La vida de un linfocito T

Receptor células T (TCR)

(95%) (5%)

TCR es parecido al fragmento TCR es parecido al fragmento Fab de la Ig, aunque tiene Fab de la Ig, aunque tiene algunas diferencias algunas diferencias estructurales en el dominio C: estructurales en el dominio C: diferente plegamiento Pte diferente plegamiento Pte disulfurodisulfuro

Regiones determinantes de Regiones determinantes de complementariedad (CDR): complementariedad (CDR):

CDR1, CDR2 y CDR3.CDR1, CDR2 y CDR3.

Reconocimiento antigénico Reconocimiento antigénico Restricción por MHCRestricción por MHC

Reconocimiento de antígenos

MHC 1

TCR

Estructura del CD3

V V

COOH COOH

CD8

V

C2

V

C2

COOH

CD4

MHC I MHC II

• Aumentan la avidez del TCR por el ligando y alargan los tiempos de asociación física con el TCR •Sus dominios intracelulares asociados a PTK intracelulares p56/lck potencian la cascada de transducción de PTK asociada a ITAM

Correceptores del TCR

Interacciones entre las células T (CD8+) y las

células diana

Moléculas involucradas en la presentación antigénica

Diferencias entre antígenos y superantígenos

Génesis de la diversidad en los dominios variables del

TCR• Cada célula progenitora adquiere un receptor clonal Cada célula progenitora adquiere un receptor clonal

distinto, TCR/CD3 con diferentes regiones variables.distinto, TCR/CD3 con diferentes regiones variables.

• La similitud con las Ig se aprecia también a nivel La similitud con las Ig se aprecia también a nivel

genéticogenético

• Reordenamiento:Reordenamiento: consiste en elegir un gen de cada conjunto de consiste en elegir un gen de cada conjunto de

genes disponibles para codificar cada uno de los genes disponibles para codificar cada uno de los

segmentos V, D y J de las cadenas del TCRsegmentos V, D y J de las cadenas del TCR

Los genes del TCR se asemejan a Los genes del TCR se asemejan a los de las Iglos de las Ig

Mayor diversidad en TCR que Ig, debido alMayor diversidad en TCR que Ig, debido al número número de segmentos J de la cadena a (61 vs 5-4)de segmentos J de la cadena a (61 vs 5-4)

El timo es necesario para la El timo es necesario para la maduración de los linfocitos Tmaduración de los linfocitos T

T inmaduras T maduras

Ganglios

Bazo

Placas de Peyer

Selección de los linfocitos que son capaces dereconocer Ags extraños, asociados al CMH.

Areas de Apoptosis: Muerte Celular Programada.

Linfocitos incompetentes son fagocitados por los macrófagos.

Los linfocitos competentes sobreviven y migran a la médula tímica

TIMO

Corteza

Linfocitos T pequeños y menos abundantes Escasos macrófagosCélulas Dendríticas Interdigitantes

Originadas en médula óseaNúcleo indentadoCitoplasma claro

Células Dendríticas EpitelialesCélulas epitelialesSin prolongaciones citoplasmáticasDan origen a los Corpúsculos de Hassall

MédulaMacrófagosCélulas Dendríticas EpitelialesTimocitos en divisiónLinfocitos apoptóticos

La diferenciación de los timocitos se correlaciona con la

expresión de marcadores de superficie

Los linfocitos dobles negativos, dobles positivos y las simples positivos ocupan lugares diferentes del timo

Dobles negativasDobles negativas::1. CD44+ CD25- 1. CD44+ CD25- 2. CD44+ CD25+2. CD44+ CD25+3. CD44+bajo CD25+3. CD44+bajo CD25+Reordenamiento de la Reordenamiento de la cadena cadena

4. CD44- CD25- CD3bajo 4. CD44- CD25- CD3bajo PreTCR y proliferación PreTCR y proliferación celularcelular

Dobles positivasDobles positivas

Positivos sencillosPositivos sencillos

El rearreglo secuencial en el loci y del TCR

Durante la maduración, las células T se Durante la maduración, las células T se seleccionan para cumplir estas características: seleccionan para cumplir estas características: restricción por moléculas de MHC cargadas con restricción por moléculas de MHC cargadas con

péptidos extraños y tolerancia a los propios.péptidos extraños y tolerancia a los propios.

• Selección positiva:Selección positiva: selección para selección para restricción por el restricción por el propio MHCpropio MHC

• Selección negativa: Selección negativa: se eliminan células se eliminan células que teniendo que teniendo rrestricción por MHC estricción por MHC propio, presentan propio, presentan alta alta afinidad de unión por afinidad de unión por péptidos propios.péptidos propios.

Timocitos en desarrolloTimocitos en desarrolloCélulas epitelialesCélulas epiteliales

Corteza Subcapsular

Corteza Profunda

Médula

Clones que reconocenAntígenos

Linfocito T Inmaduro

Célula Epitelial Tímica

ESCUELA TIMICA

Macrófagos

Organos Linfoides SecundariosTorrente sanguíneo

Médula OseaStem cell

No reconocen Ags

Apoptosis

Apoptosis

SELECCION POSITIVA

SELECCION NEGATIVA

ReconocenAgs Propios

ReconocenAgs Extraños

TIMOTAXINA

Selección CD4 / CD8

El destino de los timocitos en un ratón joven.• 108 - 2x108 timocitos totales.

• 5 x 107 nuevos timocitos cada día (inmigración y división). En consecuencia, 5 x 107 células deben ser removidas cada día.

• 106 - 2x106 células T maduras dejan el timo cada día.• 4.7x107 - 4.8x107 timocitos mueren por día.

Esto es, 96%-98% de los timocitos nunca se vuelven totalmente funcionales y mueren en el timo por

apoptosis.

¿Por qué tanta “carnicería”?¿Por qué tanta “carnicería”?Porque la mayoría de los timocitos fracasan en hacer un TCR funcional o si lo hacen, los TCR son anti-propio o no están restringidos por el MHC.