Fármacos Que Actúan Sobre Receptores de Membrana

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Fármacos que actúan sobre receptores de membrana Adrenérgicos, dopaminérgicos serotoninérgicos y Muscarínicos

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  • Frmacos que actan sobre

    receptores de membrana

    Adrenrgicos, dopaminrgicos serotoninrgicos y Muscarnicos

  • Los receptores se denominan adrenrgico, dopaminrgicos, serotoninrgicos, segn sea el neurotransmisor que interacta con ellos, noradrenalina, adrenalina, dopamina, o la serotonina respectivamente.

    Receptores adrenrgicos: 1, 2, 1 y 2 Dopaminrgicos: D1, D2.

    Serotoninrgicos: 5-HT1A, 5-HT1C Y 5-HT2 Muscarnicos: M1, M2.

    1. Introduccin

    HT= hidroxitriptamina

  • Estos activan o inhiben protenas que enlazan GTP (protena G), las cuales a su vez activan o inhiben enzimas que forman segundos mensajeros como AMPc o GMPc (adenil o guanilciclasa), inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerol (hidrolasas de fosfatidilfosfato), que afectan la fosforilacin intracelular (activacin de cinasa), a la movilizacin de calcio. Otros receptores activan canales inicos o son canales.

    La familia de los receptores adrenrgicos interviene en las acciones de los neurotransmisores con estructura de catecolamina adrenalina y noradrenalina.

    Cada uno de estos receptores se acopla a una familia de protenas G distinta.

  • El sistema nervioso de los vertebrados se divide en: Sistema nervioso central (SNC), que comprende el encfalo y la mdula espinal y el sistema nervioso perifrico (SNP), que inerva el resto del cuerpo. La orden del SNC a todos los rganos del cuerpo y a la periferia son transmitidas por el sistema nervioso autnomo, mientras que las rdenes a los msculos esquelticos lo son por el sistema motor-esqueltico. Se entiende por conduccin nerviosa el paso de un impulso a lo largo de una neurona y por transmisin el paso de un impulso a travs de una sinapsis.

  • Sistema Nervioso Autnomo:

    Accin integradora y reguladora involuntaria de:

    Respiracin

    Digestin

    Circulacin

    Temperatura corporal

    Metabolismo

    Sudacin

    Secrecin de algunas glndulas endocrinas

  • Como las clulas nerviosas son excitables, un potencial de accin o impulso nervioso invierte el potencial de reposo desde -50 0 -80 mV hasta un valor positivo de 30-40 mV. Esta despolarizacin se propaga a lo largo del axn hasta su terminacin y se inicia la transmisin del impulso a travs de una sinapsis o de la unin neuroefectora por mediadores qumicos llamados neurotransmisores. Estos se biosintetizan en las terminaciones axnicas y se almacenan dentro de las vesculas sinpticas en forma inica, como la acetilcolina o como complejo con ATP y protena, como la noradrenalina.

  • En estado de reposo, existe una liberacin lenta y continua de cantidades mnimas de neurotransmisor, insuficiente para iniciar el impulso. La llegada de un potencial de accin hace que las vesculas liberen el neurotransmisor, en un proceso de transporte dependiente de la concentracin de iones de Ca2+ . El neurotransmisor liberado cruza la hendidura sinptica e interacta con receptores en la membrana de la clula efectora o postsinptica, creando un potencial de accin que se propaga por dicha clula. El receptor puede interactuar con receptores presinpticos (autorreceptores) o ser recaptado por la clula presinptica.

  • Relacin estructura actividad de

  • Neurotransmisores

  • Msculo liso vascular, iris, urter, pilomotor, tero, trgono vesical, gastrointestinal y esfnteres vesicales. Producen respuestas excitadoras. Constriccin de vasos y de la musculatura intestinal y del ovario. En los vasos sanguneos, coexisten en el sistema venoso y arterial pero predominan en el sistema arterial (as un frmaco agonista 1 como la metoxamina tiene un efecto predominantemente vasoconstrictor arterial).

    Corazn (nodos SA, AV y ventrculos): Efecto crono e inotrpico positivo

    Glndulas salivales: Aumento de secrecin

    Los receptores 1 son receptores postsinpticos y se encuentran en:

    Pilomotor: Grupo muscular llamado musculus erector pili

  • Glndulas sudorparas: Aumento de secrecin

    Tbulos proximales del rin: reabsorcin de sodio

    Metabolismo: Aumento de la gluclisis (en msculo), glucogenesis y gluconeogenesis.

    Agonistas 1: Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Isoproterenol, Metoxamina. La fenilefrina, etiladrianol, metaraminol, se emplean como descongestionantes nasales y midrticos

    Antagonistas 1: Fenoxibenzamina, Fentolamina, Alcaloides ergotamina, Prazozina, Labetalol

  • Receptores 2 adrenrgicos:

    Se encuentran tanto a nivel presinptico como postsinptico y estn presentes en el sistema nervioso central (SNC) . Tambin estn presentes en el SNP, donde ejercen una actividad moduladora del SNP, potenciando los efectos parasimpticos.

    A nivel perifrico los receptores 2 postsinpticos se localizan en las terminaciones nerviosas adrenrgicas y su estimulacin tiene un efecto vasoconstrictor arterial y venoso, tal como sucede con la estimulacin de los 1 postsinpticos; sin embargo su distribucin es ms importante a nivel venoso, por lo que los frmacos con efecto agonista 2 o mixto provocan una constriccin venosa importante.

  • Tambin se encuentran en las plaquetas, tejido adiposo, pncreas y rin y los efectos de su estimulacin son respectivamente la agregacin plaquetaria, la inhibicin de la liplisis, la inhibicin de la liberacin de insulina y la inhibicin de liberacin de renina.

    La estimulacin de los receptores 2 postsinpticos del sistema nervioso central esta relacionada con la liberacin de la hormona de crecimiento e inhibicin de la liberacin de la hormona antidiurtica.

  • Receptores 2 presinpticos: Se encuentran distribuidos a nivel del sistema nervioso central (cerebral y medular) y a nivel perifrico en las terminaciones adrenrgicas. Su estimulacin provoca una inhibicin de la liberacin de noradrenalina en la hendidura sinptica, funcionando como un mecanismo de feed-back negativo, del SNS. La estimulacin de estos receptores lleva a una reduccin del influjo simptico con un aumento concomitante del parasimptico. La estimulacin de estos receptores provoca bradicardia, vasodilatacin y efecto inotrpico negativo con disminucin del gasto cardaco e hipotensin. Su bloqueo provoca una vasoconstriccin ya que se anula el efecto feed-back negativo de inhibicin de liberacin de noradrenalina, aumentando de esta forma el efecto adrenrgico.

  • Es bastante probable que sea responsable tambin, a nivel central de efectos tan importantes en anestesiologa como ansiolsis, sedacin, analgesia e hipnosis.

    La clonidina Antihipertensor. Es un ejemplo de frmaco agonista 2. Administrada por va sistmica tiene efectos tanto centrales como perifricos y administrada por va intratecal o epidural, puede aumentar de forma espectacular la duracin del bloqueo y producir un efecto analgsico aditivo.

    Agonistas 2: Clonidina, Noradrenalina, Adrenalina.

    Antagonista 2: Yoimbina, fentolamina, fenoxibenzamina, labetalol.

  • Receptores -adrenrgicos: Se dividen en dos subtipos principales, 1 y 2.

    Receptores 1: son fundamentalmente postsinpticos y se encuentran en el miocardio en el nodo sinoauricular y sistema de conduccin ventricular y son estimulados tanto por la adrenalina como por la noradrenalina. Son receptores postsinpticos y su estimulacin provoca un efecto crono e inotrpico positivo, bien como aumento de la velocidad de conduccin.

    Tambin se encuentran en el tejido adiposo y su estimulacin provoca liplisis.

    Agonistas 1: Isoproterenol, Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina, Dobutamina

    Antagonistas 1: Acebutolol, Practolol, Propranolol, Metoprolol, Alprenolol, Esmolol.

  • Receptores 2: Presinpticos y postsinapticos; los presinpticos tienen un efecto opuesto a la estimulacin de los 2 aumentando la liberacin de noradrenalina endgena en la sinapsis, representando un mecanismo de feed-back positivo del SNS.

    Los postsinpticos se encuentran en el msculo liso de los vasos sanguneos, piel, bronquios, tero, tracto gastrointestinal, vejiga y pncreas. Son ms sensibles a la adrenalina que a la noradrenalina. La estimulacin de estos receptores provoca relajacin del msculo liso: vasodilatacin, broncodilatacin, relajacin uterina, etc. Se encuentran tambin en el pncreas endocrino, estimulando la secrecin de insulina y en el hgado donde estimulan la glicogenolisis y la gluconeognesis; en las glndulas salivares aumentan la secrecin de amilasa.

  • A nivel renal estn presentes los dos tipos de receptores, predominando los 1. El efecto de la estimulacin de estos receptores es el aumento de liberacin de renina y los beta-bloqueantes inhiben esta liberacin. Los 2 parecen tener un papel en la regulacin del flujo sanguneo renal y su estimulacin ocasiona una respuesta vasodilatadora.

    Agonistas 2: Isoproterenol, Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina, Dobutamina , Salmeterol

    Antagonistas 2: Propranolol, Alprenolol, Esmolol, Timolol, Nadolol, Labetalol.

  • 2. Frmacos adrenrgicos (Simpaticomimticos)

    Simpaticomimticos: Son frmacos que imitan, total o parcialmente las acciones de la adrenalina o de la noradrenalina.

    Actan sobre los receptores adrenrgicos , o sobre ambos, o indirectamente en las terminaciones presinpticas. La noradrenalina no acta sobre los receptores 2.

  • 2.1 Frmacos adrenrgicos presinpticos

    La biosntesis de la noradrenalina tiene lugar en las dendritas sinpticas a partir del aa tirosina, por la accin de la tirosina hidroxilasa, que la transforma en (dihidroxifenilalanina) DOPA, una descarboxilasa transforma la DOPA en dopamina (DA) y esta se convierte en noradrenalina y esta al sufrir una N-metilacin produce adrenalina.

    tirosina

  • Biosntesis de Epinefrina

  • Una vez sintetizada, la NA se almacena en las vesculas sinpticas formando un complejo con ATP y cromogranina, una protena cida que la protege de su destruccin por la MAO. Una vez liberada en la hendidura sinptica, como consecuencia de la llegada de un potencial de accin o por otros mecanismos puede: 1. Ser recaptada a la neurona presinptica y

    almacenada en las vesculas por procesos de transporte activo, siendo esta su principal va de finalizacin de su efecto.

    2. Ser inactivada enzimticamente por la accin combinada de la MAO y de catecol-O-metil transferasa (COMT), enzima que metila el hidrxido fenlico en meta.

  • 3. Actuar sobre los receptores presinpticos (autorreceptores), cuya estimulacin regula la biosntesis y liberacin del neurotransmisor.

    4. Actuar sobre los receptores situados en la membrana postsinptica.

  • Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor, la tirosina, a travs de varios pasos enzimticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa en noradrenalina (3). sta puede almacenarse junto con otras protenas sinpticas y con ATP (4) para de all liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (6), metabolizarse por la enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u ocupar

    autorreceptores (AR) (9).

  • La guanetidina y el bretilio: impiden el transporte activo a las vesculas de almacenamiento, (inhibe la liberacin de noradrenalina en las terminales del nervio) y la reserpina acta vaciando las vesculas. En ambos casos se produce como efecto una menor cantidad de NA para actuar en sus receptores sinpticos y producir su accin antihipertensora.

    La clorgilina inhibidor selectivo de la MAO, prolonga la vida de la NA y puede utilizarse como antidepresivo.

    Clorgilina Guanetidina

  • 2.2. Agonistas adrenrgicos indirectos

    Los agonistas adrenrgicos indirectos como la efredrina, las anfetaminas y otros compuestos relacionados son derivados de la fenilalanina carente de hidroxilos fenlicos, por lo que no interaccionan con los receptores adrenrgicos.

    Se conoce como agonistas adrenrgicos indirectos porque provocan el aumento de la concentracin del neurotransmisor en los receptores.

    Efredrina

  • Al carecer de grupos OH fenlicos, son estables y activos por va oral. Los que carecen de grupos hidroxilo benclico, como las anfetaminas, son menos polares, atraviesan con mayor facilidad la barrera hematoenceflica y producen mayor estmulo en el SNC.

    La efedrina se emplea como broncodilatador y descongestionante nasal en estados alrgicos, resfriados, rinitis. (el estereoismero (-)-eritro es ms activo) .

  • La anfetamina no se emplea como anorxico por su accin estimulante del SNC y su elevado riesgo de adiccin. Se emplean en forma de sales en el sndrome hipercintico infantil y en el tratamiento de la narcolepsia. La anfetamina y su N-metilderivado y la metanfetamina, incrementan el rendimiento fsico.

    La fentermina y la fenmetrazina en estado de hidrocloruros se han utilizado en el tratamiento coadyuvante de la obesidad.

  • 2.3. Agonistas y antagonistas adrenrgicos

    El aumento de tamao y la ramificacin del sustituyente sobre el tomo de nitrgeno implica una menor actividad -adrenrgica y una mayor actividad -adrenrgica, se produce una interaccin inica con el grupo amino protonado en ambos receptores, pero el receptor beta pose un lugar de enlace no polar responsable de la transicin progresiva de la actividad a la .

  • Los agonistas 1 casi puros, como la fenilefrina, el etiladrianol, o el metaraminol, carecen de OH en para y se emplean como descongestionantes nasales (la fenilefrina en estado de hidrocloruro) y midriticos.

    Fenilefrina Etiladrianol Metaraminol

  • Clonidina

    2.3.2 Agonistas 2 El prototipo de agonistas 2 es la clonidina, utilizada como antihipertensor de potencia moderada. Representante de la serie de las 2-amino imidazolinas. Las imidazolinas sustituidas en 2 con grupos arilmetilo voluminosos, tienen la estructura general de -feniletilamina y son agonistas parciales de ambos receptores.

    -feniletilamina Imidazolinas

  • La nafazolina, la xilometazolina o la oximetazolina son eficaces vasoconstrictores de mucosas y se emplean como descongestivos nasales y oculares, en forma de clorhidratos.

    No penetran el SNC debido al carcter bsico de la imidazolina, ya que se encuentra ionizada al pH fisiolgico.

    Nafazolina Xilometazolina Oximetazolina

  • La brimonidina es otro agonista 2 antiglaucoma, debido a su efecto vasoconstrictor a nivel local.

    Algunos frmacos utilizados como antihipertensores, son agonistas de reseptores de imidazolina I1, estos receptores se activan por varios compuestos de estructura imidazolina, como la clonidina y la moxonidina, todos ellos agonistas 2 . Los receptores I1, estn acoplados a prtenas G y parecen regular la presin arterial inhibiendo la actividad adrenrgica del tronco enceflico. Los I2 se localizan en el miocardio y se relacionan con la MAO. Pueden estar implicados en diversos procesos patolgicos, como enfermedades neurodegenerativas

  • 2.3.3. Los antagonistas adrenrgicos 1 (bloqueantes) pueden usarse por su efecto vasodilatador perifrico para tratar la hipertensin. Sin embargo, solo los antagonistas 1 puros son buenos antihipertensores, ya que el bloque simultaneo de los receptores 2 presinpticos impide la regulacin de la liberacin de noradrenalina, la cual acta sobre los receptores 1, puede conducir a fallo cardiaco. Fenoxibenzamina tiene efectos colinrgicos, prazosina (bloquea los receptores postsinpticos, originando vasodilatacin arteriolar y venosa sin aumento de la frecuencia cardiaca. La prazosina, un antagosnista 1, es el prototipo de los antihipertensores derivados de la 2,4-diamino-quinazolina. Estos bloquean selectivamente y de forma reversible , los receptores 1 postsinpticos originando vasodilatacin arteriolar y venosa sin aumentar la frecuencia cardica.

  • Prazosina

    Fenoxibenzamina

    Doxazosina

  • El grupo amino de 2 se encuentra incorporado en una piperazina, y los diferentes derivados se diferencian por la naturaleza del sustituyente acilo en la posicin 4 de esta: furoil para la prozasina, tetrahidrofuroil para la terazosina, 1,4-benzodixanilcarbonil para la doxazosina. En la alfuzosina la amina es de tipo propilendiamina, con un resto tetrahidrofuroil en el N terminal.

    Afuzosina Terazosina

  • Alcaloides del cornezuelo de centeno y derivados.

    Poseen un amplio espectro de actividades. Derivan de una estructura tetracclica quinolino-indlica, conocida como ergolina, que contiene las subunidades de fenilalanina y de 3-indoliletilamina, caractersticas de la dopamina, adrenalina y la serotonina, lo que explica su interaccin con receptores dopaminrgicos, adrenrgicos y serotoninrgicos y sus efectos fisiolgicos mediados por estos receptores.

    Todos los alcaloides son amidas y originan por hidrlisis cido lisrgico o su epmero (cido isolisrgico) y un componente bsico (-aminopropanol o una fraccin polipeptdica) comn a cada par de diastermeros.

  • El alcaloide minoritario, el ms sencillo es la ergometrina, amida del cido lisrgico. Poderoso ocitcico y junto con su homlogo metilado; la metilergometrina, se emplea en obstetricia en el tratamiento de las hemorragias postparto y postaborto.

    La ergotamina es vasoconstrictora y la principal causante de falta de riego perifrico en los intoxicados por cornezuelo de centeno (produca gangrena). El tartrato de ergotamina asociado con cafena se utiliza en el tratamiento de la jaqueca y en las cefaleas vasomotoras; la cafena facilita la absorcin de la ergotamina. La dihidroergotamina es vasoconstrictora.

  • Ergolina LSD Ergotamina

    Ergometrina Nicergolina

  • 2.3.4. Agonistas adrenrgicos

    La isoprenalina es un agonista no selectivo (1 y 2) por lo que no puede usarse como broncodilatador y antiasmtico (principal aplicacin teraputica de los angonistas ), por tener efectos cardiacos indeseables. La relacin 2/1 aumenta drsticamente cuando el OH fenlico en meta se sustituye por metilsulfonamido (soterenol), por hidroximetilo ,como en el salbutamol y en el salmeterol, por formilamino , como en el formeterol. El salmeterol es el portador de una larga cadena carbonada que le confiere carcter lipfilo y de accin prolongada, tambin le confiere selectividad por los receptores 2 de los msculos lisos bronquiales.

  • Otros derivados son los hidroxilos fenlicos en la posicin 3,5 son la orciprenalina, la terbutalina y el fenoterol, Este ltimo tiene dos centros estereognicos, siendo el ismero R,R el ms activo. Todos se emplean como racematos.

    Agonistas adrenrgicos, Antihistamnicos

    Ortofenoles: De accin breve: Isoprenalina 2/1=1 , soterenol 2/1= 6, salbutamol 2/159.

    De accin prolongada: Salmeterol, formeterol

    Metafenoles: De accin breve: Orciprenalina, terbutalina, fenoterol

  • Isoprenalina Soterenol Salbutamol

    Fenoterol Terbutalina

    Orciprenalina

    Salmeterol Formeterol

  • 2.3.4. Frmacos antagonistas -adrenrgicos ( -Bloqueantes)

    Los antagonistas -adrenrgicos son un grupo importante de frmacos adrenrgicos ampliamente utilizados en el tratamiento de la hipertensin, las arritmias, algunas formas de angina y ciertos tipos de ansiedad. Frmacos de eleccin en el tratamiento del glaucoma.

    El descenso de la presin sangunea se produce a travs de la inhibicin del gasto cardiaco y de la inhibicin de la renina. Los Bloqueantes cardioselectivos evitaran los problemas que resultan de la aplicacin de los Bloqueantes en pacientes asmticos

  • El primer compuesto conocido con actividad antagonista fue la dicloroizoprenalina o dicloroisoproterenol, obtenido en 1948 por sustitucin de los hidroxilos fenlicos de la isoprenalina por tomos de cloro, dej de utilizarse por su accin -agonista parcial. Le sigui el pronetalol, en el que los hidroxilos citados , fueron remplazados por un anillo bencnico. Dej de emplearse porque produca tumores linfoides en el ratn.

    Se observ que las -naftiloxipropanolaminas, como el propanolol, poseen entre diez veinte veces mayor actividad que el pronetalol, probablemente a consecuencia de la conformacin ms estable de estos compuestos, estabilizada por enlaces de hidrgeno, mantiene las mismas relaciones espaciales entre grupos que las que existen las feniletanolaminas

  • El prosimpal, un viejo simpaticomimtico, podra ser considerado, como precursor de las ariloxipropanolaminas.

    Dicloroisoprenalina Isopreterenol Pronetalol

  • Frmacos Dopaminrgicos

  • 3. Dopamina y receptores dopaminergicos

    La dopamina (3,4-dihidroxifenil- -etilamina, DA) es una catecolamina intermedia en la biosntesis de la noradrenalina y tiene la categora de neurotransmisor.

    Es reconocida por receptores especficos centrales y perifricos, que estn localizados en ganglios y terminaciones nerviosas simpticas, lecho vascular mesentrico, renal y tbulos renales y est implicada en diversas funciones fisiolgicas y patolgicas. Muchos frmacos antiparkinsonianos antisicticos, antiemticos y antihipertensores, entre otros actan en el sistema dopaminrgico.

  • Las caractersticas de la neurotransmisin dopaminrgica son las generales de la transmisin neuroqumica. La dopamna se almacena en vesculas simpticas, de las que una vez liberada en la hendidura sinptica puede:

    1. Ser recaptada por la neurona presinptica

    2. Ser degrada por la accin combinada de COMT y MAO

    3. Actuar sobre los receptores dopaminrgicos presinpticos (autorreceptores).

    4. Actuar sobre los receptores dopaminrgicos postsinpticos.

    Los principales metabolitos resultantes de la accin combinada de las dos enzimas citadas son el cido 3,4-dihidroxifenilactico(DOPAC) y el homovanlico (HVA cido (4-hidroxi-3-metoxi)fenil-2-hidroxiactico.)

  • Los niveles de ambos metabolitos se elevan despus de la administracin de un antagonista dopaminrgico, por lo que su determinacin es uno de los procedimientos para evaluar su actividad. Se han identificado 5 subtipos de receptores dopaminrgicos que pueden ser agrupados en dos clases: los D1 (que comprenden los subtipos D1 y D5)y los D2 (que incluyen los subtipos (D2, D3, D4). Solo los receptores D1 y D2 se encuentran expresados en todas las reas dopaminrgicas del cerebro. Los restantes subtipos, como el D3, se expresan en reas cerebrales restringidas, como son las reas lmbicas.Los receptores de la dopamina pertenecen al grupo de los acoplados a protenas G.

  • Los receptores D1 son postsinpticos y activan el sistema de la adenilciclasa. Muchas de las funciones conocidas de la dopamina parecen implicar a los receptores D2.

    La estimulacin de los receptores D2 que se encuentran en las terminaciones nerviosas presinpticas produce la inhibicin de la enzima tirosina hidroxilasa (que cataliza la formacin de DOPA a partir de la tirosina). Dicha estimulacin tambin disminuye la liberacin de DA. El bloqueo de los receptores D2 presinpticos, equivale a la estimulacin de los receptores D2 postsinpticos y un antagonista postsinptico puede sustituirse por un agonista presinptico.

  • La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina, a travs de los mismos pasos enzimticos que la sinapsis noradrenrgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de all liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).

  • La accin antipsictica de los neurolpticos se debe al antagonismo de los receptores D2 y D4 , pero los efectos secundarios motores y endcrinos derivan del bloqueo de los receptores D2 del ncleo estriado y la hipfisis.

    Como existe una alta densidad de receptores D2 en las reas del ncleo caudado que reciben fibras del tracto nigroestriado, los neurolpticos producen alteraciones del movimiento que recuerdan la enfermedad de Parkinson (efectos extrapiramidales).

    3.1. Agonistas dopaminergicos. Frmacos antiparkinsonianos.

    La DA se oxida fcilmente, no atraviesa la bhe de forma eficaz, es degradada por la MAOB y otras enzimas

  • Y no es selectiva para un determinado subtipo de receptores DA.

    La apomorfina es un agonista dopaminrgico D1 y D2 (por tanto no selectivo), que se prepara calentando el clorhidrato de morfina bajo presin en un medio muy cido (35%); en estas condiciones, pierde una molcula de agua, produciendo apomorfina. Es uno de los frmacos ms eficaces, seguros y rpidos (10-15 min) de que se dispone actualmente para provocar el vmito. Se administra por va sbcutnea disuelta al estado de clorhidrato. Por va oral es inactiva.

    El fenoldopam es un agonista D1 selectivo que se utiliza en el tratamiento hospitalario de la hipertensin grave

  • Mesilato de fenoldopam Apomorfina

    Dopamina

    Dopa

  • La administracin de levodopa con un inhibidor de la

    descarboxilasa perifrica , como carbidopa o benserazida , es el

    mejor tratamiento para parkinson. La levodopa, antes de atravesar

    la bhe , sufre un proceso de descarboxilacin notable en el aparato

    digestivo y, en general a nivel perifrico. La administracin con un

    inhibidor de descarboxilasas permite que haya ms levodopa

    disponible para atravesar la bhe. Entre los agonistas

    dopaminrgicos tiles en la enfermedad de Parkinson se

    encuentran la bromocriptina, un derivado bromado del alcaloide del

    cornezuelo ergocriptina. Es un agonista selectivo de los receptores

    D2, y se administran en las fases finales de la enfermedad de

    Parkinson, para disminuir los efectos adversos de la levodopa. La

    bromocriptina inhibe la liberacin de prolactina. Es utilizada en el

    tratamiento de la hiperprolactinemia.

    Otros agonistas D2, con mayores efectos secundarios de

    naturaleza psquica, son las ergolinas lisurida y pergolida (en su

    estructura hay una porcin indol y otra de quinolina)

  • Pergolida

  • 3.2. Antagonistas dopaminergicos. Neurocipticos (antisicticos)

    Los frmacos neurolpticos o antipsicticos son antagonistas dopaminrgicos que controlan muchos de los sntomas de la esquizofrenia y de las psicosis agudas El que todos los neurolpticos sean antagonistas de los receptores dopaminrgicos D2 sugiere que la esquizofrenia est asociada a un aumento de la actividad en el sistema dopaminrgico mesolmbico o mesocortical, tambin bloquean los receptores D2 en el ncleo estriado, de lo que se derivan, entre otros efectos secundarios, alteraciones del sistema extrapiramidal con distorsiones del movimiento

  • Desde el punto de vista qumico, los neurolpticos se agrupan en varias clases: los derivados tricclicos con anillo central de seis miembros (como las fenotiazinas y los tioxantenos), los derivados tricclicos con anillo central de siete miembros, las butirofenonas y las ortopramidas.

    3.2.1. Neurolpticos tricclicos con anillo central de seis miembros.

    El prototipo de la serie de las fenotiazinas es la clorpromazina un antagonista D2 que posee, adems, acciones anticolinrgicas y antihistamnicas, cuyo descubrimiento dio origen al grupo de los neurolpticos, frmacos hasta entonces desconocidos.

  • La cadena lateral de las fenotiazinas ha de ser trimetilnica, ya que si es dimetilnica, resultan compuestos anthistamnicos con intensa accin sedante. Es favorable la sustitucin en la posicin 2, del sistema tricclico por grupos atrayente de electrones como Cl, CF3, SR, SO2, NR2. La cadena lateral puede estar integrada en un heterociclo como la piperidina (es el caso de tioridazina) o la piperazina (flufenazina) y tietilperazina. En los tiaxantenos, que son issteros de las fenotiazinas en los que el grupo N-CH2 se ha sustituido por C=CH, son representativos el clorprotixeno y el flupentixol.

  • Los lmites de la utilizacin de los neurolpticos tricclicos tpicos, adems de sus efectos discinsicos, radican en sus efectos secundarios, que son consecuencia del bloqueo simultneo de los receptores muscarnicos, adrenrgicos 1 e histamnicos H1. Los efectos del bloqueo de los receptores muscarnicos (efectos atropnicos) se traducen en sequedad de la boca, visin borrosa, disminucin del peristaltismo (estreimiento) y retencin urinaria (que puede ser til en el tratamiento de la enuresis). Los efectos del bloqueo 1 son la hipotensin postural y la hipotermia, y los efectos sobre los receptores H1 se traducen en sedacin, somnolencia y potenciacin de los depresores del SNC.

  • 3.2.2. Neurolpticos tricclicos con anillo central de siete miembros

    La sustitucin bioisstera en la fenotiazina del tomo de S por CH=CH conduce a la dibenzo [b,]azepina (iminoestilbeno), y su saturacin a la 10,11-dihidrodibenzo [b,]azepina (iminodibencilo). Ambas estructuras tricclicas, con anillo central de siete miembros, constituyen el soporte de numerosos frmacos con multiplicidad de actividades farmacolgicas (neurolptica, antidepresora, sedante, antihistamnica H1, antiserotoninrgica, etc)

  • De acuerdo con la naturaleza de las cadenas laterales, la presencia y el tipo de heterotomos en el anillo heptacclico, la existencia o no de insaturaciones en C10-C11 , se tienen compuestos de difcil clasificacin farmacolgica. Se indican los principales sistemas tricclicos de los que derivan frmacos con accin predominante nuerolptica,, antidepresiva (timolptica) o doble. Estos ltimos estn particularmente indicados en sndromes psicticos con componentes depresivo-ansioso.

  • Entre los derivados de la dibenzoxazepina se encuentra la loxapina (neurolptico) y la amoxapina (antidepresivo). Sus diferencias estructurales son mnimas.

    En la serie de la dibenzotiazepina y dibenzodiazepina, la clotiapina y la clozapina son ejemplos representativos. La clozapina es el prototipo de los neurolpticos o antipsicticos atpicos, que son eficaces frente a los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y no producen efectos secundarios extrapiramidales. Actualmente existen pruebas de que estas propiedades son consecuencia de su actividad antagonista de los receptores de dopamina D2 y D4 y de serotoninna 5-HT2A.

  • La clozapina es eficaz frente a los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, incluso en los enfermos refractarios a otros tratamientos y no produce efectos secundarios extrapiramidales. Sin embargo, puede producir discracias hemticas (granulocitopenia), lo que obliga a monitorizar los tratamientos. Recientemente se han introducido otros compuestos, como la olanzapina, el isstero tiofnico de la clozapina o la quetiapina, que no causan alteraciones hemticas y tienen menos efectos secundarios.

  • 3.2.3. Butirofenonas

    El prototipo del grupo de las butirofenonas, descubierto por P.A. J. Janssen en la farmacomodulacin del analgsico petidina. La estructura general del grupo corresponde a un fragmento de 4-fluorobutirofenona unido a un tomo de nitrgeno, el cual puede estar formando parte de una piperidina 4-sustituida por un resto imidazolona (espiroperidol o espiperona) o benzimidazolona (droperidol,benperidol), o de una piperazina tambin 4-sustituida como la fluanisona. El grupo carbonilo puede sustituirse por un resto arilo, dando lugar a diarilbutilaminas como la pimozida.

  • Si se restringe la libertad conformacional de la cadena de butirofenona presente en el haloperidol y el droperidol mediante su sustitucin por un resto de 4-benzoilpiperidina 4-bencisoxazolilpiperidina, y al mismo tiempo se aumenta de tamao el fragmento de bencimidazolona del droperidol a otro de quinazolindiona o de piridopirimidona, se llega a la ketanserina y a la risperidona.

  • Haloperidol

    Droperidol

    Risperidona ketanserina

  • La ketanserina es un antagonista 5HT2A, que ha resultado til como antihipertensor. La risperidona es un potente antagonista de los receptores D2 y 5HT2A, que se emplea en el tratamiento de los sntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (en dosis altas, produce sntomas extrapiramidales).

    Los tratamientos de la esquizofrenia y la psicosis son crnicos. Debido a la dificultad de que los enfermos tomen regularmente la medicacin, se han desarrollado preparaciones inyectables de depsito que liberan lentamente el frmaco desde el punto de inyeccin intramuscular, consiguiendo un efecto sostenido durante 1-3 semanas. Estas preparaciones, generalmente, son sales de cidos de cadena larga: cprico (decanoico) o palmtico, con fenotiazinas o butirofenonas.

  • 3.2.4. Ortopraminas

    Las ortopraminas son benzamidas que poseen un grupo metoxilo con orto. Constituyen otro grupo de antipsicticos atpicos desarrollados basndose en el conocimiento de la actividad antiemtica de la o-metoxiprocainamida. Con objeto de eliminar la actividad anestsica local colateral de sta ltima, se incorporaron grupos lipfilos e la posicin 5: cloro (metoclopramida), sulfonamido (sulpirida) y etilsulfonilo (sultoprida). En los ltimos frmacos, la cadena lateral se ha integrado en un anillo de pirrolidina. Se distribuyen por el SNC y se emplean como antipsicticos.

  • La accin procintica (que se traduce en un aumento de la motilidad gstrica y del intestino delgado y, por consiguiente del vaciado gstrico y de la velocidad del trnsito intestinal) se atribuye a la actividad de los receptores 5-HT4 de las neuronas colinrgicas entricas, con la consiguiente liberacin de acetilcolina, la cual interacta con los receptores muscarnicos del msculo liso gastrointestinal. Las acciones procintica y antagonista D2 son independientes. La cisaprida no tiene accin antidopaminrgica, la cinitrapida solo en parte, y la metoclopramida es mixta procintica/antiemtica. La cisaprida, y en dosis altas,

  • Metoclopramida y cleboprida bloquean tambin el receptor 5-HT3, lo que contribuye a su accin antiemtica. La principal aplicacin de las ortopramidas radica en el tratamiento de los trastornos funcionales digestivos, como dispepsias, reflujo gastroesofgico (esofagitis por reflujo) y en el control de los vmitos inducidos por radioterapia o quimioterapia.

    La remoxiprida, un bloqueante D2 selectivo, representa una etapa final en la investigacin de benzamidas antipsicticas. Al parecer, es tan eficaz como el haloperidol, y con escasos efectos extrapiramidales.

    La manipulacin de la cadena bsica de la metoclopramida ha dado lugar a un antagonistas 5-HT4 muy potentes, como la zacoprida, aunque otras muchas ortopramidas son agonistas de estos receptores.

  • 3.3. Antidepresivos tricclicos con anillo central de siete miembros

    Los antidepresivos son frmacos estimulantes del tono efectivo y emotivo, que modifican favorablemente los estados depresivos. Por su origen y su estrecha relacin qumica con los neurolpticos tricclicos, es oportuno estudiar aqu aquellos que poseen una estructura tricclica con anillo central de siete miembros, los cuales actan inhibiendo la recaptacin de noradrenalina, o serotonina o ambas.

  • En este grupo se encuentran los derivados de 10,11-dihidrodibenzo [b,]azepina , de los que la imipramina es el cabeza de serie. Sufre N-desmetilacin metablica a desmetilimipramina (desipramina), por lo que una parte de su actividad hay que atribursela a este metabolito. La presencia de un doble enlace origina compuestos, como el opipramol, con actividad neurolptica-antidepresiva.

  • Cianopramina

    Carbamazepima

    Imipramina

    Clorimipramina

    Opipramol

    Desipramina

  • La carbamazepina es un antiepilptico psictropo en cuya estructura se aprecia una subunidad de urea o carbamida, de ah su denominacin de carbamazepina. Tambin se utiliza en la neuralgia del trigmino.

    Entre los derivados de (5-H)-dibenzo [a,d] cicloheptano, conocidos genricamente como triptilinas, son el resultado de la sustitucin bioisstera del agrupamiento N-CH2 en las series anteriores por un grupo vinileno (CH=CH) o vinileno hidrogenado, etileno (CH2-CH2).

  • Nortriptilina Amitriptilina Ciproheptadina

    Antihistamnico H1

    Ketotifeno

    Antiasmtico

    Pizotifeno

    Antiserotonnico

  • La maprotilina y la mianserina son prototipos de antidepresivos tetracclicos . La primera es un derivado 9(10)-etanoantracnico que se obtiene aprovechando la reactividad del sistema dinico del antraceno en reacciones tipo Diels-Alder. La mianserina es un antidepresivo que presenta, adems, una intensa actividad sedante, una ligera actividad antihistamnica H1 y, una escasa actividad anticolinrgica.

    Maprotilina Mianserina

  • 4. Serotonina y receptores serotoninrgicos

    Pocos campos de investigacin en Qumica Farmacutica han sido tan fructferos en los ltimos decenios como el de la investigacin y desarrollo de nuevos frmacos relacionados con el neurotransmisor serotonina. Desde 1965, unos 20-25 frmacos que interactan con sus numerosos receptores o bloquean su transporte, han pasado a engrosar las listas del arsenal teraputico. La serotonina (5-hidroxitripamina, 5-HT) es un neurotransmisor que se encuentra en clulas neuronales y no neuronales, y se biosintetiza a partir del triptfano, metabolizndose por la MAO a 5-hidroxiindolacetaldehdo que, se oxida a cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA).

  • El 90 % de la serotonina que se encuentra en el organismo est localizado en el tracto gastrointestinal, especialmente en las clulas enterocromafines. Hay tambin serotonina en las plaquetas, en la glndula pineal (donde sirve como precursor en la biosntesis de la melatonina) y en las neuronas del SNC. Las caractersticas de la neurotransmisin serotoninrgica son, bsicamente, las mismas que las indicadas en la transmisin adrenrgica y dopaminrgica. As, se almacena en vesculas formando complejos con protenas especficas. La reserpina bloquea esta recaptacin y es capaz de vaciar, adems de las vesculas serotoninrgicas, las adrenrgicas.

  • La sinapsis serotoninrgica. La sertino (5- hidroxitriptamina) (5-HT) se sintetiza a partir del triptfano, el cual se convierte en 5-hidroxitriptfano por la enzima triptfano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesculas (2) y/o liberarse (3). Una vez liberada, puede ocupar receptores postsinpticos (4), recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia cido 5 -

    hidroxiindolactico (5HIAA).

  • 4.1. Inhibidores de la recaptacin de la serotonina

    Muchos de los frmacos usados en el tratamiento de la depresin inhiben la recaptacin de la noradrenalina o la serotonina, o ambas. Los antidepresivos tricclicos son frmacos de eficacia probada, pero son sedantes y tienen efectos secundarios como ya hemos visto. Mucho ms recientes son los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), que tienen un amplio margen de seguridad y menos efectos secundarios.

  • Aunque no es fcil establecer una relacin entre ellos, tienen en comn una estructura de fenilalquilamina quiral, en la que el grupo amino puede estar formando parte de un heterociclo. Cabe destacar la fluoxetina

    (Prozac), la paroxetina (Seroxat), la viloxazina, la sertralina y el citalopram.

    El Prozac es la fluozetina racmica. La (S)-fluoxetina para la migraa y la (R)-fluoxetina para la depresin.

  • Fluoxetina

    Venlafaxina Citalopram

    Paroxetina Viloxazina

    Sertralina

  • 4.2. Receptores serotoninrgicos

    Actualmente se reconocen siete tipos distintos de receptores serotoninrgicos, que segn sus caractersticas de transduccin (sistema efector al que estn agrupados), se pueden clasificar en receptores acoplados aprotenas G, donde se incluyen los receptores 5-HT1 (cinco subtipos), 5-HT2 (tres subtipos), 5-HT4 , 5-HT5 (dos subtipos), 5-HT6 y 5-HT7 y en receptores asociados a un canal inico, grupo en el que se incluye, el receptor 5-HT3.

    La activacin de los subtipos 5-HT1 est asociada a la inhibicin de la adenilciclasa, con la consiguiente reduccin de la concentracin de intracelular de AMPc.

  • La activacin de los 5-HT2 produce estimulacin del ciclo de los fosfoinositoles y un aumento del calcio intracelular. Los tipos 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 estn acoplados positivamente a la adenilciclasa y, al ser activados , aumentan el AMPc intracelular.

    Las hlices de transmembrana TM2 y TM3 del receptor 5-HT2 contienen algunos AA muy polares que se han conservado, lo que sugiere su importancia funcional: Asp -98, en la segunda, y Asp-133, Ser-137 y Ser-140, en la tercera. Un anlisis conformacional de varios agonistas 5-HT2 derivados de serotonina, feniletilamina y arilpiperazina ha permitido proponer un modelo de interaccin de sus grupos farmacforos con dicho receptor, segn el cual , las

  • Dos regiones ricas en electrones de los agonistas se enlazan a Ser-137 y Ser-140 de la hlice de transmembrana 3, mientras que el grupo amino se une al Asp-98, de la hlice 2. Por otra parte, los antagonistas como la ketanserina y compuestos anlogos, no renen estos requisitos, pero poseen un anillo heterocclico y un nitrgeno protonable a una distancia adecuada. Se ha sugerido que estos antagonistas se unen mediante enlace de hidrgeno con Ser-137 y Ser-140, y el nitrgeno protonado interacta electrostticamente con Asp-133. En su conformacin extendida, energticamente favorecida, puede producirse una cuarta interaccin entre el sistema aromtico fluorado y

    el Trp-129 de la tercera hlice, que no existe en los agonistas.

  • Los receptores de serotonina estn implicados en muchas funciones fisiolgicas: broncoconstriccin (5-HT2), agregacin plaquetaria (5-HT2), vasoconstriccin perifrica (5-HT2), vasoconstriccin craneal (5-HT1.A.B.D), hipotensin (5-HT1A), contraccin de la musculatura gastrointestinal (5-HT2, 5-HT4, e indirectamente, 5-HT3), relajacin de la musculatura gastrointestinal (5-HT4), despolarizacin neuronal (5-HT2 y 5-HT3), hiperpolarizacin neuronal (5-HT1A) e inhibicin de la liberacin de neurotransmisores (5-HT1A, 5-HT1D).

    4.2.1 Agonistas 5-HT1A

    Los receptores 5-HT1A son muy abundantes en ciertas reas del cerebro, como en el hipocampo y parecen estar

  • Implicados en el origen y desarrollo de la ansiedad. Aunque las benzodiazepinas, agonistas de un sitio alostrico del receptor GABAA, se utilizan muy ampliamente como ansiolticos, poseen una accin muy corta, tienen efectos anticonvulsivos y, en su administracin continuada, producen fenmenos de dependencia, sedacin y tolerancia cruzada. La 8-hidroxi-2-N,N dipropilaminotetralina (8-OHDPAT) es un agonista 5-HT1A que ha llegado a ser una herramienta farmacolgica de gran utilidad para caraterizar diversos subtipos de receptores de serotonina, ya que presenta baja afinidad frente a receptores 5-HT1B, 5-HT1C y 5-HT2, pero muy alta (rango manomolar) frente a los receptores

  • 5-HT1A. Posee muy baja estereoselectividad (el enentimero R es solo dos veces ms afn que el S), lo que sugiere que el hidroxilo fenlico no interviene en la interaccin con el receptor , que solo requiere un nitrgeno protonado y un anillo aromtico. Los agonistas parciales del receptor 5-HT1A , como la buspirona, y la ipsapirona, son derivados de la N-arilpiperazina separados por un puente polimetilnico de una porcin heterocclica nitrogenada. En general, sus acciones tambin son sucias, ya que son igualmente agonistas de receptores 1, D2 y 5-HT2A.

  • 8-OH-DPAT

    Buspirona

    Ipsapirona

  • 4.2.2. Agonistas 5-HT1D

    Los agonistas 5-HT1D se emplean en el tratamiento de la migraa. Conocida tambin como jaqueca o cefalea vasomotora, la migraa es fundamentalmente una inflamacin de los vasos craneales consecuencia de alteraciones neurovasculares. Se manifiesta con intensa cefala, que se acompaa de nuseas, vmitos y fotofobia. Los agonistas 5-HT1D, genricamente conocidos como triptanes son, como la serotonina, derivados del indol, y se descubrieron y desarrollaron en la dcada de los 90. Actan estimulando el receptor 5-HT1D presente en el msculo liso de los vasos, lo que produce vasoconstriccin con la consiguiente reversin

  • De la vasodilatacin que se manifiesta en la migraa. El sumatriptn, de la compaa farmacutica Glaxo, fue el primer agonista serotoninrgico introducido en el mercado farmacutico en 1991. No solo alivia la intensa cefalea de las crisis de migraa, sino tambin los sntomas asociados, como vmitos, nuseas, fotofobia, etc. A partir de 1995, surgieron triptantes, como el zolmitriptn, que mejora al sumatriptn en una mayor biodisponibilidad , mayor penetracin en el SNC, mayor semivida, etc. El almotriptn, de la compaa farmacutica espaola Almirall-Prodesfarma, tiene una biodisponibilidad oral absoluta del 70 %, la ms alta de los triptanes hasta ahora conocidos. Ha sido aprobado por la FDA para su comercializacin en los Estados Unidos.

  • Zolmitriptn

    Sumatriptn

    Almotriptn

  • La migraa se trataba frecuentemente con frmacos derivados de la ergotamina como metisergida, un potente vasoconstrictor no selectivo que interacta con receptores de NA, DA y 5-HT.

    Por otra parte, se saba que la 5-HT inyectada por va IV aborta los ataques de migraa, y que la metisergida, un antagonista 5-HT, era mucho ms eficaz que otros antagonistas de este receptor. Por ello, se supuso que la metisergida poda actuar como agonista (o agonista parcial) de un nuevo subtipo de receptores 5-HT, que intervenan en la vasoconstriccin selectiva responsable del efecto antimigraa.

  • A travs de ensayos farmacolgicos ingeniosos, se caracteriz dicho subtipo y se denomin receptor 5-HT1-like, ya que era semejante (pero no idntico) a otros lugares de enlace de 5-HT1 encontrados en otras reas del cerebro (hoy se conoce como receptor 5-HT1D).

    Se comenz la bsqueda de agonistas selectivos manipulando la estructura de la serotonina, empezando por la modificacin del grupo hidroxilo, ya que cuando se elimina ste, desaparece la afinidad por el receptor 5-HT3. Estos trabajos permitieron conocer que las posiciones 1,2 y de la serotonina no deben sustituirse, ya que basta un metilo en alguna de ellas para que se pierda esa actividad.

  • Se lleg as, a la 5-carboxamidotriptamina, pero sus accin, no era selectiva, ya que produca hipotensin por interaccin con otros receptores 5-HT. El cambio del grupo carbamoilo en C-5 por N-metilcarbamoilmetilo origin un compuesto selectivo, pero inadecuado para su administracin por va oral. Se ensayaron entonces los bioissteros de tipo sulfamoilo, destacando la actividad del derivado con un agrupamiento N-metilsulfamoilmetilo. Finalmente para evitar su rpida desaminacin oxidativa, se sustituy el grupo amino primario de la cadena lateral de serotonina por aminas secundarias y terciarias. De ellas, destac el N,N-dimetilderivado que, se comercializ en 1991 con el nombre de sumatriptn.

  • 4.2.3. Antagonistas 5-HT2 Los antagonistas 5-HT2 constituyen un grupo de compuestos muy numerosos y heterogneos, muchos de los cuales son tambin antagonistas dopaminrgicos. Entre las butirofenonas, la espiperona y el droperidol son antagonistas D2 y 5-HT2A. La ketanserina es un prototipo de antagonista 5-HT2A. Entre los antidepresivos tricclicos, algunos, como la ciproheptadina y su isstero tifnico pizotifeno, son antagonistas 5-HT2B que se utilizan como frmacos antimigraa y estimulantes del apetito.

    En el esqueleto de la ergolina se aprecian los elementos estructurales claves de dopamina y serotonina. De acuerdo con esto, la metisergida se utiliza en la migraa.

  • 4.2.4. Antagonistas 5-HT3

    Se utilizan fundamentalmente como antiemticos, en el tratamiento de las nuseas y los vmitos inducidos por los quimioterpicos. Algunas ortopramidas , como la metoclopramida, son antiemticos, no solo por su actividad antagonista D2, sino tambin por bloqueo de los receptores 5-HT3 . Este descubrimiento motiv la busqueda de antagonistas 5-HT3 puros. Desde 1970, se conoca la dbil actividad 5-HT3 de la cocana, ster benzoico de la ecgonina (cido 3-hidroxitropano-2-carboxlico), por lo que se prepararon steres y aminas derivados de cidos que incluan la estructura de indol con alcoholes y aminas derivados del tropano. Surgieron

  • As los setrones, como el tropisetrn (el ster del cido indol-3-carboxlico con la tropina)y el granisetrn (la amida del cido N-metilindazol-3-carboxlico con la 3-amino-N-metilgranatanina (un alcaloide homlogo del tropano). El ondansetrn es una estructura diferente, ya que es la base de Manich procedente de la N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-carbazolona con formaldehdo y 2-metilimidazol. Se utilizan disueltos al estado de clorhidratos para ser administrados por perfusin intravenosa primero, y despus de varios das, por va oral.

  • La reaccin de Mannich es una reaccin que consiste en

    la aminometilacin de un carbono activado (cido) situado

    junto a un grupo funcional carbonilo empleando como

    reactivos formaldehdo (en general un compuesto

    carbonlico no enolizable) y amonaco o una amina primaria

    o secundaria, y catlisis cida. El producto obtenido es un

    compuesto -aminocarbonlico, conocido como base de Mannich.

  • Ondansetrn

    Tropisetrn Cocana

  • 5. Ligandos de receptores de melatonina y sus posibles aplicaciones

    La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es un derivado de la 5-HT producido por N-acetilacin y posterior O-metilacin con un ritmo circadiano, de tal forma que los niveles ms altos se encuentran durante los perodos de oscuridad. Experiencias bioqumicas han demostrado la existencia de varios receptores (mel1a, mel1b, mel1c), acoplados a protenas G, que son diferentes a los receptores de serotonina. Sus agonistas parecen ser beneficiosos en los trastornos del sueo y actan inhibiendo la acumulacin de AMPc, aunque existen lugares de interaccin acoplados a la hidrlisis del fosfoinositol

  • A pesar de que los estudios de estos receptores no son concluyentes, se sabe que con la mayor parte de los subtipos se establecen enlaces de hidrgeno con el grupo metoxilo y el grupo de amido de una melatonina

    Enlace de hidrgeno

    Enlace de hidrgeno

  • El anillo de indol puede sustituirse en la posicin 2 por halgenos, metilo o fenilo. La mayor afinidad de estos derivados puede deberse a que dichos sustituyentes estabilicen una determinada conformacin de la cadena lateral, o que establezcan una interaccin complementaria con el receptor.

    Tambin puede sustituirse el anillo del indol por uno de naftaleno, benzofurano o benzotiofeno. El grupo farmacforo mnimo parece encontrarse en m-metoxialquilamida y, a su vez, stas pueden incorporarse en anillos de tetralina, cromano, indano, fluoreno, tetrahidrocarbazol o naftaleno, para restringir la conformacin.

  • Melatonina

  • 6. Frmacos antiobesidad relacionados con los receptores adrenrgicos y serotoninrgicos.

    Para controlar la obesidad, se han estudiado compuestos supresores del apetito (anorxicos) que actan activando los sistemas adrenrgicos o serotoninrgicos a nivel central. La anfetamina, que hoy se encuentra absolutamente desaconsejada por sus efectos estimulantes y su dependencia, es el ms antiguo. Adems de los posibles efectos secundarios de estos frmacos, la prediccin de su aplicacin contra la obesidad es difcil. El antidepresivo fluoxetina, es un inhibidor de la recaptacin 5-HT que finalmente no fue aprobado para esta indicacin teraputica, posee este efecto como consecuencia de un aumento en la sensacin de saciedad mientras que antidepresivos

  • antidepresivos tricclicos producen un aumento de peso. La sibutramina, evaluada en principio como antidepresivo pero registrada como frmaco antiobesidad, inhibe la recaptacin de NA y 5-HT, previa desmetilacin a las aminas secundarias y primarias . La posible aplicacin en este campo del agonista parcial 5-HT1A, buspirona, o de los antagonistas 5-HT1B, 5HT2C, est en estudio.

  • 6.1. Agonistas del receptor 3

    Este receptor, cuyo estmulo supone tambin la actividad de la adenilciclasa, se encuentra fundamentalmente en el tejido adiposo y est implicado en diversas funciones metablicas. Sus agonistas aumentan la liplisis y la termogneiss en dicho tejido, a travs de la activacin de varias protenas mediada por AMPc. De forma complementaria, los receptores 2 y3 centrales reducen la ingestin de alimento.

    Se han desarrollado agonistas 3 selectivos,, que carecen de los efectos cardiovasculares u otros derivados de la estimulacin de los receptores 1 y 2.

  • Sus estructuras son bsicamente de tipo ariletanolamina o ariloxipropanolamina.

    El primer grupo ha surgido a partir del prototipo 1, en el que se reconoci la porcin de cido actico era la responsable de la selectividad hacia los receptores 3.

    De este prototipo se han hecho mltiples variaciones, entre las que se destacan la utilizacin de steres como profrmaco (2), el reemplazamiento del grupo carboxilo por otros issteros (3), la incorporacin de la cadena dimetilnica que enlaza al grupo amino con el benceno o un anillo (2) o los profrmacos en los que el grupo etanolamina se encuentra formando el anillo (4). Entre las estructuras del tipo ariloxipropanolamina, puede observarse igualmente la evolucin desde un patrn 5 a derivados muy selectivos, como 6.