LINFÓCITOS T

Os linfócitos T possuem receptores em sua membrana com 3 funções específicas na resposta imunológica:

Reconhecimento específico do antígeno, transdução de sinais e adesão intercelular

O TCR é o receptor de membrana responsável pelo reconhecimento do antígeno apresentado pelo MHC

O TCR é formado por duas cadeias polipeptídicas (αβ ou γδ) com uma região N terminal variável, um domínio Ig constante, uma região

transmembrânica e um curto domínio intracitoplasmático)

O TCR não é secretado, é ancorado na membrana dos linfócitos T aonde fará o reconhecimento do complexo peptídeo-MHC

(Sinapse Imunológica)

As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao heterodímero αβ do TCR e quando este reconhece o peptídeo associado ao MHC, estas proteínas transduzem os sinais que levam à ativação do LT

Parte pequena dos linfócitos T em humanos possuem receptores do tipo γδ

Essas células ainda não têm sua função completamente definida

Nos animais existe uma população maior dessas células, as quais estão relacionadas a respostas contra

antígenos não protéicos

Estão muito concentrados em epitélios, nos chamados linfócitos T intra-epiteliais.

Moléculas Acessórias de Células T

Ligam-se especificamente a outras moléculas na membrana de APCs, células endoteliais e matriz extracelularNão apresentam regiões variáveis e não são polimórficas

Estão envolvidas com o processo de sinalização para o interior dos linfócitos e na ativação/regulação da Resposta Imune

Relacionadas ao aumento da adesão Linfócito T / APC e passagem para linfócitos para o tecido e retenção das células nesses.

Moléculas Acessórias de Células T

CD4 e CD8

Responsáveis pela estabilização do complexo Peptídeo-MHC-TCR, participando da transdução de sinal após o reconhecimento do antígeno (primeiro sinal)

Participam de forma crucial do processo de maturação dos linfócitos T

CD28 e CTLA-4

CD28 – quando se liga a B7-1/B7-2 na APC, é responsável pelo Segundo Sinal, completando a ativação do linfócito

CTLA-4 – Presente na membrana de linfócitos T ativados, também se ligam a B7-1/B7-2 na membrana de APCS, inibindo a ativação do linfócito, e

participando dessa forma da regulação da resposta imunológica

CD28 e CTLA-4

CD28 no Linfócito T não ativado se liga a B7-1 ou B7-2 na APC – ativaçãoCTLA4 no linfócito T já ativado liga-se a B7-1 ou B7-2 na APC - regulaçãoOutra molécula reguladora – PDL-1, que se liga a PD-1 no Linfócito B -

regulação

CD45 e CD2

CD45 possue duas isoformas principais, CD45RA (linfócitos T virgens) e CD45 RO (linfócitos T de memória). Suas funções não estão ainda esclarecidas, podendo

estar envolvidos com a maturação e ativação do linfócito TCD2 – liga-se ao LFA-3 de leucócitos, promovendo tanto a adesão intercelular

quanto a sinalização, induzindo a produção de citocinas.

Integrinas

Os domínios extracelulares das integrinas ligam-se ao citoesqueleto e a outras integrinas na membrana de APCs e células endoteliais.

Mediam a adesão do linfócito T às APCs, às células endoteliais e à matriz extracelular

Integrinas

Ocorre aumento de afinidade das integrinas do linfócito T após o reconhecimento do peptídeo e em resposta a ação de quimiocinas.

Ocorre aumento de expressão de integrinas nos linfócitos T ativados.São responsáveis pela retenção dos linfócitos nos tecidos linfóides e nos sítios

periféricos aonde esteja ocorrendo processo inflamatório

Selectinas

Glicoproteínas que regulam a migração dos leucócitos para os tecidosLigam-se especificamente a carboidratos de glicoproteínas presentes na membrana

de células endoteliais de vênulasE-Selectina e P-Selectina – responsáveis pela migração de linfócitos T de memória

para os tecidos com processos inflamatórios

Outras moléculas acessórias importantes

CD44 – expressa principalmente pelos linfócitos T de memória e é responsável pela retenção dessas células nos tecidos com processo

inflamatório

CD40 Ligante (CD40L) – liga-se ao CD40, ativando essas células (macrófagos, dendríticas, Linf. B) - fundamental para a produção de anticorpos por Linf. B

e para a ativação da fagocitose em macrófagos

FAS Ligante (CD95) – ao se ligar ao FAS, induz a apoptose do linfócito T CD4, participando da regulação da resposta imune. Também participa do

mecanismo de citotoxicidade do Linfócito T CD4.

MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS T

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

O processo envolve três processos básicos:1- proliferação das linhagens precursoras

2- Expressão dos genes para receptor de antígeno3- Seleção do repertório de linfócitos maduros

AQUISIÇÃO DE COMPETÊNCIA FUNCIONAL DOS LINFÓCITOS E DELEÇÃO DOS AUTO-REATIVOS

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

A expressão dos genes para receptores de antígenos determina a sobrevivência (Seleção Positiva) ou deleção (Seleção Negativa) dos clones de linfócitos

Processo baseado em dois fatores:1- A expressão correta do receptor

2- A especificidade do receptor, se para self ou não self

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

Seleção Negativa e Seleção Positiva

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

Cada clone de linfócito T possue um TCR específico para determinado peptídeo

Não seria possível ter um gene direcionado para cada TCR com determinada especificidade. Teríamos milhões de genes somente para produzir TCRs diferentes

Para resolver esse problema, ocorre recombinação somática nos genes que codificam para a região vairável do TCR, durante o processo de maturação do

linfócito T

Como explicar – Análise Combinatória

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

Um loci para codificação da cadeia alfaUm loci para codificação da cadeia beta

Uma região para codificação da região variável da cadeia alfaUma região para codificação da região variável da cadeia beta

Segmentos V, D e J na cadeia beta e Segmentos V e J na cadeia alfa

N genes para codificar segmentos V, D, J em ambas as cadeias

Recombinação aleatória dos genes – é escolhido um gene V, um D e um J na cadeia beta e um V e um J na cadeia alfa, o qual é unido com o gene das região constante

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

Exemplo: 35 genes para V de beta, 10 para D de beta e 5 para J de beta35 x 10 x 5 – 1750 tipos de cadeia 40 genes para V de alfa, 10 para J de alfa40 x 10 – 400 tipos de cadeias alfa

Como o TCR final é formado de uma cadeia alfa com uma cadeia beta, temos 1750 x 400 chances de formar TCRs diferentes, consequentemente 70000 mil chances de formar TCRs diferentes

Com inserções, deleções, inversões... Podemos chegar a 1016 tipos de TCRs diferentes...

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS B

REARRANJO DOS GENES PARA FORMAÇÃO DA IG DE SUPERFÍCIE DE LINFÓCITOS B

Dois tipos diferentes de Linfócitos BB1 e B2