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• Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPARs) son una subfamilia de una superfamilia de 48 miembros de receptores nucleares que regulan la expesión génica en respuesta a proteínas ligando.

• PPAR α, PPARδ (β), PPARγ

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L Natural: long chain FA linolenic acid

eicosanoids

Synthetic: fibric acids fenofibrate gemfibrozil WY 14643

Ligands

Examples:FA binding proteinFA beta oxidationacyl co-A oxidase

Target genes

Liver...

Tissues

PPARPPAR

PPAR alpha: “fatty acids - sensor, regulator of oxidation”

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L

PPARPPAR

Natural: 15d-PGJ2 9,13 HODE (ox. linoleic acid)Synthetic: Thiazolidinediones • rosiglitazone

• pioglitazone

Ligands

adipocyte FABP (aP2)lipoprotein lipaseleptinGLUT4Target genes

fatliver

Tissues

PPAR gamma: “master switch in adipogenesis; lipid metabolism, glucose control”

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Mecanismos de acción:

Insulinosensibilidad y secreción:

TZD disminuyen glucemia de ayuno y postprandial, y AGL; también insulinemia.

• Aumentan captación de glucosa estimulada por insulina en tejidos periféricos

• Aumentan sensibilidad hepática a la insulina• Aumentan insulinosensibilidad en tejido adiposo.• Aumento de peso y de la masa adiposa subcutánea.

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Eficacia clínica de las TZD

• Aprobadas para el tto DBT 2 solas, asociadas a MTF o sulfonilureas; también a insulina.

• Efectos hipoglucemiantes: Disminuyen HbA1c 1-1.5

• Efectos sobre lípidos: aumento LDL 8-16% con rosiglitazona; aumento HDL 10% con ambas; disminución de TG, más con pioglitazona

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Glucemia

Trigliceridos

HDL

FFA

TA

PAI-1

MMP9 PCR ICAM

Migración y prolif. de VSMC

LDL

Tiazolidindionas

Migración subendotelialdel monocito

Efectos de Glitazonas sobre los F. R. Cardiovascular y ateroesclerosis

FNT Stres oxidativo

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Seguridad y Tolerabilidad

• Ganancia de peso• Retención de fluidos: edema periférico (4-6%)• Fallo cardíaco; en combinación con insulina es

2.5 veces mayor • Disminución leve de Hb y Hcrto• Hepatotoxicidad: tipo idiosincrática con

troglitazona. No es efecto de clase.

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METFORMINA

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Reduce Reduce HiperglucemiaHiperglucemia

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESFÁRMACOS ORALES

Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos

AcarbosaAcarbosaMiglitoMiglito

ll

Estimulan la secreción Estimulan la secreción defectuosa de insulinadefectuosa de insulina

SulfonilureasSulfonilureas

Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la periférica a la

insulinainsulina

GlitazonasGlitazonasMetforminaMetformina

RepaglinidaRepaglinida

NateglinidaNateglinida

Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa

hepáticahepática

MetforminaMetformina

GlitazonaGlitazonass

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

INSULINOSENSIBILIZADORES

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Mecanismo de acción

• METFORMINA DISMINUYE LA PRODUCCIÓN HEPATICA DE GLUCOSA

– Disminución de la gluconeogénesis– Disminución de la glucogenolisis• MEJORA LA SENSIBILIDAD PERIFERICA A LA INSULINA• DISMINUYE LA ABSORCION DE GLUCOSA INTESTINAL• MEJORA LA LA RESPUESTA DE LA CELULA BETA POR

DISMINUCIÓN DE GLUCO Y LIPOTOXICIDAD

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METFORMINA EN EL TRATAMIENTO

• Dosis: 1500 a 3000 mg/día• Descenso de 50 a 70 mg % de glucemia y 1 a

2% de HbA1c.• No produce aumento de peso. Reduce la grasa

total y visceral. Disminuye el apetito.• Disminución de la insulina circulante.• Acidos grasos libres: reducción del 30%

Drugs 2003,63 (18)

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Metformina: Tolerancia y efectos adversos

• Gastrointestinales: (60%) náuseas diarreas, dolor abdominal.

• Mala absorción de B12: (30%) poco relevante.• Acidosis Láctica: 0,03 casos c/1000 p/año.

Mortalidad 30-50%. No depende de la dosis, sino de la condición de base del paciente.

Drugs 2003,63 (18)

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METFORMINA

Contraindicaciones:

• Insuficiencia Renal • Embarazo • Lactancia • Insuficiencia hepática • ICC • Estados hipoxémicos • Úlcera gastroduodenal activa • Alcoholismo.

Drugs 2003,63 (18)

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La FG estimada corresponde a una Creatinina serica con valores de:

1.3 mg/dl (linea completa)

1.5 mg/ dl (linea punteada)

Hombres (negrita) y mujeres (sin remarcar)