-tró que este corticoide inhalado tenía efecto significativamentemayor que el montelukast, pero ambos fármacos proporciona-ron beneficio clínico en pacientes con asma persistente(64). Ade-más, se ha objetivado que la adición de antagonistas de los leu-cotrienos a los corticoides inhalados, en especial si los pacientesno están clínicamente estables, proporciona un mejor control dela enfermedad(65). Los autores del ensayo explican este hecho dela siguiente forma: aunque los estudios in vitro hayan sugeridoque los corticoides inhiben la producción de leucotrienos cistei-nílicos, los estudios in vivo en pacientes asmáticos no han demos-trado este efecto inhibidor, detectándose leucotrienos cisteiníli-cos en las vías respiratorias de los asmáticos, a pesar de habersido tratados con dosis altas de corticoides. En conjunto, pareceque los corticoides son capaces de ejercer actividad antiinflama-toria más por su capacidad de modulación de la amplia red decitocinas que por la acción directa sobre el metabolismo del ácidoaraquidónico(18).

Se ha evaluado la capacidad del montelukast para permitiruna disminución de la dosis de corticoides inhalados en los asmá-ticos estables clínicamente, objetivándose una reducción de estosfármacos en los pacientes que requieren dosis moderadas o altasde corticoides para un buen control de su enfermedad(66). Deigual forma, se ha demostrado que la adición del montelukasta una dosis mantenida de budesonida es tan eficaz para contro-lar el asma como doblar la dosis de dicho corticoide(67).

En un reciente estudio multicéntrico realizado en España, adoble ciego y controlado con placebo, con pacientes de asmade leve a moderada sometidos a tratamiento permanente condosis constantes de budesonida inhalada (entre 400 y 1.600µg/día) y broncodilatadores de rescate, la adición del montelu-kast proporcionó una mejoría significativa en la disminuciónde los síntomas diarios, las agudizaciones y la utilización de bron-codilatadores(68). Otro amplio y largo ensayo a doble ciego, de52 semanas de duración en 1.490 pacientes en tratamiento confluticasona que no estaban bien controlados, a los que se añadea su tratamiento montelukast o salmeterol, demuestra que ambosfármacos son igualmente eficaces, disminuyendo de forma sig-nificativa las exacerbaciones del asma, la frecuencia de desper-tares nocturnos y mejorando la calidad de vida(69).

Los antagonistas de los leucotrienos reducen, asimismo, lanecesidad de ciclos de corticoides sistémicos(70). Los estudios quecomparan los corticoides inhalados con los antagonistas de losleucotrienos resaltan que los corticoides inhalados son muchomás eficaces en el control de la enfermedad y en las exacerba-ciones de la misma, considerando los modificadores de los leu-cotrienos como un tratamiento de segunda línea y como trata-miento adicional para un mejor control del asma(71-73). E, incluso,algunos autores indican que pueden ser empleados como mono-terapia en el asma leve persistente(74).

La experiencia obtenida en la práctica clínica habitual delHGU Gregorio Marañón recogida en un estudio abierto en 1998demostró que la adición de montelukast al tratamiento del asmamoderada y grave consigue mejorar significativamente los pará-metros clínicos y espirométricos en el 58,44% de los pacien-tes, sin que se pudiese predecir el efecto beneficioso por ningúndato previo(75). Los efectos adversos constatados fueron bana-les, siendo las quejas más frecuentes el dolor abdominal, la bron-correa y la cefalea al inicio del tratamiento.

Cuando aparecieron en el mercado los ALTR se pensó quesu efecto clínico debería ser mayor en el asma con intoleranciaal AAS que en la tolerante. Nuestra experiencia(76) es que res-ponden igual al tratamiento los asmáticos intolerantes a los AINEque los tolerantes. Los estudios posteriores han corroborado laausencia de diferencia en la respuesta al tratamiento con ALTRentre ambos grupos(77). En las pruebas de provocación con AINEen asmáticos con intolerancia se ha comprobado que puede dis-minuir la respuesta broncoespástica en algunos, pero no en todoslos pacientes(78). Y puede proteger parcialmente en la provoca-ción nasal con acetilsalicilato de lisina(79).

De igual forma que en los adultos, los ensayos realizados enniños muestran resultados satisfactorios. En un estudio multi-céntrico llevado a cabo en 279 niños entre 6 y 14 años tratadoscon budesonida, la adición del montelukast mejoró, frente alplacebo, la función respiratoria, los días sin asma y la calidad devida(80). También se ha demostrado que reduce el número de exa-cerbaciones inducidas por virus en niños entre 2 y 5 años(81). Laobservación, en un estudio abierto, en condiciones de prácticahabitual en niños que no están bien controlados con un trata-miento con corticoides inhalados o cromoglicato, muestra quela adición de montelukast a las dosis apropiadas disminuye lasvisitas médicas, a urgencias y la hospitalización(82).

Es evidente que los antagonistas de los leucotrienos son fár-macos seguros y eficaces, aunque en un rango de actuacióncomo antiinflamatorios inferior al de los corticoides inhalados,que en diversos ensayos clínicos demuestran tener un papelimportante en el tratamiento del asma de distintos grados deintensidad, permitiendo reducir la dosis de los corticoides inha-lados y sistémicos. Los ensayos referidos antes y otros no referi-dos muestran los beneficios que se pueden obtener en pacien-tes seleccionados. Pero, como sucede con otros tratamientospara el asma así como en otras entidades médicas, existe unapoblación de pacientes, que se estima en un 30-40%, que nomejoran, son no respondedores”(83). Este porcentaje es ligera-mente mayor que el observado con los corticoides inhalados ycon los corticoides orales en pacientes llamados “corticorresis-tentes”, en los que se encuentran receptores con baja afinidadpara corticoides(84). Y, de igual forma, existen pacientes resisten-tes a otros tratamientos, como la inmunoterapia específica. Seestima que, a semejanza de lo que ocurre con otros fármacos,esta falta de efecto podría deberse a alteraciones genéticas enla vía metabólica de los cisLT o en el receptor específico. Se cono-cen mutaciones genéticas de la 5-LO(85), e incluso que la trans-cripción génica de esta enzima se altera en relación con el micro-ambiente inflamatorio que la rodea (citocinas)(86), así como su


influencia en el efecto del tratamiento con fármacos inhibido-res específicos(87). Y también han sido objeto de publicacionesel polimorfismo genético de la LTC4 sintetasa y su posible rela-ción con el asma inducida por el AAS(88). Se ha descrito que lasustitución de una citosina por una adenina en el gen de dichaenzima modifica la respuesta al tratamiento con pranlukast: losasmáticos homocigóticos para adenina tienen disminuida sus-tancialmente la respuesta a este ARLT, comparándolos con losque tiene los genotipos citosina-adenina o citosina-citosina(89).O bien podría tratarse de alguna alteración genética en el recep-tor aún no descrita.

Otro punto a considerar ante cualquier fármaco es el cum-plimiento del tratamiento por parte de los pacientes. Los ARLTscomercializados en la actualidad en España son aceptados fácil-mente por los pacientes, que están más dispuestos a tomar unoo dos comprimidos al día que a administrarse inhaladores, pormucho que se haya mejorado su modo de administración(90),especialmente en los niños. Quizás este cumplimiento reflejetambién la mejoría en la calidad de vida puesta de manifiestoen los estudios realizados(91).

Modo de acción farmacológica sobre rinitisQuizás sea la rinitis la otra enfermedad en la que se puede

pensar que los ARLT llegan a tener éxito, dado que los leucotrie-nos contribuyen considerablemente a la producción de la obs-trucción nasal, y se han encontrado receptores LT1 en vasos san-guíneos y células intersticiales de mucosa nasal(14). Elredescubrimiento actual de que la etiología y patogenia de larinitis alérgica y el asma son similares ha influido en las ten-dencias del tratamiento, suponiendo que han de responder alos mismos fármacos. Pero, si bien ambos procesos tienen elmismo mecanismo patogénico, los dos órganos afectados noson idénticos en la constitución tisular, y la ausencia de músculoliso a nivel nasal hace que los posibles beneficios puedan ser deobservación menos rápida que en el asma. Por ello, se comen-zaron a realizar ensayos clínicos desde los primeros años de sucomercialización para valorar el efecto sobre la rinitis, que hancontinuado a lo largo de los años.

Se ha comprobado el efecto beneficioso del montelukastsobre la rinitis alérgica estacional(92,93), en estudios a doble ciegocomparados con placebo y con loratadina(94), tanto sobre los sín-tomas diurnos, como nocturnos, teniendo un efecto prolongadoen el tiempo(95), produciendo el consiguiente incremento signi-ficativo en la calidad de vida de los pacientes cuando se com-para con el placebo(96). Se ha publicado que, con la adición demontelukast a la loratadina, se obtiene una mejoría significati-vamente mayor que con el empleo de los dos fármacos por sepa-rado, como medicamento único(97). En estudios a doble ciegocomparado con placebo en pacientes con rinitis y asma alérgi-cas estacionales, cuando se valora la respuesta en la rinitis, seencuentra que el inhibidor del receptor LT1 proporciona unamejoría significativa de los síntomas nasales, tanto diurnos comonocturnos, además del beneficio obtenido en el asma, que sevalora de forma independiente(98). Comparando el efecto delmontelukast con el obtenido con la budesonida a nivel nasal

se ha observado en un estudio que es similar, equivalente alefecto encontrado en vías inferiores(99).

Con el zafirlukast se demuestra también una disminuciónsignificativa de los síntomas en uno de los ensayos realizados(100).Por el contrario, en otro estudio en el que se comparó la reduc-ción de síntomas y de eosinofilia local obtenidos con la beclo-metasona tópica nasal, con el resultado logrado con zafirlu-kast y con el placebo, sólo se obtuvo mejoría significativa con labeclometasona(101), aunque quizás el ensayo es poco valorableal haber sido realizado en un corto número de pacientes. Envarios estudios se ha comprobado un aumento de la expresióndel receptor LT1 en la mucosa nasal de los pacientes con rini-tis-asma con intolerancia a la aspirina, pero no en los toleran-tes(102,103) y los ensayos clínicos han mostrado que los ARLT tieneefecto beneficioso en la rinosinusitis crónica(104).

Posición actual en las recomendaciones del tratamientodel asma y la rinitis

Aunque el desideratum en el tratamiento de cualquier enfer-medad es el empleo de un único fármaco que cubra todos losmecanismos patogénicos, en el momento actual no se disponede un medicamento que, por sí sólo, actúe sobre todas las com-plejas vías patogénicas conocidas del asma (y las que todavía sedesconocen). La adición de los antileucotrienos a los corticoidessupone un beneficio, puesto que los corticoides no evitan la libe-ración de todos los leucotrienos. Por otra parte, parece lógicoemplear todo el arsenal terapéutico disponible en la actualidadpara conseguir el control de una enfermedad que, no sólo dete-riora la calidad de vida de los pacientes, sino que puede tenerconsecuencias nefastas, combinando de forma racional la opciónde efecto terapéutico deseado y los efectos secundarios previsi-bles, y teniendo en cuenta que los primeros son aditivos con lamayoría de los fármacos actualmente disponibles.

La última edición del GINA, en el 2004(105), considera la posi-bilidad del empleo de estos medicamentos en el asma leve per-sistente como monoterapia alternativa a los corticoides inhala-dos, y en el asma moderada y grave, añadidos al tratamientohabitual (Tabla II), así como en el asma inducida por ejercicio yen el asma con intolerancia a los AINE(76), tanto en los adultos,como en los niños en edades escolar y preescolar.

Y, tras los estudios de eficacia del montelukast sobre la rini-tis alérgica, se ha valorado positivamente que la administra-ción de este fármaco para el tratamiento del asma alérgica esigualmente eficaz sobre la rinitis concomitante, por lo que estáadmitido para esta indicación por la FDA desde 2003 y, en España,desde finales de 2004.

CROMONAS

Este grupo incluye dos fármacos: cromoglicato disódico osódico y nedocromil sódico.

El cromoglicato sódico (CGS) (Figura 2) es la sal disódicade la 1,3-bis(2-carboxicromona-5-iloxi)-2-hidropropano y comenzósu andadura terapéutica en el asma a finales de los años 1960


y principios de los 1970, siendo el primer fármaco no beta-adre-nérgico y presentado en polvo seco, que se administró por víainhalada mediante un ingenioso dispositivo, el aparato Spin-haler, abriendo un nuevo campo en el tratamiento del asmaen un momento en el que sólo se disponía de broncodilatado-res de acción corta y corticoides administrados por vías oral yparenteral. Como ocurre con tantos fármacos, se comprobaronprimero sus efectos beneficiosos en el ámbito clínico antes deconocer su forma de actuación.

Fue Altounyan(106,107) el primer investigador en probar en supersona y en publicar los efectos beneficiosos de esta kelina, ais-

lada de la planta Ammi visnaga, con efectos profilácticos frenteal broncoespamo inducido por el antígeno específico sin quetuviese actividad broncodilatadora. Los efectos clínicos benefi-ciosos que se observaron cuando fue introducido en el mercadodespertaron gran entusiasmo entre los alergólogos(108), entu-siasmo que decayó con el paso de los años y la introducciónde los corticoides inhalados. Poco después se inició su uso enaplicación tópica para la rinitis y la conjuntivitis.

FarmacologíaEs un polvo blanco poco soluble en agua, con mala absor-

ción por vía oral, por lo que se utiliza por vía inhalada en polvo.Como sucede con tantos fármacos inhalados, la mayor parte sedeposita en la orofaringe, desde donde se deglute, y sólo el 1%se absorbe por vía digestiva. Se absorbe bien a través del pul-món, aunque la cantidad absorbida por esta vía depende del sis-tema de administración usado, de la dosis y del estado de saludde la persona que lo recibe: en los voluntarios sanos, la absor-ción máxima se alcanza en 8 minutos, la mitad de tiempo queen los asmáticos, y la concentración plasmática es más del dobleque en los asmáticos(109). Los niveles plasmáticos máximos y másrápidos se consiguen con el sistema Spinhaler y con la inhala-ción presurizada que con nebulizador(110). La eliminación es muyrápida y la fase de distribución coincide con el perfil de excre-ción(106), ya que su vida media oscila entre 46 y 99 minutos y elpico de excreción urinaria, entre 15 y 45 minutos, y aproxima-damente el 45% del total de la dosis es eliminado por orina apartir de los 30 minutos de la inhalación(110), existiendo tambiéndiferencias entre sanos y asmáticos, siendo más rápida en estos


Nivel de gravedad Medicación diaria Otras opciones (por orden creciente de precio)

Asma intermitente No es necesaria

Leve persistente Corticoides inhalados a dosis bajas Teofilina retardada, cromonas o antileucotrienos

Moderada persistente Corticoides inhalados a dosis medias o bajas más Corticoides inhalados a dosis medias o bajas más β2 agonistas de acción prolongada inhalados teofilina retardada o corticoides inhalados a dosis

medias o bajas más β2 agonistas orales o corticoidesinhalados a dosis altas o corticoides inhalados a dosismedias más antileucotrienos

Grave persistente Corticoides inhalados a dosis altas más β2 agonistas de acción prolongada inhalados más uno o más de los siguientes, si es necesario:Teofilina retardadaAntileucotrienosβ2 agonistas oralesCorticoides oralesAnti-IgE

En todos los niveles, además, se debe utilizar un β2 agonista de acción corta a demanda para mejorar los síntomas, pero no más de 3-4 veces al día. En todos los niveles es esencial la educación de los pacientes en autocuidados

Niños menores de 5 años: misma pauta excepto que no recomienda β2 agonistas de acción prolongada inhalados como primera opción en el asma moderada persistente (sí como otras opciones); tampoco recomienda anti-IgE

Modificada de GINA 2004.

TABLA II. Medicación recomendada según los niveles de gravedad en adultos y niños mayores de 5 años

FIGURA 2. Fórmulas de las cromonas.

Cromoglicato sódico

CO2Na

O

NaO2C

O

O

nPr Et

N

Nedocromil sódico

OH

CO2Na

OCH2 CH CH2O O

O ONaO2C

O

últimos. Esta corta vida y baja biodisponibilidad hacen que nose produzca acumulación sistémica(111). Prácticamente, no tieneefectos adversos ni interferencia con otros fármacos. No se hanencontrado malformaciones congénitas en humanos en mayornúmero en las gestantes tratadas que en las no tratadas, ni incre-mento de la morbilidad perinatal ni otras alteraciones, por loque puede ser utilizado durante la gestación.

Modo de acción farmacológica en el asma y en la rinitisLa investigación del mismo se hizo difícil en un primer

momento por su prácticamente nula solubilidad y por la caren-cia, en aquella época, de modelos experimentales de asma.Pronto se le atribuyeron propiedades estabilizadoras de la mem-brana de los mastocitos de manera que disminuía la liberaciónde los mediadores y, con el transcurso del tiempo, se le fueronatribuyendo otras acciones varias. Hoy se conoce mejor su meca-nismo de acción in vitro, pues parece que inhibe parcialmentela liberación de mediadores y algunas interleucinas originadasen los mastocitos humanos por acción de la IgE de forma depen-diente de la dosis; tiene efectos supresores selectivos sobre otrascélulas inflamatorias, como los macrófagos, eosinófilos y mono-citos(112), inhibe incluso la síntesis espontánea y estimulada deIgE por los linfocitos B humanos(113). Quizás todas estas accionesse llevan a cabo a través de la inhibición de los canales del cloroen estas células(114). La inhibición de los canales del cloro puedeestar relacionada con la fosforilación de la proteína moesina(115),un miembro de la superfamilia ERM (genes de la familia erith-romycin ribosome methylation), que es inducida por fármacos,en este caso, por las cromonas. La moesina tiene capacidad parainteraccionar sobre el esqueleto celular, de manera que el efectoinhibidor de los canales del cloro haría que estas células no secre-tasen los mediadores ni las interleucinas correspondientes.

In vivo, la administración de una sola dosis de CGS protegefrente a una amplia variedad de estímulos, como la provocacióncon el alérgeno (la fase inmediata y la tardía)(116,117), la inhala-ción de aire frío, de suero hipertónico, adenosina, dióxido desulfuro, bradicinina, sustancia P, el ejercicio…(112). Los estudiossobre la hiperreactividad bronquial en adultos mostraron efec-tos beneficiosos en algunos de ellos(118), así como la reducciónde los síntomas y la frecuencia de las exacerbaciones(119). El efectoa largo plazo del CGS sobre los cambios inflamatorios no ha sidodemostrado directamente, excepto en un estudio en el que eltratamiento prolongado con el CGS se asoció a una disminuciónsignificativa del porcentaje de eosinófilos en el lavado bronco-alveolar(120).

En los niños en edad escolar, algunos estudios controlados conplacebo encontraron mejoría en los síntomas y en la función pul-monar, por lo que fue ampliamente utilizado. Pero, comparán-dolo con los corticoides inhalados, demostró ser menos eficaz enla mejoría de los síntomas, función pulmonar, asma inducidapor el ejercicio e hiperreactividad bronquial(121-123). Posteriormente,un metanálisis de 22 ensayos clínicos concluyó que el tratamientoa largo plazo con cromoglicato disódico no es significativamentemejor que el placebo para el tratamiento del asma en niños(124),aunque este metanálisis ha sido objeto de crítica.

En los niños en edad preescolar, la administración del cro-moglicato en polvo se hacía difícil por la dificultad de conseguiruna inhalación adecuada, de manera que se administró en nebu-lización a dosis similar al resto de la población, 20 mg cada 8-6 horas. En las primeras publicaciones se encontraron resulta-dos beneficiosos(125,126), aunque con efecto sobre la funciónpulmonar similar al de la teofilina de liberación retardada(127).Otros estudios a doble ciego fueron incapaces de demostrar quese produjese mejoría significativa de los síntomas ni de la fun-ción pulmonar(128,129).

Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la rinitis alér-gica en numerosos estudios en pacientes de todas las eda-des(130-132). Aunque es habitualmente menos eficaz que losantihistamínicos orales o intranasales y que los corticoides intra-nasales en los niños y adultos(133), está recomendado su empleoen la rinitis alérgica por el panel de expertos de la AcademiaEuropea(134) y por el documento ARIA(135).

También ha sido muy utilizado en la conjuntivitis alérgica, enla que se demostró pronto su eficacia(136).

El nedocromil sódico fue desarrollado a partir del cromo-glicato, y es el derivado del ácido piraquinolín dicarboxílico (Figura2), con una masa molecular de 415 daltons. Es un polvo de coloramarillo hidrófilo y estable en solución acuosa a pH neutro oligeramente ácido. La vida media plasmática es de 70 minutostras su administración por vía inhalada, alcanza el pulmón alre-dedor del 80% y no se absorbe prácticamente por vía gastroin-testinal, siendo eliminado sin metabolizar por hígado y riñón. Seadministra mediante inhalador presurizado y en colirio. Su empleoestá considerado dentro de la categoría B por la FDA.

Modo de acción farmacológica en el asma y en la rinitisEs similar al de su antecesor. Inhibe la liberación de hista-

mina y de triptasa tras la provocación alergénica, así como elreclutamiento de eosinófilos en el lavado broncoalveolar, a las48 h(137). Bloquea la liberación de la PCE de los eosinófilos y laquimiotaxis y adhesión de estas células a las epiteliales en unmedio de cultivo que contenga citocinas pro-inflamatorias(138).Otros estudios describen efectos inhibidores de la activación deneutrófilos(139), fagocitos mononucleares y plaquetas(140), asícomo un bloqueo de los canales del cloro que intervienen en laactivación de distintos tipos de células(141). Se ha comprobadoin vitro que inhibe la contracción no adrenérgica no colinérgicade las terminaciones nerviosas bronquiales de forma depen-diente de la dosis(142). Las primeras investigaciones indicabanque es de 4 a 10 veces más potente que el CGS en prevenir labroncoconstricción en modelos animales de asma y en huma-nos(143).

Tiene un perfil clínico similar al del CGS. Los ensayos clíni-cos en adultos han mostrado mejoría de los síntomas y de la fun-ción pulmonar y reducción de la hiperreactividad bronquial(144),aunque es menos efectivo que los corticoides(145). Al igual quesucede con el cromoglicato, administrado profilácticamenteinhibe las fases inmediata y tardía inducidas por el alérgeno, elbroncoespasmo inducido por el ejercicio, por el aire frío y secoy por dióxido de sulfuro(146).


En los niños en edad escolar se ha mostrado que produceuna discreta mejoría respecto a la disminución de las agudiza-ciones, pero otros parámetros controlados no varían(147). Unarevisión Cochrane concluye, que usado antes del ejercicio, reducela intensidad y duración de la broncoconstricción inducida porel mismo(148).

A este respecto se ha comparado el efecto de dosis bajas deun corticoide inhalado, la triamcinilona, del montelukast y delnedocromil en niños de 6 a 8 años con asma leve persistente ymoderada por alergia a los ácaros en un estudio aleatorizado,abierto y sin comparación con placebo, valorando la función pul-monar, los síntomas y la eosinofilia periférica. Los tres fármacosmejoraron los síntomas clínicos, aunque la mejoría obtenida conel corticoide y el montelukast mostraron diferencias estadística-mente significativas respecto al nedocromil, siendo mayor elefecto de la triamcinolona. También con los dos primeros seencuentra una disminución de la eosinofilia periférica, que nose demuestra con el nedocromil(149).

Aunque se han realizado estudios que han demostrado suutilidad en la rinitis alérgica en los niños y adultos(150,151), no hasido comercializado para este uso en España. Sí lo ha sido encolirio para se utilizado en la conjuntivitis alérgica, con buenosresultados(152).

Posición actual de las cromonas en el tratamiento del asma y la rinitis

La edición de la GINA de 1995 recomendaba el empleo delas dos cromonas como opción alternativa de primera línea a loscorticoides inhalados a dosis bajas en el tratamiento de man-tenimiento del asma leve persistente en niños de todas las eda-des y en adultos, al igual que sucede en la última edición, aun-que en ésta también existen otras alternativas (Tabla II). El usoreal de las cromonas en el asma en la actualidad es muy restrin-gido, por lo que algunos autores denuncian el olvido en el queparecen haber caído, de manera que no se obtiene todo el ren-dimiento que podrían proporcionar estos fármacos, como mono-terapia en asma leve persistente y añadido a otros medicamen-tos como “ahorradores” de corticoides(153).

El CGS está recomendado en el tratamiento de la rinitis enel documento ARIA(135).

TEOFILINA E INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA

La teofilina fue utilizada frecuentemente como broncodila-tador hace muchos años y ha sido considerada, en alguna oca-sión, como medicamento de primera elección en el tratamientode mantenimiento del asma bronquial. En la actualidad ocupaun lugar menos importante, tal vez por los escasos beneficiosque proporciona, su menor potencia broncodilatadora, en com-paración con los β-adrenérgicos, la necesidad de efectuar medi-ciones seriadas de los niveles séricos, por su estrecho margenterapéutico, y la introducción de nuevos fármacos de igual osuperior eficacia, más seguros y mejor tolerados, aunque máscaros. Sin embargo, debido a que puede tener ciertos efectos

antiinflamatorios e inmunomoduladores(154), se está reconside-rando su utilidad en el control del asma crónica moderada-grave.Existe, además, un interés renovado sobre la utilidad de los inhi-bidores de la fosfodiesterasa (PDE) en el tratamiento antiinfla-matorio del asma, propiciado por el mejor conocimiento de lasdistintas familias de isoenzimas.

Las PDE de nucleótidos cíclicos son miembros de una super-familia que incluye 11 familias de isoenzimas genéticamentediferentes(155), de las que algunas (PDE3, PDE4, PDE5) son impor-tantes en la relajación muscular y otras (PDE4, fundamental-mente) en el metabolismo del AMPc en diversas células inflama-torias. Todas estas isoenzimas poseen 3 dominios funcionales ymuestran una importante homología estructural del núcleo cen-tral catalítico, aunque tienen características de regulación y espe-cificidades de sustrato muy diferentes. Algunas isoenzimas dela PDE pueden mostrar una expresión incrementada en las víasrespiratorias de los asmáticos, debido al proceso inflamatoriocrónico o bien como consecuencia de la propia terapia.

La potencia y la eficacia de los inhibidores de PDE, en la modi-ficación que ejercen en la función celular, dependen del nivelbasal de la producción de nucleótidos cíclicos. La producción deAMP y de GMP cíclicos en la célula está regulada por interaccio-nes receptor-ligando endógenas, que culminan en la activaciónde las ciclasas de adenililo y de guanililo, respectivamente. Losmediadores difusibles, como el óxido nítrico y moléculas simila-res, también hacen que aumente el nivel de GMP cíclico porinteracción directa con la ciclasa de guanililo. Por tal razón, cabríaconsiderar a los inhibidores de PDE como fármacos que intensi-fican la actividad de los autacoides, hormonas y neurotransmi-sores endógenos, que envían señales a través de mensajeros denucleótidos cíclicos(156).

Propiedades químicasLa teofilina es una xantina dimetilada (1,3-dimetilxantina),

estructuralmente similar a otros alcaloides naturales de la dieta,como la cafeína (1,3,7-trimetilxantina) y la teobromina (3,7-dime-tilxantina) (Figura 3). La capacidad de las metilxantinas para inhi-bir las PDE de nucleótidos cíclicos y para antagonizar las accio-nes de la adenosina disminuye en los derivados que carecende sustituyentes en posición 1, o que los contienen en posi-ción 7, en comparación con la 1,3-dialquilxantina correspon-diente. Por lo regular, los congéneres de la teofilina con gran-des radicales no polares en posiciones 1 y 3 muestran ambasactividades en mayor grado y, en general, la adición de gruposaromáticos ciclohexilo o ciclopentilo en posición 8 incrementamucho la afinidad por los receptores de adenosina, pero ami-nora la inhibición de las PDE. Algunos derivados de la 1,3-dipro-pilxantina con sustituciones en posición 8 muestran una nota-ble selectividad por los receptores A1, en tanto que algunosanálogos de la cafeína tienen extraordinaria selectividad por losreceptores A2(156).

Las metilxantinas poseen escasa solubilidad aunque, cuandose forman complejos –como, por ejemplo, el constituido por lateofilina y la etilendiamina (aminofilina)– o sales verdaderas [comoel teofilinato de colina (oxitrifilina)], aumenta su hidrosolubilidad.


FarmacocinéticaLa teofilina se absorbe de forma rápida y completa des-

pués de su administración, aunque existen grandes variacionesinterindividuales en su aclaramiento. Se metaboliza en el hígadopor el citocromo p450 del sistema enzimático microsomal, ydiversos factores genéticos, ambientales, así como la edad o cier-tas enfermedades coexistentes pueden alterar la tasa de elimi-nación. La fiebre, el embarazo, la edad senil, las hepatopatías,la insuficiencia cardiaca congestiva, ciertas infecciones (neumo-nía, viriasis), la hipoxemia crónica y una dieta rica en carbohidra-tos pueden incrementar los niveles séricos de teofilina (al dismi-nuir el aclaramiento). Por el contrario, la edad infantil, eltabaquismo, la dieta baja en carbohidratos y rica en proteínasasí como la carne a la brasa, pueden aumentar el aclaramientoy disminuir, por tanto, los niveles séricos de teofilina. Diversosfármacos pueden incrementar su aclaramiento, por inducciónenzimática (rifampicina, fenobarbital, etanol) o disminuirlo, porinhibición enzimática (cimetidina, alopurinol, eritromicina, cipro-floxacino).

Es un fármaco con un estrecho rango terapéutico. Pordebajo de los 10 mg/L, los efectos terapéuticos son pequeñosy por encima de los 25 mg/L, los beneficios adicionales obte-nibles son superados por el riesgo de aparición de efectos cola-terales, potencialmente graves (arritmias cardiacas, convulsio-nes, hipertermia, encefalopatía, etc.). Los niveles séricos debenmonitorizarse y mantenerse entre 10-15 mg/L. Sin embargo,en la actualidad está claro que el efecto no broncodilatador dela teofilina puede apreciarse a concentraciones plasmáticasinferiores a 10 mg/L, por lo que sería necesario redefinir elrango terapéutico(154).

La mayoría de las preparaciones de teofilina actualmenteusadas son de liberación sostenida y se administran por víaoral, una o dos veces al día. Estos preparados se absorben auna tasa constante y proporcionan concentraciones plasmá-ticas estables durante 12-24 horas. Los alimentos enlentecenla velocidad de absorción pero no alteran la cantidad del fár-maco absorbida.

Mecanismo de acciónA pesar de que se emplea desde hace muchos años en el

tratamiento del asma, el mecanismo de acción de este fármacoes incierto. A nivel molecular, la teofilina inhibe de forma débily no selectiva, y con mayor eficacia en los sujetos asmáticos queen los normales, las PDE de nucleótidos cíclicos. Estas enzimascatalizan la degradación del AMP y del GMP cíclicos hasta lasformas 5’-AMP y 5’-GMP, respectivamente, poniendo así fin alas acciones de estos nucleótidos (segundos mensajeros), queestán implicados en la regulación de numerosos procesos bioló-gicos. La inhibición de las PDE hace que se acumulen AMP yGMP cíclicos y con ello se intensifiquen la transducción de seña-les a través de las vías en que intervienen. Tanto el AMP comoel GMP cíclicos inducen relajación del músculo liso bronquialmediante la clásica vía de las proteína-cinasas(157). Además, elAMP-c puede inhibir la actividad pro-inflamatoria de diversascélulas del sistema inmunitario que participan en la patogeniadel asma, frenar la hiperplasia e hipertrofia del músculo liso bron-quial y participar en la regulación del sistema inhibidor no adre-nérgico-no colinérgico(154,156).

La teofilina, a concentraciones terapéuticas, antagoniza demanera no selectiva los efectos de la adenosina, lo que podríajustificar su actividad antiasmática y también algunos de los efec-tos colaterales (cardiacos, neurológicos, etc.) que provoca. Laadenosina actúa como autacoide y transmisor y posee innu-merables acciones biológicas. Estas funciones son mediadas através de 4 subtipos distintos de receptores (A1, A2A, A2B y A3),y la respuesta biológica viene determinada por el diferente patrónde distribución de receptores en células específicas. En los pacien-tes asmáticos la adenosina origina broncoconstricción, mediantela liberación de histamina y leucotrienos(158), y potencia la libe-ración de mediadores de las células cebadas del pulmón, indu-cida por mecanismos inmunitarios. Estos efectos podrían sermediados a través del receptor A2B(159), y la actividad bron-coconstrictora de la adenosina puede ser prevenida por la teo-filina (160), fármaco que inhibe los receptores A1, A2 y, con menoreficacia, los A3.

Además, la teofilina puede antagonizar in vitro los efectosde algunas prostaglandinas sobre el músculo liso. Inhibe tam-bién la secreción e interfiere con la acción del factor de necro-sis tumoral (TNF)-α en los monocitos de sangre periférica, yaumenta la secreción de la citocina antiinflamatoria interleucina(IL)-10. Sin embargo, estos efectos no han sido comprobadosen los macrófagos, obtenidos mediante lavado bronco-alveolar,de pacientes tratados con este fármaco(154). La teofilina(161) y algu-nos inhibidores selectivos de la PDE4(162) pueden inducir apop-tosis de los eosinófilos, disminuyendo la supervivencia celular ypudiendo reducir, por esta razón, el infiltrado inflamatorio celu-lar de las vías respiratorias. Inhibe, también, el factor nuclear(FN)-κB, al disminuir su translocación nuclear, reduciendo la expre-sión de genes inflamatorios(154). La teofilina y los corticoidespodrían actuar de manera sinérgica en la inhibición de la expre-sión de genes inflamatorios, a través de un incremento de la acti-vidad de la histona-deacetilasa(163); este hecho podría consti-tuir la base del efecto beneficioso de la asociación (add-on) de


FIGURA 3. Fórmulas estructurales de las metilxantinas.

Xantina

O

N

NH3C

O

N

N

CH3

CH3

O

N

NH

O

N

N

CH3

CH3

O

N

NH3C

O

N

N

H

CH3

O

H

N

NH

O

N

N

H

1

2 3

65

4

7

98

Cafeína

Teofilina Teobromina

dosis bajas de teofilina con corticoides inhalados en el controldel asma moderada-grave. La inhibición farmacológica selectivade la PDE4 disminuye la expresión, en las células epiteliales delas vías aéreas, del gen de la mucina MUC5AC (que está incre-mentada en el asma y en la EPOC) inducida por el factor de cre-cimiento epidérmico(164); este efecto podría contribuir a la efica-cia clínica de estos medicamentos en el tratamiento de lasenfermedades que cursan con hipersecreción mucosa.

Finalmente, la teofilina podría inhibir la liberación del cal-cio (Ca2+) intracelular, interfiriendo con su movilización en el mús-culo liso de la vía respiratoria. Además, aumenta la secreción deadrenalina por la médula adrenal, aunque de manera escasa einsuficiente para poder justificar su efecto broncodilatador(154).

Modo de acción farmacológica en el asmaLos efectos clínicos fundamentales atribuidos a la teofilina

son la relajación del músculo liso de las vías respiratorias y de lasarterias pulmonares, el incremento del estímulo respiratoriodurante la hipoxia y la disminución de la fatiga de los múscu-los diafragmáticos; también aumenta el aclaramiento mucoci-liar y disminuye la exudación plasmática vascular. Además de serun fármaco broncodilatador, puede ejercer otras acciones tera-péuticas extrapulmonares, incluido un posible efecto antiinfla-matorio.

La teofilina desencadena broncodilatación, efecto en el queparticiparían tanto la inhibición de la PDE como, probablemente,el antagonismo del receptor de adenosina, lo que contribuiría asu eficacia inmediata en el tratamiento del asma. La adenosinano contrae de manera directa el músculo liso aislado de sereshumanos pero, cuando se inhala, actúa como broncoconstric-tor en los asmáticos, por lo que la inhibición de esta funciónpodría contribuir a la broncodilatación. La inhibición de la PDEse ejerce a concentraciones altas (> 10 mg/L) del fármaco. Lainhibición de las isoenzimas de los tipos 3 y 4 de la PDE relaja demanera eficaz el músculo liso bronquial, por lo que es posibleque esta acción contribuya también al efecto broncodilatador.Los estudios realizados con la emprofilina (3-propilxantina) refuer-zan la participación de la inhibición de las PDE en el mecanismobroncodilatador de la teofilina; la emprofilina es más potenteque la teofilina como broncodilatadora, y menos que la teofilinacomo antagonista de la adenosina(155).

Distintos estudios clínicos sugieren que las propiedades antias-máticas de la teofilina podrían estar relacionadas con su activi-dad antiinflamatoria y, a concentraciones terapéuticas, este efectoquizás sea más trascendente en su actividad terapéutica que elderivado de la broncodilatación directa(154). El mecanismo de laacción antiinflamatoria no se conoce con seguridad, puede obser-varse a concentraciones inferiores (5-10 mg/L) y no modifica, olo hace de forma mínima, la hiperreactividad bronquial (HB).La activación del subtipo A2B del receptor de adenosina originaalgunos efectos pro-inflamatorios, y la teofilina y la emprofi-lina son antagonistas competitivos potentes de estos receptoresde adenosina. La teofilina inhibe la síntesis y la secreción demediadores de inflamación de innumerables tipos celulares, comolos mastocitos y basófilos. Dicho efecto tal vez se deba a la inhi-

bición de PDE y puede ser remedado, en gran parte, por fárma-cos que inhiben selectivamente la isoenzima 4 de la PDE(155). Ade-más, puede inhibir la quimiotaxis de células inflamatorias (neu-trófilos) mediante el bloqueo de los receptores de adenosina(A2A)(154). La teofilina intravenosa inhibe la respuesta tardía alalérgeno, aunque posee un efecto mínimo sobre la reaccióninmediata(154). Además, puede disminuir la activación y el infil-trado celular de eosinófilos(166) y neutrófilos, lo que significaríaque posee un efecto sobre la respuesta inflamatoria crónica. Sinembargo, no modifica el incremento de la HB inducida tras pro-vocación inhalada con el alérgeno ni disminuye el grado de HBcuando se administra de forma prolongada. Los pacientes conasma grave pueden mostrar un aumento de los neutrófilos enlas vías respiratorias, que podría ser reducido, como sucede enla EPOC, por la teofilina, lo que constituiría el mecanismomediante el cual este fármaco es efectivo, como terapia coad-yuvante (add-on), a altas dosis de esteroides en estos pacien-tes(154).

Además, la teofilina puede ejercer ciertos efectos inmuno-moduladores (sobre los linfocitos T, los niveles de IL, la inhibi-ción de ciertas citocinas, como el TNF-α y la IL-1B(167), la induc-ción de apoptosis de células T) que, junto con la actividadantiinflamatoria, contribuirían al efecto antiasmático no bron-codilatador, en el que estarían implicados diferentes mecanis-mos moleculares(154).

Finalmente, otros efectos extrapulmonares (inhibición de laactivación plaquetaria y acción sobre los músculos respiratorios,etc.) podrían contribuir también a la eficacia terapéutica de estefármaco.

Posición actual en el tratamiento del asmaA concentraciones terapéuticas, la teofilina es un débil bron-

codilatador, siendo su efecto pequeño comparado con los β2-agonistas; sin embargo, relaja con igual eficacia el músculoliso de las pequeñas y de las grandes vías respiratorias, y poseeun discreto efecto protector, a concentraciones plasmáticas infe-riores a 10 mg/mL, sobre la provocación con histamina, meta-colina o ejercicio(168,169).

En la actualidad, se recomienda el uso de teofilina comomedicación para el control (controller) en el manejo terapéuticodel asma(105). Muchos estudios clínicos han demostrado que eltratamiento a largo plazo con preparaciones de teofilina de libe-ración sostenida es eficaz para el alivio de los síntomas asmáti-cos y la mejoría de la función pulmonar. Las formulaciones deliberación retardada resultan útiles en el control de los síntomasde asma nocturna, que persisten a pesar del tratamiento regu-lar con terapia antiinflamatoria, y también son eficaces comobroncodilatador adicional en los pacientes con asma severa(105).Algunos pediatras prefieren la teofilina a los corticoides inhala-dos por la posible influencia de éstos sobre el crecimiento en losniños; sin embargo, casi todos estos casos (asma leve o mode-rada) podrían controlarse con cromonas. La teofilina parece tenerun efecto diferente a los corticoides y puede resultar útil paracombinar con dosis bajas o altas de estos antiinflamatorios. Diver-sos estudios han demostrado que, cuando se añade teofilina a


los corticoides inhalados, en pacientes que no están bien esta-bilizados, se obtiene un mejor control de la enfermedad quecuando se dobla la dosis de esteroides. Este hecho obedece posi-blemente a una acción ejercida sobre la pequeña vía respirato-ria y, debido a que la mejoría en la función pulmonar es relati-vamente lenta, posiblemente refleje un efecto antiinflamatoriomás que broncodilatador, ya que las concentraciones plasmáti-cas de teofilina en estos estudios son inferiores a 10 mg/mL(170).En este mismo sentido, los β2-agonistas de acción prolongadason, sin embargo, más eficaces que la teofilina, pero resultanmás caros.

Actualmente, debido al riesgo de efectos adversos, en muchospaíses la teofilina se reserva para ser usada cuando los corti-coides y los β2 inhalados no logran alcanzar los objetivos tera-péuticos deseados. Además, estaría indicada en aquellos casosen los que el cumplimiento del tratamiento con otros fárma-cos constituya un problema, como sucede, por ejemplo, cuandola técnica de inhalación de los aerosoles sea presumiblementeinadecuada(155).

En el tratamiento del asma agudizada, la teofilina es menoseficaz que los β2-agonistas y debe reservarse para aquellos pacien-tes que no responden a estos broncodilatadores. En un meta-nálisis de ensayos clínicos aceptablemente diseñados, no seobservó ningún beneficio adicional cuando se añadía aminofi-lina al tratamiento con β agonistas(155).

Para el tratamiento de mantenimiento, habitualmente se uti-liza una pauta de dos veces al día, aproximadamente 8 mg/kg(155).Para el asma nocturna, una dosis de teofilina de liberación sos-tenida por la noche suele ser eficaz. Por vía intravenosa se uti-liza, en el asma agudizada, aminofilina, a la dosis de carga de 6mg/kg/h, a pasar en 20-30 minutos y, de mantenimiento, 0,5mg/kg/h. Esta dosis deberá ser modificada en función del trata-miento previo con teofilinas y/o presencia de factores que alte-ren el aclaramiento. Hay que tener presente que existe una varia-bilidad interindividual acusada en la vida media de la teofilina,por lo que la dosis debe ser personalizada y, si se empelan dosiselevadas (10 mg/kg/día o más), debe determinarse la teofiline-mia dos horas antes de la administración de la siguiente dosis(105).Una vez determinada la dosis óptima, las concentraciones plas-máticas usualmente permanecen estables, siempre que no sur-jan factores que alteren el aclaramiento. Se debe realizar moni-torización de los niveles plasmáticos de teofilina cuando seproduzcan efectos adversos a las dosis usualmente recomenda-das, cuando no se alcancen los objetivos terapéuticos espera-dos, o siempre que exista alguna condición, o la administraciónconcomitante de otros fármacos que puedan alterar el metabo-lismo.

OTROS FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA

Las PDE, distribuidas de manera ubicua en los tejidos delos mamíferos, desempeñan un papel crítico en la generaciónde señales celulares, hidrolizando nucleótidos cíclicos (AMP y

CMP). Por esta razón, estas enzimas se han convertido en dianapara el diseño de fármacos para el tratamiento de enfermeda-des inflamatorias y otras entidades, como los procesos neuro-degenerativos, neoplásicos o autoinmunitarios(171). Debido a sudiversidad, las PDE se expresan de forma diferente y puedenregular específicamente distintas funciones celulares, por lo queinhibidores selectivos de estas isoenzimas podrían ser terapéu-ticamente útiles. Se han identificado más de 10 familias de PDE;cada familia abarca entre 1 y 4 genes diferentes, lo que daríalugar a más de 20 genes que codificarían más de 50 proteínasPDE distintas(157).

La PDE4 es la enzima predominante en las células inflama-torias y es también importante en ciertas células estructurales,como las células epiteliales y los nervios sensoriales. Algunas alte-raciones en la expresión de la PDE4 podrían influir en la fisiopa-tología y en el tratamiento del asma. Así, cualquier variación enla expresión de estas isoenzimas podría contribuir de maneranotable a modificar el equilibrio entre las vías endógenas pro yantiinflamatorias. En condiciones normales, los activadores dela adenilato-ciclasa, como la PGD2, la prostaciclina y la adrena-lina, actúan como agentes antiinflamatorios endógenos. Unincremento de la actividad de la PDE4 podría, en teoría, originaruna pérdida de sensibilidad ante esos activadores endógenos,amplificando el proceso inflamatorio asociado a distintas enfer-medades alérgicas, incluida el asma(172). En un modelo animalexperimental de asma alérgica se ha demostrado que, mediantesensibilización y provocación con ovoalbúmina, se produce unincremento significativo de la resistencia pulmonar y de la pro-ducción de IL-4, lo que podía ser suprimido mediante un inhibi-dor selectivo de la PDE4 (rolipram) y por los corticoides (dexa-metasona); resultó interesante observar que la actividadenzimática de la PDE en el pulmón aumentaba también, demanera relevante, y que existía una correlación significativa entreel incremento de la actividad PDE y la producción de IL-4. Estoshallazgos sugieren que esta enzima estaría incrementada en elpulmón y que puede desempeñar un papel en la patogenia delasma alérgica(173).

Algunos inhibidores de la PDE4 podrían controlar la inflama-ción en la rinitis, en el asma y en la EPOC(174), al aumentar la con-centración intracelular de AMPc, nucleótido que posee un ampliorango de efectos antiinflamatorios sobre diversas células claveimplicadas en la patogenia de estas enfermedades. En diversosmodelos experimentales, in vivo e in vitro, se ha demostrado quelos inhibidores selectivos de la PDE poseen un extenso espec-tro de actividades antiinflamatorias incluidas la inhibición del trá-fico y de la quimiotaxis celular, de la expresión de moléculasde adhesión(175), de la liberación de citocinas y quimiocinas porlas células inflamatorias, de la producción de compuestos reac-tivos del oxígeno(176), de la supervivencia de los eosinófilos(162), yde la reestructuración tisular anormal en ciertas enfermedadespulmonares(177).

Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos han sidoalgo decepcionantes, debido al desencadenamiento de efectossecundarios (particularmente, náuseas y vómitos), aunque podríandesarrollarse inhibidores selectivos de subtipo que conservaran


la eficacia antiinflamatoria y tuvieran una menor propensión paracausar efectos colaterales(178). Se piensa que el cociente o ratioterapéutico de los inhibidores de la PDE4 está determinado porla selectividad relativa por subtipos de receptores para sus efec-tos antiinflamatorios (PDE4B) y de desencadenamiento de vómi-tos (PDE4D)(179). Existen dos inhibidores de la PDE4 que se encuen-tran en la última fase (III) de desarrollo clínico, cilomilast yroflumilast. Este último, y su metabolito activo (N-óxido de roflu-milast), poseen una ratio terapéutica superior, son más potentesy el perfil de tolerabilidad y su seguridad son mejores, siendo susprincipales efectos adversos náuseas, diarrea y dolor abdomi-nal(179). En un reciente estudio(180) aleatorizado, a doble ciego ycontrolado con placebo, el eoflumilast, administrado por vía oraluna vez al día en pacientes con asma alérgica leve, atenuó demanera modesta la reacción asmática inmediata frente al alér-geno y, en mayor extensión, la reacción tardía, lo que sugiere queposee actividad antiinflamatoria (equiparable a 400 µg de beclo-metasona(179)), por lo que podría ser eficaz en el tratamiento deenfermedades pulmonares inflamatorias crónicas.

Se precisarían nuevos enfoques o propuestas para mejorarla relación terapéutica y la seguridad de estos preparados. Unaopción se basa en la síntesis de pequeñas moléculas con mayorespecificidad respecto a la PDE; el desarrollo de compuestos conespecificidad dual que inhiban PDE4 y PDE1, PDE3 o PDE7, podríaser beneficioso para el tratamiento de bronconeumopatías infla-matorias(181). Recientemente, se ha descubierto un compuesto(CGH2466), similar a la teofilina –que no sólo inhibe la PDE (iso-enzima PDE4D), sino que también antagoniza receptores de ade-nosina (A1, A2b y A3) e inhibe además las proteína-cinasas –alfay beta– que poseen una potente actividad antiinflamatoria. ElCGH2466 inhibe, in vitro, la producción de citocinas y radicalesde oxígeno por leucocitos humanos de sangre periférica y, admi-nistrado a ratones, previene la inflamación bronquial inducidapor la ovoalbúmina o el lipopolisacárido, de manera más efi-caz que cuando se utilizaban por separado el cilomilast o unantagonista del receptor de adenosina(182).

ANTICOLINÉRGICOS

Los fármacos anticolinérgicos, antagonistas de los recepto-res muscarínicos o parasimpaticolíticos, se han utilizado desdehace siglos en terapéutica. Los antagonistas naturales, la atro-pina y la escopolamina, son los alcaloides de las plantas del grupode la belladona. Los antiguos hindúes conocían los preparadosde la belladona y sus médicos los usaron durante siglos. En elImperio Romano y en la Edad Media, el mortífero arbusto dela belladona se empleó para producir un envenenamiento delenta evolución y origen indescifrable. Esto hizo que Linneo deno-minara esta planta Atropa belladona, en referencia a Átropos,la más antigua de las tres Parcas, cortadora del hilo de la vida;el nombre belladona deriva del uso supuesto de este preparadopor las mujeres italianas para dilatarse las pupilas. La atropina(d,l-hiosciamina) también se encuentra en la Datura stramonium.En la India, se quemaban la raíz y las hojas de esta planta para

tratar el asma mediante inhalación del humo; los colonizadoresingleses observaron ese ritual e introdujeron los alcaloides de labelladona en la medicina occidental a principios del siglo XIX.

La inervación parasimpática del aparato respiratorio procedede los núcleos vagales. Las fibras nerviosas preganglionares pene-tran en los pulmones a través del hilio pulmonar y alcanzan losganglios parasimpáticos, donde se realiza la sinapsis con las neu-ronas ganglionares; las fibras postganglionares o postsinápticasllegan al músculo liso y a las glándulas submucosas de las víasrespiratorias, fundamentalmente a las de tamaños grande ymedio. La estimulación, a través de los receptores de irritación,de las terminaciones vagales aferentes provoca liberación de ace-tilcolina que, al unirse a los receptores muscarínicos, desenca-dena, casi de manera inmediata, broncoconstricción refleja ehipersecreción mucosa(183).

En 1914, Sir Henry Dale clasificó los receptores de acetilco-lina en receptores muscarínicos y nicotínicos. Mediante el desa-rrollo de la pirenzepina y otros antagonistas selectivos, los recep-tores muscarínicos fueron posteriormente divididos en 5 subtipos(M1, M2, M3, M4 y M5), que son bloqueados, de manera noselectiva, por la atropina. En el pulmón están presentes los sub-tipos M1, M2 y M3: los ganglios parasimpáticos de las vías res-piratorias poseen receptores M1 y M2, y los nervios postganglio-nares, receptores M2; el músculo liso tiene receptores M2 y M3,y las glándulas mucosas y los vasos sanguíneos, receptores M3.Los receptores M1 intervienen en la transmisión ganglionar yaumentan los efectos reflejos colinérgicos en las vías respirato-rias. Los receptores M2 presinápticos en los nervios colinérgicospostganglionares ejercen una acción autoinhibidora sobre la libe-ración de acetilcolina. Los receptores M3 intervienen en lasrespuestas broncoconstrictora y secretora de moco, así como enla estimulación de los nervios colinérgicos(184,185).

La liberación de acetilcolina de los nervios parasimpáticosestá modulada por una amplia variedad de transmisores quí-micos (desde las noradrenalinas y las prostaglandinas, que inhi-ben la liberación, a las taquicininas, que potencian la neurotrans-misión), así como por los autorreceptores muscarínicos de losganglios y las terminaciones nerviosas parasimpáticas. Los recep-tores M2 inhibidores controlan estrechamente la liberación delneurotransmisor colinérgico en los nervios parasimpáticos post-ganglionares en los pulmones: la acetilcolina, que causa bron-coconstricción al unirse a los receptores M3 del músculo liso delas vías respiratorias, a su vez, al fijarse sobre los receptoresM2 neuronales, hace que se emita una señal de retroalimenta-ción negativa a la terminación nerviosa presináptica, disminu-yendo su propia liberación posterior.

Los nervios colinérgicos proporcionan el control autónomodominante de las vías respiratorias y determinan el tono bron-quial. Si su estimulación origina obstrucción bronquial, cuandose seccionan estos nervios o se inhibe su función, mediante blo-queo farmacológico, se produce broncodilatación.

Papel del sistema nervioso parasimpático en el asmaEl sistema nervioso parasimpático desempeña una función

esencial en la regulación del tono broncomotor. Diversos estí-


mulos generan incrementos de la actividad parasimpática quecontribuye a la broncoconstricción. En los asmáticos, el tonobasal incrementado de la vía respiratoria puede ser completa-mente bloqueado mediante la inhalación de bromuro de ipra-tropio, lo que demuestra que está controlado por el vago(186).Por otra parte, la hiperreactividad bronquial (HB) frente a muchosestímulos inespecíficos (aire frío, ejercicio, dióxido de azufre,etc.), así como la que se genera en sujetos que padecen viria-sis respiratorias, está, al menos parcialmente, mediada tambiénpor el vago. La inhibición por la atropina de la broncoconstric-ción causada por la histamina, la bradicinina y los eicosanoides,y de la HB que se produce después de infecciones del tracto res-piratorio, probablemente expresa la participación de las vías efe-rentes parasimpáticas en los reflejos bronquiales desencadena-dos por estos compuestos. Además, la estimulación de los nerviosparasimpáticos provoca secreción mucosa mediante la libera-ción de acetilcolina sobre los receptores M3 de las glándulas, yla estimulación colinérgica crónica podría causar, además, hiper-trofia glandular en el asma(185).

En modelos animales experimentales de asma se ha obser-vado que la función de los receptores M2 está notablementedisminuida. En estos modelos de HB, la broncoconstricciónrefleja mediada por el vago está también potenciada. Los eosi-nófilos pueden intervenir en el control de la función de losreceptores M2 neuronales. La proteína básica principal (PBM)del eosinófilo antagoniza los receptores M2 pero no los M3(187).En la experimentación animal, la provocación con antígeno dis-minuye los receptores M2 y la HB generada de esta maneraestá mediada enteramente por el reclutamiento de eosinófiloshacia los nervios y por la liberación de la PBM sobre los recep-tores M2. En animales infectados por el virus parainfluenza,éste puede alterar la función –además de por la activaciónde células inflamatorias– mediante la producción de neurami-nidasa, que degradaría un residuo de ácido siálico del recep-tor, reduciendo su afinidad por la acetilcolina. La infección viraly el interferón-γ producido por los linfocitos en respuesta a laviriasis disminuyen enormemente la expresión de genes parael receptor M2. La función del receptor M2, que es indepen-diente de la generación de productos de la cicloxigenasa, puedeser completamente bloqueada por la indometacina. Además,la función de estos receptores después de la recuperación dela viriasis podría ser dependiente de la generación de óxidonítrico(185).

Por consiguiente, las infecciones víricas de las vías respirato-rias potencian, tanto en animales de experimentación comoen el ser humano, la broncoconstricción refleja mediada por elvago. El incremento de la liberación de acetilcolina por el vagopodría ser atribuido a la pérdida de la retroalimentación nega-tiva (feedback), normalmente proporcionada por los receptoresM2 inhibidores de las terminaciones nerviosas(185). La función delos receptores M2 neuronales inhibidores está también deterio-rada en el asma humana, pudiendo los eosinófilos desempe-ñar un papel en esta alteración, ya que su número, en las termi-naciones nerviosas, aparece incrementado en las necropsiasrealizadas en los pacientes fallecidos por asma(188).

Recientemente, se ha demostrado que la estimulación in vitrode los receptores M3 aumenta la proliferación del músculo lisode las vías respiratorias en respuesta a péptidos con actividad defactor de crecimiento. En un modelo animal de asma alérgica eltratamiento con el anticolinérgico tiotropio inhibía considerable-mente el incremento, inducido mediante provocación con ovo-albúmina, de la contractilidad y de la masa de músculo liso de lavía respiratoria, así como de la expresión de miosina específicade músculo liso(189). Estos resultados indican que la acetilcolinadesempeña un papel importante, in vivo, en el remodelado delmúsculo liso de la vía respiratoria, un proceso que se considerabacausado fundamentalmente por factores de crecimiento y otrosmedidores de la inflamación. Por lo tanto, los antagonistas de losreceptores muscarínicos, como el tiotropio, podrían resultar bene-ficiosos en la prevención de la HB crónica y de la disminución dela función pulmonar en el asma alérgica.

Es probable que el sistema nervioso colinérgico desempeñeun papel importante en todas las formas de asma. Puede obser-varse una broncoconstricción vagal refleja incrementada des-pués de las infecciones virales, la exposición al ozono, o la inha-lación de antígeno. En todos los casos, podría contribuir alincremento de la liberación de acetilcolina una disfunción de losreceptores M2 muscarínicos de las terminaciones nerviosas vaga-les. El conocimiento de los efectos de mediadores de las célulasinflamatorias sobre los nervios colinérgicos, incluidos los efec-tos sobre la regulación genética de la expresión del receptor mus-carínico y su función, podría aclarar algunos de los mecanismosresponsables del incremento de la actividad colinérgica en elasma(185). En este sentido, los medicamentos anticolinérgicosmejorados, incluidos los antagonistas selectivos de los recepto-res M3, podrían ofrecer una interrupción más eficaz de estosreflejos.

Fármacos anticolinérgicosMecanismo de acción

Los antagonistas de los receptores muscarínicos compitencon la acetilcolina por la unión a un sitio común de fijación sobrelos receptores muscarínicos. Este lugar de fijación es una hendi-dura que se cree forman varias de las siete hélices transmem-branarias de los receptores: una molécula de ácido aspártico,que se encuentra en la tercera espiral transmembranaria de losreceptores muscarínicos, forma un enlace iónico con el nitró-geno cuaternario catiónico de la acetilcolina, y también con elnitrógeno terciario o cuaternario de los antagonistas(184).

Los anticolinérgicos impiden los efectos de la acetilcolina albloquear su fijación a los receptores muscarínicos a nivel de lossitios neuroefectores en el músculo liso, glándulas mucosas, mús-culo cardiaco y células ganglionares, así como en los gangliosperiféricos y el sistema nervioso central. El epitelio de las vías res-piratorias no está directamente inervado por nervios parasimpá-ticos, aunque las células epiteliales producen acetilcolina(190), queafecta a múltiples funciones celulares; no se conoce, sin embargo,si el epitelio responde a la estimulación colinérgica endógena.

Los fármacos anticolinérgicos producen broncodilataciónal reducir el tono vagal colinérgico intrínseco de las vías respira-


torias bloqueando, además, la broncoconstricción refleja queprovocan los irritantes inhalados. La broncodilatación por acciónanticolinérgica sucede fundamentalmente en las grandes víasrespiratorias, donde se encuentran principalmente los recepto-res muscarínicos. Los anticolinérgicos proporcionan protecciónvirtualmente completa frente a la broncoconstricción inducidapor los agentes colinérgicos, como la metacolina, y parcial ovariable frente a los mediadores de la inflamación, incluida lahistamina, los alérgenos, los irritantes inespecíficos y el ejerciciofísico. Sin embargo, no disminuyen de manera apreciable lasreacciones alérgicas inmediata ni tardía ni tienen ningún efectosobre la inflamación bronquial(105). Los parasimpaticolíticos pue-den, además, inhibir las secreciones de la nariz, boca, faringe ybronquios, provocando, por tanto, sequedad de la mucosa delas vías respiratorias.

Propiedades químicas y farmacológicasDentro de los fármacos antagonistas de los receptores mus-

carínicos (Figura 4) se incluyen: 1) los alcaloides naturales, atro-pina y escopolamina; 2) derivados semisintéticos de estos alca-loides, que difieren de los compuestos originales en subiodegradación del organismo o en su duración de acción; y3) congéneres sintéticos, algunos de los cuales muestran selec-tividad para subtipos particulares de receptores muscarínicos. Laatropina y la escopolamina son ésteres formados por la combi-nación de un ácido aromático, el ácido trópico, y bases orgáni-cas complejas, ya sean tropina (tropanol) o escopina. El ipra-

tropio y el tiotropio también son análogos cuaternarios de laatropina, esterificados con ácidos aromáticos sintéticos; su estruc-tura N-cuaternaria, cargada positivamente, es responsable de laausencia de absorción gastrointestinal, lo que disminuye el riesgode efectos colaterales anticolinérgicos sistémicos. Los anticoli-nérgicos actualmente disponibles inhiben de manera no selec-tiva todos los subtipos de receptores, bloqueando los M3 y losM2(185). El bloqueo de los receptores M2 puede potenciar bron-coconstricción, lo que antagonizaría el efecto broncodilatadorresultante del bloqueo de los receptores M3(191); por tanto, elefecto de cualquier antimuscarínico no selectivo dependerádel equilibrio entre el bloqueo del receptor M2 y el del M3.

La atropina se absorbe bien por las mucosas, alcanzado nive-les séricos máximos en una hora, distribuyéndose por todo el orga-nismo. La atropina relaja el músculo liso de las vías respiratorias,del tracto gastrointestinal, de lo vasos periféricos y del iris, inhi-biendo, por otra parte, la relajación del esfínter urinario. Reducela secreción salival y el aclaramiento mucociliar en las vías respira-torias. A dosis altas desencadena taquicardia y bradicardia a dosisbajas. Atraviesa la barrera hematoencefálica, pudiendo causarefectos colaterales a nivel del SNC. Por esta razón y, debido a lafrecuencia con la que se observan efectos adversos (deterioro delaclaramiento mucociliar, retención urinaria, taquiarritmias, aumentode la presión intraocular, midriasis, confusión, etc.), potencial-mente graves, no se utiliza actualmente como antiasmático.

El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cua-ternario formado por la introducción de un grupo isopropilo en


FIGURA 4. Fórmulas de alcaloides de la belladona y algunos análogos sintéticos y semisintéticos (modificado de referencia184).

S

SOH

CH3

O C

O

C

N

O

H3C+

Tiotropio

CH3

CH2OH

O C

O

CH

N

O

(H3C)2HC+

IpratropioPirenzepina

NN

ON

CH3

N

N C

OH

Atropina

CH3

CH2OH

N

7

6

O C

O

CH

Escopolamina

CH3

CH2OH

N

O C

O

CH

O

Homatropina

CH3

OH

N

O C

O

CH

el átomo N de la atropina. Esta estructura le confiere una escasaliposolubilidad y, por tanto, una pobre absorción mucosa, lo queresulta en una ausencia de efectos colaterales anticolinérgicossistémicos significativos y, por otra parte, en una mayor per-manencia en las vías respiratorias. Consiguientemente, su efectoes más duradero y es, además, ligeramente más activo que laatropina. No cruza la barreara hematoencefálica ni inhibe el acla-ramiento mucociliar. El efecto secundario más frecuente es lasequedad de boca. Se une con igual afinidad a los receptoresM2 y M3, habiéndose descrito broncoconstricción paradójica enalgunos casos(192), por lo que algunos pacientes refieren empe-oramiento del broncoespasmo(191). El efecto broncodilatador seinicia a los 5 minutos, alcanzándose el máximo entre los 60 y120 minutos, durando la broncodilatación 5-6 horas. Es menoseficaz en el asma que en la EPOC, y la necesidad de ser admi-nistrado cada 6 horas limita su uso terapéutico.

El tiotropio es el miembro de esta familia de creación másreciente y de acción más broncoselectiva. El bromuro de tiotro-pio es un compuesto de amonio cuaternario relacionado estruc-turalmente con la atropina y el ipratropio, inhibidor potente yespecífico de los receptores muscarínicos. Es 2-4 veces máspotente que el bromuro de ipratropio, siendo su acción másduradera. El efecto broncodilatador máximo se observa a los 90-120 minutos y persiste durante 15 horas, por lo que resulta idó-neo para ser dosificado una vez al día. Muestra una mayor afi-nidad farmacocinética por los receptores M3, disociándose delos M2 de manera mucho más rápida. El efecto colateral másfrecuente es la sequedad de la mucosa oral. En comparación conel ipratropio resulta clínica y funcionalmente más eficaz en elcontrol de la enfermedad asmática y también de la EPOC. El tio-tropio, y también el bromuro de ipratropio, administrados porvía inhalada no generan efectos adversos en la depuración muco-ciliar, a diferencia de la atropina y otros anticolinérgicos.

El ipratropio se administra por vía inhalada mediante aero-sol (20 µg/pulsación), cápsulas (inhaletas de 40 µg) o en formade solución monodosis (250 y 500 µg), y el tiotropio, como polvo(cápsulas de 18 µg), mediante el inhalador HandiHaler (Figura5). Al igual que con casi todos los fármacos administradosmediante inhalación, alrededor del 90% de la dosis se deglutey la mayor parte del fármaco deglutido aparece en heces. Enindividuos normales, la inhalación puede proporcionar una pro-tección virtualmente completa frente a la broncoconstricciónque origina la inhalación de sustancias como el dióxido de azu-fre, el ozono, o el humo de cigarrillo; sin embargo, quedan menosprotegidos los pacientes con asma o HB demostrable. Aunqueestos fármacos reducen de modo notable la sensibilidad a lametacolina en los sujetos asmáticos, se logra una protección másmoderada frente a la histamina, bradicinina o PGF2a, y es pocala protección que ofrece frente a la broncoconstricción inducidapor serotonina o los leucotrienos(184).

La disponibilidad de los cDNA que codifican los cinco sub-tipos distintos de receptores muscarínicos ha facilitado la crea-ción de sustancias selectivas de subtipo. La selectividad terapéu-tica puede depender de la dirección hacia subgrupos singularesde receptores que controlan las respuestas muscarínicas den-

tro de un órgano terminal particular. Sin embargo, resulta pro-blemático diseñar nuevos antagonistas selectivos debido a lagran homología de aminoácidos existente entre los 5 subtiposde receptores muscarínicos conocidos. Se han sintetizado otros2 fármacos anticolinérgicos (revatropate y darifenacina), estruc-turalmente bastante diferentes de la atropina, que muestran unamayor afinidad por los receptores M3 del músculo liso bronquialque por los receptores M2(185).

Posición actual en el tratamiento del asma y de la rinitisLa capacidad para bloquear de manera indirecta los efec-

tos broncoconstrictores de los mediadores inflamatorios quese liberan durante las crisis asmáticas constituye la base para eluso de agentes anticolinérgicos en el tratamiento de la enfer-medad. Los anticolinérgicos son broncodilatadores menos efi-caces que los β-adrenérgicos. El bromuro de ipratropio tiene uncomienzo de acción mucho más lento que el salbutamol, aun-que su acción es más prolongada. Sin embargo, algunos pacien-tes responden mejor al ipratropio que al salbutamol, aunque noexisten factores que permitan predecir de manera fiable quésujetos responderán mejor al antimuscarínico(193). Esta variabili-dad en la respuesta de los asmáticos quizá signifique que haydiferencias en la potencia del tono parasimpático y en el gradocon el cual participa la activación refleja de las vías colinérgicaspara generar síntomas en enfermos individuales. La renova-ción del interés por los anticolinérgicos en el tratamiento delasma surge, precisamente, de la observación reciente de que lasvías parasimpáticas son importantes en el broncoespasmo dealgunos pacientes. Puede observarse una respuesta particular-


FIGURA 5. Inhalador HandiHaler para administración de tio-tropio (reproducido con permiso de Spiriva: Monografía deProducto).

mente satisfactoria en el subgrupo de asmáticos que sufren exa-cerbaciones psicógenas, y los anticolinérgicos son, por otra parte,superiores a los estimulantes adrenérgicos en la prevención delbroncoespasmo inducido por los beta-bloqueantes(184,185).

Las guías actuales para el diagnóstico y manejo del asma, ensituación estable, recomiendan el uso de anticolinérgicos en lospacientes asmáticos que no toleren los beta-agonistas(105,185). Lacombinación de ipratropio y agonistas β2-adrenérgicos generabroncodilatación un poco mayor y más duradera que la admi-nistración de uno y otro fármaco por separado, en el asmabasal(194). Sin embargo, no se considera justificado introducir ruti-nariamente anticolinérgicos, como tratamiento coadyuvante, enpacientes cuyo asma no esté bien controlada con la terapia están-dar, lo que no excluiría la posibilidad de que un subgrupo deenfermos pueda obtener cierto beneficio por lo que, en pacien-tes individuales, estaría justificado probar este tratamiento(195).En el asma agudizada, diversos estudios sugieren que el uso com-binado de beta-agonistas y anticolinérgicos proporciona unamayor broncodilatación así como un disminución en las nece-sidades de ingreso hospitalario y en la duración de la estanciahospitalaria(105,185).

La reducción de las secreciones sobre la nasofaringe puedebrindar cierto alivio sintomático en la rinitis aguda alérgica oinfecciosa, aunque este tratamiento no afecta la historia natu-ral del trastorno. En forma de spray nasal (20 µg/pulverización),el ipratropio mejora la rinorrea de diversos tipos de rinitis, incluidala extrínseca. Es probable que la contribución de los antihista-mínicos utilizados en las combinaciones farmacológicas antica-tarrales se deba, de manera primordial, a sus propiedades anti-muscarínicas, salvo, quizás, en los trastornos que tienen unabase alérgica.

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