Immunológia Alapjai 13. előadás

Elsődleges T sejt érés és differenciálódás

A T és B sejt receptor eltérő szerkezetű

A T sejt receptor komplex felépítése

αβ ΤcR – SP(CD4+ vagy CD8+) γδ TcR – DN (CD4-CD8-)

+

DOMÉNES SZERKEZET

A T sejt készlet kialakulása

T sejt előalakok (prekurzor) a csontvelőben képződnek a közös haemopoietikus őssejtből A keringésen keresztül a thymusba vándorolnak.

A thymusban: T sejt érés, tanulási lépések: „kettős felismerés” (MHC and peptide)

Periféria: érett, TCR-t hordozó, CD4 vagy CD8 pozitív T sejtek

Saját-MHC korlátozott Toleráns T sejtek

Teljes repertoire (készlet): TCR α, β: 1015

TCR γ, δ: 1016

Total repertoire: TCR α, β: 1015

TCR γ, δ: 1016

A limfocita fejlődés lépései

Recirkuláció a periférián

Primer limphoid szövetek (Csontvelő és tímusz)

Perifériális lymphoid szervek és szövetek

Korai érés és növekedési faktor által szabályozott osztódás

A limfocita repertoir szelekciója és funkcionális kompetencia megszerzése

Effektor funkció

T-sejt forrás: tímusz

•  Tímusz: elsődleges T-sejt forrás

•  Tímusz hiány – nude egér (FoXN1 mutáció) humán: DiGeorge szindróma: Komplex szív, arc, endokrin és immun rendszeri defektus

Ektodermális (bőr) és endodermális fejlődési rendellenességek. Erősen lecsökkent T-sejt állomány.

•  Tímuszon kívüli T-sejt fejlődés: „cryptopatch” a bélben (c-kit+, CD44+,

IL7R+, CD25- fenotípusú sejtek), érés MLN-ban és PP-ben (RAG-expresszió alapján).

•  Második tímusz

A thymus szerkezete

Kortex

Kapszula

Hassal testek

Kortiko- Medulláris határ

Kapszula

Trabekulum

Szubkapszuláris Epithelium

Kortikális Epithéliális sejtek

Timociták

Medulláris Epithéliális sejtek

Dendritikus sejtek

Makrofágok

A tímusz stróma alakítja ki a T-sejt fejlődéshez szükséges mikrokörnyezetet

Kortikális epithelsejtek: -  Kemotaktikus molekulák szekréciója -  Növekedési és differenciálódási faktorok szekréciója -  Saját antigének prezentálása MHC-I és II

molekulákkal a pozitív szelekció biztosítása Medulláris epithelsejtek, dendritikus sejtek és

makrofágok: -  Saját antigének prezentálása a negatív szelekcióhoz - Az apoptózis során keletkező sejtfragmentumok

eltávolítása

A strómasejtek szerepe

A thymociták érésére ható molekulák

•  Sejtfelszíni molekulák – Adhéziós molekulák (CD44), CD28 – B7.1/7.2 , Notch – Notch-Ligand- kölcsönhatás, kemokin receptorok

•  Humorális faktorok – citokinek (IL-7), kemokinek,

Thymozin, Prothymozin-α, Thymulin (FTS-Zn), Thymopoietin, Thymostimulin (TP-1), thymus humorális faktor (THF) és THF-g2, Glucocorticoid-Hormon (GC)

1.  Migráció:

(kemokinek)

2.  Proliferáció: (IL-7)

3.  Differenciáció: - TcR

génátrendeződést - Fenotípus

változások 4. Szelekció: (apoptózis)

A thymocita érés jellemzői:

Az epithelsejtek által termelt kemokinek: CXCL12, CCL25 CCL21, CCL22,

A thymocitákon megjelenő kemokin receptorok: CXCR4, CCR9, CCR4, (CCR9)

Thymus Epithelsejt

Thymocita

A T sejt érés stádiumai

Fiatal egérben: naponta 5x107 T sejt képződik (25%-a az össz thymocitának) 98 %-a apoptózissal elpusztul a szelekciós lépések során

Naponta 1-2 x 106 érett sejt jut ki a perifériára

Thymociták: DN: 2-4%

DP: 75-80%

SP: CD4: 12% CD8: 7%

Stroma: IL-7 indukálta proliferáció

Thymociták megoszlása sejtfelszíni markerek alapján

T sejt differenciálódás stádiumai

T sejt receptor génátrendeződés

A preTCR szerkezete, szerepe

Irányok a T-sejt fejlődés során

~1-2% ~85-90% ~10% (CD4) ~5% (CD8)

Pozitív szelekció: Epithel sejt – DP thymocita interakció a thymus cortexben Azon DP sejtek élnek túl, amelyek TcR-a alkalmas az MHC-saját peptid felismerésre MHC RESTRIKCIÓ

Negatív szelekció: APC (makrofág vagy DC) – thymocita interakció a thymus medullában Az MHC-peptid komplexhez nagy affinitású TcR-el kapcsolódó DP sejtek apoptózisa TOLERANCIA Érett SP sejtté differenciálódás

Thymocita szelekció:

T-sejt érés lépései a tímuszban 1.  TCR β vagy γ/δ lánc génjeinek átrendeződése.

2.  pTα/TCRβ/CD3 (pTCR) kialakítása, allelic exclusion, IL-7-függő proliferáció - β-szelekció.

3.  TCRα gén átrendeződésének megkezdése.

4.  TCR α/β gén átrendeződés befejeződése, CD4/CD8 molekulák expressziója.

5.  MHC/peptide komplexek felismerése a tímusz kortikális epitéliumok felszínén – pozitív szelekció.

6.  MHC/peptide komplexek felismerése a tímusz APC/medulláris epitheliélis sejteken – negatív szelekció.

7.  Az erős, folyamatos jel hatására: elkötelezettség a CD4 vagy Treg (CD4/CD25+) altípus felé.

A B- és a T- limfociták fejlődése - közös vonások

TCR - szabad kombinációja az α, β és γ, δ géneknek

BCR - Ig nehéz és könnyű lánc gének szabad

Kevesebb Vα és Vβ gén mint VH és VL gén

Több J gén a TcR-ban, mint az Ig géneknél

A CDR3 variabilitás a TCR láncoknál sokkal nagyobb (TdT szerepe)

Az átrendeződött TCR-ben nincs antigén indukálta szomatikus hypermutáció Szomatikus hypermutáció az Ig V génekben

1.

Eltérések a TcR és BcR (Ig) variabilitásban

2.

3.

4.

Malignus limfómák eredete