Farmacología I

Antagonistas β adrenérgicos

Andia Huachua Fabiola

Contreras Ramos Elizabeth

UNICA :“San Luis Gonzaga de Ica” Farmacia y Bioquímica

Los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos,

también conocidos como bloqueantes beta , han

recibido mucha atención en la clínica por su

utilidad en el tratamiento de enfermedades muy

prevalentes como la hipertensión arterial, la

cardiopatía isquémica y mas recientemente, la

insuficiencia cardiaca.

receptores β -adrenérgicos

Generalidades:

Son sustancias que muestran alta afinidad y especificidad por los

b-adrenoreceptores y que inhiben tanto la actividad simpática en

su manifestación β -adrenérgica como la respuesta a los fármacos

agonistas β -adrenérgicos.

La inhibición es de carácter competitivo, por lo que resulta

vencible al aumentar la actividad simpática o la

dosis de fármaco adrenérgico: las curvas dosis-efecto referidas a

los diversos efectos simpáticos se desplazan a la derecha de forma

paralela.

Algunos de estos fármacos bloquean tanto los receptores β1 como los β2. Otros, en cambio, antagonizan preferentemente, pero no de manera exclusiva, los

receptores β1; dado que la principal acción β 1 es la cardíaca, se los denomina cardioselectivos, pero la cardioselectividad es relativa y no absoluta.

Finalmente, algunos se comportan como agonistas parciales .

Mecanismo de Acción:

Los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos son fármacos que se fijan a estos receptores con una alta afinidad pero sin activar la adenilciclasa. Incluso algunos como el propanolol y el timolol , se comportan como agonistas inversos y producen una inhibición de la adenilciclasa. La inhibición es competitiva , por lo que pueden ser desplazados de su lugar de unión a los receptores cuando aumenta la concentración de agonistas, bien por incremento de la actividad simpática o bien por administración de catecolaminas exógenas

Los β bloqueadores

ocupan los receptores β y competitivamente reducen la ocupación de los receptores

por catecolaminas

y otros β agonistas.

Algunos fármacos antagonizan tanto receptores β1 como β2 como es el caso del propanolol, pero otros tienen mayor afinidad por los receptores β1, como el atenolol o metoprolol, aunque la selectividad no es absoluta y puede desaparecer en dosis elevadas .

Además, hay otros fármacos, como el acebutolol y el pindolol , que se comportan como agonistas parciales cuando no hay catecolaminas, es decir, poseen actividad simpaticomimética intrínseca, pero en presencia de catecolaminas predomina el efecto antagonista .

Mecanismo de Acción:

Algunos fármacos antagonizan tanto receptores β1 como β2 como es el caso del propanolol

El celiprolol es un antagonista B1 selectivo y agonista B2 selectivo, por lo que produce vasodilatación. Hay algunos fármacos antagonistas β que, además, antagonizan los receptores alfa 1 como el labetalol y el carvedilol. Otros fármacos pueden tener propiedades vasodilatadoras mediadas por otros mecanismos como el nevibolol que favorece la producción de oxido nítrico. La mayoría de estos fármacos son inactivos sobre los receptores beta 2.

Mecanismo de Acción:

Clasificación:

Los beta bloqueadores se clasifican según el grado de afinidad por los receptores beta 1 y beta 2.

Se dividen en dos grupos:

Bloqueadores con actividad simpaticomimetica intrínseca (ASI):

Poseen un grupo aromático semejante al fenol de las catecolaminas, de modo que gozan de cierta ASI, es decir pueden activar parcialmente los receptores beta mientras bloquean en forma simultanea el efecto de las catecolaminas endógenas (actúan como agonistas parciales).

Beta bloqueadores con Actividad simpaticomimética intrínseca (ASI):

Carteolol

Labetalol (bloqueador mixto pues también bloquea los receptores alfa-1)

Oxprenol

Penbutolol

Pindolol

Betabloqueadores sin Actividad simpaticomimética intrínseca (sin ASI):

Nadolol

Propanolol

Timolol

Antagonistas Cardioselectivos: Tienen mayor afinidad por los receptores beta 1 (que

predominan a nivel cardiaco ):

- beta bloqueadores sin ASI:

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Esmolol

Metoprolol

Betabloqueadores con ASI:

Acebutolol

Teóricamente, los betabloqueadores que poseen ASI provocarían menos RAMs relacionadas al bloqueo de los receptores beta (por ejemplo bradicardia, bloqueo cardiaco, broncoespasmo, etc.) pero no hay estudios que hayan probado el beneficio clínico.

Acciones Generales de los Beta BloqueantesComo estos fármacos bloquean los efectos beta de las catecolaminas, sus acciones son mas evidentes en situaciones donde el sistema simpático esta activado, por ejemplo durante el ejercicio o el estrés.

Corazón: (Acción depresora cardiaca ) El bloqueo beta-1 produce:

- Disminución de la FC ( efecto cronotropismo negativo)

- Disminución de la fuerza de contracción (efecto iono tropismo negativo)

- Disminución del gasto cardiaco

- Disminución marcada de la demanda de oxigeno por el miocardio, en particular durante el ejercicio (efecto inútil en casos de angina )

- Lenificación de la conducción A – V (efecto anti arrítmico): disminuyen la frecuencia sinusal, la frecuencia espontanea de despolarización de marcapasos ectópicos y la conducción en aurículas y nódulo A-V

• Vasos Sanguíneos:

La administración por poco tiempo de betabloqueantes

disminuye GC. La RVP aumenta debido al bloqueo de los

receptores beta-2 y al efecto alfa-1 (vasoconstricción)que

provocan las catecolaminas que se liberan como respuesta

refleja a la disminución del GC. Esto reduce el flujo sanguíneo

a la mayoría de órganos distintos del encéfalo.

• PA: efecto antihipertensivo

En hipertensos los beta bloqueadores reducen la PA por un mecanismo no bien definido. Podría ser:- Por reducción en la liberación de renina (sin embargo Pindolol es un antihipertensivo con poco o nulo efecto sobre la actividad de la renina plasmática).

- Por bloqueo del receptor beta presináptico (los cuales potencian la liberación de catecolaminas)

- Por vasodilatación a nivel muscular (bloqueo beta–2)

• Riñón:

- Disminuya la liberación de renina. Además, reducen la excreción de sodio y el volumen de liquido extracelular. En pacientes con insuficiencia cardiaca puede conducir a una ICC.

• Bronquios:

Al bloquear los receptores beta-2 del musculo liso bronquial, los betabloqueadores producen broncoespasmo (bronco constricción) el cual es tolerado por sujetos normales, pero puede ser fatal en pacientes asmáticos o con EPOC.

• Efectos Metabólicos :

- Los betabloqueantes

atenúan la liberación de ácidos grasos

libres a la circulación, efecto son infrecuente en cardioselectivos.

-

Disminuye la producción de humor acuoso , reduciendo la PIO ( útil en casos de glaucoma de ángulo abierto.)

• Ojo:

Disminuyen la concentración plasmática de K al promover la captación del ion , predominante en el musculo esquelético.

- Los betabloqueantes no

cardioselectivos inhiben la

gluconeogénesis (principal

mecanismo productor de

hiperglicemia) y así antagonizan

parcialmente la respuesta

hiperglicemiante a la adrenalina .

ACCIONES GENERALES DE LOS BETABLOQUEADORES

Como estos fármacos bloquean los efectos beta de la catecolaminas sus acciones son mas evidentes en situaciones donde el sistema simpático esta activado, por ejemplo: durante el ejercicio o el estrés.

EFECTOS DERIVADOS DEL BLOQUEO BETA

ORGANO EFECTO FARMACOLOGICO

CORAZON Inotropismo.Cronotropismo.volumen minuto (gasto cardiaco). demanda de oxigeno por el miocardio.Lentificación de la conducción auriculo-ventricular

VASO SANGUINEO Ligero aumento de la RVP.

PRESION ARTERIAL progresiva de la PA, sobre todo en pacientes hipertensos. flujo sanguíneo muscular.Bloqueo beta presipnatico. secreción de renina.

EFECTOS DEPREORES SNC A largo plazo:↓ RVP.↓gasto cardiaco.

BRONQUIOS resistencia de las vías respiratoria (en pacientes asmáticos).

HIPERTOROIDISMO ↓ actividad adrenérgica.

BLOQUEO PARCIAL Hiperglicemia adrenalinica.Retardo de la recuperación de la glicemia en diabéticos.

OJO ↓ presión intraocular.↓ producción de humor acuoso.

FARMACOCINÉTICA: BETA – BLOQUEADORES

CARDIOSELECTIVOS

ATENOLOL

ESMOLOL METOPROLOL

ACEBUTOLOL

BETA – BLOQUEADORES

CARDIOSELECTIVOS

ATENOLOL: es muy hidrófilico, por lo que se absorbe en forma incompleta por VO (50%), pero sufre un escaso metabolismo de primer paso de modo que la mayor parte del fármaco absorbido alcanza la circulación general (biodisponibilidad: 50%). Atraviesa la BHE en forma limitada. Su t1/2 es de 5-8 hs. Se metaboliza muy poco, y es eliminado principalmente en forma inalterada por la orina (-85-100%), por lo que se acumula en pacientes con insuficiencia renal.

ESMOLOL: es un betabloqueador de acción muy corta. Solo se administra por EV. Su t1/2 es de 8 minutos, siendo rápidamente hidrolizado por esterasas en los eritrocitos, originando un metabolito activo (carboxilato esmolol), cuyo t1/2 es de 4hs. Sin embargo, la potencia betabloqueadora de este metabolito es solo 1/500 del esmolol.

METOPROLOL: es muy liposoluble y se absorbe casi por completo por VO, pero sufre u significativo metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 40%). Su t1/2 es de 3-4 hs, siendo metabolizado ampliamente a nivel hepático. Se excreta por vía renal, solo un 3-10% en forma inalterada.

ACEBUTOLOL: se absorbe bien por VO, pero es ampliamente metabolizado a un metabolito activo, el diacetolol, que es un betabloqueador equipotente y aun mas selectivo por los receptores beta-1 que el compuesto original. El t1/2 del acebutolol es de 3 hs, y el diacetolol de 8-12 hs. Este metabolito es eliminado por vía renal, por lo que puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal. El acebutolol se elimina por vía renal (30-40%) y biliar/fecal (50-60%).

FARMACOCINÉTICA: BETA –

BLOQUEADORES NO CARDIOSELECTIVOS

nadolol

timolol

Es un beta bloqueador mixto que no solo bloquea los receptores beta- 1 y beta-2, sino también los receptores alfa-1, y tiene cierto efecto para bloquear la recaptación neuronal de NA. Se absorbe por completo por VO, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 20-40%) su t1/2 es de 4-8 hs, siendo metabolizado por el hígado y eliminado por el riñón en forma inactiva.

LABETALOL

Es moderamente liposoluble y se absorbe en forma casi completa por VO , sufriendo escaso metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 75%). Tiene un t1/2 de 4hs, siendo metabolizado en un 50% a nivel hepático. Se excreta por vía renal, 50% en forma de metabolitos conjugados y el resto forma inalterada, por lo que puede acumularseen pacientes con insuficiencia renal

Es un beta bloqueador potente de accion breve. Se absorve bien del TGI y sufre un moderado metabolismo de primer paso (biodisponibilidad). Tiene un t1/2 de 5 hs, siendo metabolizado a nivel hepático y excretado por vía renal; principalmente en forma inactiva.

o Es hidrofilico y se absorbe en forma incompleta por VO (biodisponilidad = 35%). Por su baja liposolubilidad alcanza bajas concentraciones en el SNC.

o Su t1/2 es muy largo (12-24); no se metaboliza y se excreta casi totalmente en forma inalterada por via renal, por lo que puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal, en quienes es necesario corregir las dosis.

se administra por VO o EV. Es muy lipofilico y se absorbe rápidamente y totalmente por VO (mejor si se administra con las comidas), pero sufre un metabolismo de primer paso intenso, lo que determina una pobre biodisponibilidad (25-30%).

– Se liga fuertemente a proteínas plasmáticas (90%) y atraviesa con facilidad la BHE.

– Tiene un t ½ de 3-5 hs, siendo metabolizado casi totalmente a nivel hepático. El metabolito hidroxilado es activo, pero se excreta con rapidez.

TIMOLOL

PINDOLOL

NADOLOL

PROPRANOLOL

FARMACOS SELECTIVIDAD BIODISPONIBILI-DAD (%)

T1/2 (h) EXCRECION ASI AEM

HEPATICA RENAL

PROPRANOLOL β1 + β2 25 3-5 + 0 ++

NADOLOL β1 + β2 35 10-20 - + 0 0

TIMOLOL β1 + β2 50 3-5 + 0 0

PINDOLOL β1 › β2 75 3-4 + + ++ +-

LABETALOL β1 + β2+ α1

20 4-6 + + --& +-

NO CARDIOSELECTIVOS

CARDIOSELECTIVOS

METOPROLOL β1 › β2 40 3-4 + - 0 +-

ATENOLOL β1 › β2 50 5-8 + - 0 0

ESMOLOL 3-13 0 0

ACEBUTOLOL β1 › β2 40 2-4 + +

* ARRITMIAS cardiacas ventriculares y supraventriculares ( ya que disminuye la excitabilidad del corazón). Se usa el propranolol, acebutolol y esmolol.

* HRA: los betabloqueadores son útiles Para el tratamiento de todas las formas clínicas de hipertensión arterial, y suelen asociarse con diuréticos. La combination de un betabloqueador, con un diurético tiazidico resulta en un efecto antipertensivo aditivo. El efecto puede ser mayor si se combina con un vasodilatador.

INFARTO AL MIOCARDIO: tratamiento y profilaxis ya que disminuye la demanda de oxigeno del miocardio posee acción antiarrítmica

-en las primeras fases del IAM la aplicación EV de etenolol o metoprolol disminuye la mortalidad en un 10%.

* ANGINA DE PECHO: los betabloqueadores reducen la gravedad y frecuencia de los ataques de angina inducida por esfuerzo, pero no son útiles en la angina vasoespástica.

* reducen el flujo sanguíneo renal en forma inmediata, pero este efecto desaparece o se atenúa significativamente en tratamiento prolongados.

* los beta bloqueadores usualmente no causan retension de ClNa y agua .

UTILIDAD TERAPÉUTICA

* GLAUCOMA: de ángulo abierto: los betabloqueadores disminuyen la PIO al reducir la producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar. suele usarse timilol en aplicación tópica.

* FEO CROMOCITOMA: los betabloqueadores únicamente se usan después del empleo de bloqueadores alfa pues, de lo contrario, quedarían libres los receptores alfa, agravando se a HTA provocada por la adrenalina que secreta el tumor.

* COADYUVANTES EN HIPERTIRIODISMO: los betabloqueadores controlan muchos síntomas del hipertiroidismo, relacionado a la reducción de síntomas como el temblor, taquicardia y elevación de la PA causada por el aumento se la sensibilidad a las catecolaminas. Además, el propranolol bloquea el paso de T4 a T3, un efecto que puede ser independiente de los receptores beta.

MIGRANA: propranolol, timilol y metoprolol son eficaces para el tratamiento y profilaxis de los ataques de migraña.

ANSIEDAD: coadyuvante al tratamiento ansiolítico. (mecanismo desconocido).

RAM:

APARATO CV•ICC: en pacientes susceptibles (insuficiencia compensada IAM o cardiomegalia), pues los betabloqueadores pueden bloquear los efectos beta que ayudan a conservar el rendimiento cardiaco.

•bradicardia aunque es un efecto normal del bloqueo beta, puede ser grave en pacientes con alteración de la conducción A-v o en aquellos que reciben fármacos que afectan la función del nódulo sinusal o la conducción A-V como por Ejm: el verapamil o agentes antiarrítmico.

•Extremidades frías, exacerbaciones de la claudicion interminente. Los síntomas de enfermedad vascular periférica pueden empeorar, o puede desarrollarse fenómeno de raynaud.

RESPIRATORIO

Los bloqueadores no cardioselectivos provocan broncoconstricción, efecto tolerado por sujetos normales, pero que puede ser fatal en pacientes asmáticos o con EPOC. En consecuencia, los betabloqueadores no cardioselectivos deben evitarse en asmáticos.

SNC• Por su liposolubilidad

los betabloqueadores alcanzan el SNC, provocando depresión, fatiga, trastornos de sueño (insomnio y pesadilla).

EFECTOS METABOLICOS

Los betabloqueadores no cardioselectivos enmascaran los síntomas de hipoglucemia en pacientes diabéticos y pueden retardar la recuperación de la hipoglucemia inducida por insulina. Por tanto, deben usarse con precaución en diabéticos propensos a reacciones hipoglucemicas (en estos pacientes son preferibles los betabloqueadores cardioselectivos).

LA SUSPENSION BRUSCA luego del uso prolongado de un

betabloqueador puede exacerbar los ataques anginosos y aumentar el

riesgo de muerte súbita. Este fenómeno es mas frecuente con el propranolol y metoprolol, y menor

con el pindolol. Por lo tanto, al suspender el tratamiento debe

disminuirse la dosis en forma gradual y restringir el ejercicio durante este

periodo.

Bibliografía:

Velázquez. Farmacología Básica y Clínica - Page 97

books.google.com.pe/books?isbn=8498351685

Pedro Lorenzo Fernández - 2008

Farmacología humana 3°edicion, juan flores.