16 Vjesnik dentalne medicine

»LANCI

Svaki lijek moæe izazvati nepoæeljnu reakciju i ona predstavlja komplikaciju lijeËenja. Nuspojava je svaka πtetna, neæeljena i nepredvidiva reakcija na lijek koji je uzet prema indikaciji, u propisanoj dozi i na odgo-varajuÊi naËin u svrhu lijeËenja bolesti. Nuspojave na lijekove pojavljuju se u svim dobnim skupinama iako uËestalije u starijih osoba i æena, kao i u osoba koje uzimaju istovremeno viπe razliËitih lijekova.

U usnoj su πupljini neæeljene reakcije na lijekove sve ËeπÊa pojava. U starijih osoba jedan od razloga je terapijska polipragmazija, uzimanje veÊeg broja lijekova istodobno, a da se pri tom ne vodi raËuna o osobitostima organizma i dobi ili se bolesnik ne pridræava preporuka lijeËenja. Upravo su zato starije osobe najzastupljenije u kazuistici bolesnika s oral-nim promjenama izazvanim lijekovima.

Veliki broj lijekova koji se propisuju za lijeËenje razliËitih sustavnih bolesti izazivaju raznovrsna oπte-Êenja i promjene na sluznici usne πupljine. Oralne lezije mogu biti prvi simptom reakcije na lijek, a usna πupljina prvo mjesto njihova pojavljivanja pa lijeËnik dentalne medicine moæe prvi prepoznati i upozoriti pacijenta i lijeËnika koji je lijek propisao na neæeljenu reakciju.

Razlozi nastanka neæeljene reakcije na lijek u raz-liËitih su osoba razliËiti: to moæe biti prevelika doza lijeka, toksiËno djelovanje lijeka, interakcija s drugim lijekovima ili pojava predvidivih, iako nepoæeljnih, farmakoloπkih uËinaka u propisanoj dozi (nuspo-java). Neke osobe imaju odreenu predispoziciju za reakciju na lijek. Razlozi tome mogu biti brojni: netolerancija na lijek (u tih se osoba reakcija pojav-ljuje veÊ i kod malih doza), idiosinkrazija (genetiËki odreena kvalitativno nenormalna reakcija na lijek zbog metaboliËkog poremeÊaja ili nedostatka enzi-ma), alergija na lijek (imunoloπki posredovana reak-

NEPOÆELJNE REAKCIJE NA LIJEKOVE NA ORALNOJ SLUZNICI Prof. dr. sc. Marinka Mravak-StipetiÊSveuËiliπte u Zagrebu, Stomatoloπki fakultet

Slika 1. Cheilitis venenata

Slika 2. Stomatitis medicamentosa

cija koju karakterizira specifiËnost i rekurentnost kod uzimanja istog lijeka) te sklonost razvoju pseudo-alergijske reakcije koja je kliniËki nalik pravoj aler-gijskoj reakciji, ali bez imunoloπke specifiËnosti. Ove reakcije mogu se pojaviti neposredno po uzimanju odreenog lijeka, ali bez i jednog dokaza preosjetlji-vosti.

Predoziranje lijekom i toksiËna reakcija na lijek takoer nije imunoloπki posredovana i po tome se razlikuje od alergijske reakcije.

NaËin kako Êe se neæeljena reakcija na lijek ispolji-ti ovisi o vrsti lijeka, o dozi, individualnim osobito-stima bolesnika, o patogenezi i tipu alergijske reak-cije na lijek pa je zbog toga i nepredvidiva. Alergijske reakcije klasificiraju se prema imunopatogenetskim mehanizmima u 4 tipa po Coombsu, a nerijetko viπe mehanizama djeluje istovremeno. Reakcija na lijek moæe se pojaviti neposredno po uzimanju lijeka, ali i izvjesno vrijeme nakon pa je u tom sluËaju teπko sa sigurnoπÊu zakljuËiti o uzroËno posljediËnoj pove-zanosti πto predstavlja najveÊu poteπkoÊu u postav-ljanju dijagnoze. Od velike je pomoÊi iskaz pacijenta o kronoloπkom poklapanju uzimanja lijeka i pojave reakcije na sluznici koji ne samo da potkrepljuje sumnju veÊ usmjerava i daljnju dijagnostiku.

17Vjesnik dentalne medicine

»LANCI

Reakcije na lijekove u usnoj πupljini karakterizira raznovrsnost kliniËkih lezija i simptoma. Sluznica usne πupljine moæe biti jedino zahvaÊeno mjesto ili su pro-mjene u ustima dio generalizirane reakcije na lijek.

Stomatitis allergica je pojam koji opisuje upalu sluznice usne πupljine i posljedica je alergijske reakcije. Uzroci alergijskog stomatitisa mogu biti razliËiti aler-geni sadræani u stomatoloπkim materijalima, lijekovi-ma za sustavnu i lokalnu primjenu, sastojcima hrane kao i u razliËitim kozmetiËkim pripravcima. Ovisno o tome je li alergen primijenjen lokalno ili sustavno raz-likuju se dva oblika alergijskog stomatitisa; stomatitis venenata (slika 1.) kao posljedica lokalnog kontakta s alergenom i stomatitis medicamentosa (slika 2.) kao aler-gijska reakcija na odreeni lijek za sustavnu primjenu koji djeluje kao alergen.

KliniËka slika alergijskog stomatitisa je raznovrsna i ovisi o tipu alergijske reakcije u podlozi. Subjektivni simptomi i morfoloπke promjene na sluznici varirat Êe u rasponu od simptoma peËenja sluznice, bolnih senzacija i parestezija, poremeÊaja okusa i poremeÊaja salivacije do objektivnih morfoloπkih promjena; ede-

Slika 3. Angioedem gornje usne

Slika 4. Angioedem gornje usne

ma, erozija, ulceracija, vezikulobuloznih erupcija, kera-totiËnih lezija i pigmentacija sluznice.

Kontaktni stomatitis je lokalna reakcija sluznice na-kon ponovljenog kontakta sa uzroËnim alergenom. Kontaktnu alergijsku reakciju mogu izazvati lokalni antibiotici, topikalni steroidi i anestetici, antiseptiËke pastile, ævakaÊe gume, kozmetiËki preparati, preparati joda, antiseptiËke otopine, zubne paste sa sastojcima biljnih ekstrakata, sastojci iz hrane i stomatoloπki ma-terijali, akrilatni spojevi, amalgam, nikal, paladij, paro-dontni zavoji i neki katalizatori u otisnim pastama. Kontaktni stomatitis nastaje na mjestu kontakta alergena sa sluznicom i razvija se polagano tijekom 48-72 sata. Subjektivni simptomi Ëesto su jedino oËitovanje kasne alergijske reakcije pa u nedostatku drugih morfoloπkih, kliniËkih promjena kontaktni stomatitis moæe ostati neprepoznat. Kontaktni stomatitis na akrilat moæe se razlikovati od toksiËne reakcije na ostatni monomer prema podacima iz anamneze i alergoloπkim testo-vima.

Eruptio fixa (slika 3.) razvija se veÊ nakon 24 sata po uzimanju lijeka. OËituje se najËeπÊe solitarnom, dobro ograniËenom od zdravog tkiva, erozivno-ulceroznom lezijom koja se moæe pojaviti bilo gdje na sluznici. NajËeπÊi uzroci su lijekovi iz skupine sulfonamida, bar-biturati, zlatne soli, indometacin, lidokain, penicilamin i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAUL). Prekid uzi-manja uzroËnog lijeka rezultirat Êe nestankom lezije. OpÊenito, kod svakog sum-njivog lijeka, bez obzira na kliniËki izgled lezija, savjetuje se prekid daljnjeg uzi-manja lijeka ili, ukoliko je sustavna terapija neophodna, zamjena lijekom iz druge skupine, prema indikaciji.

Angioedem usana i lica (slika 4.) Ëesta je reakcija preosjetljivosti na lijek, a meu najËeπÊim uzrocima su antihipertenzivi iz skupine ACE inhibitora. Edem nas-taje veÊ nekoliko sati po uzimanju ACE-i lijeka i brzo se povlaËi po prekidu terapije.

Veliki broj lijekova (oko stotinu) uzrokuju oralne ulceracije i aftama sliËne ulceracije. Neki mogu djelovati kao lokalne iritacije, npr. natrij lauril sulfat dok dru-gi, tijekom sustavne terapije, mogu izazvati citotok-siËnu alergijsku reakciju i posljediËno tome oπteÊenje sluznice. Na listi uzroËnih lijekova su bifosfonati (alendronat), alopurinol, kaptopril, klaritromicin, dik-lofenak, zlatne soli, indometacin, interferoni, losar-tan, naproksen, NSAUL, penicilamine, metoteksat, kalij-klorid, vankomicin i dr.

Erythema exudativum multiforme (EEM) (slika 5.) je mukokutani poremeÊaj koji zahvaÊa oralnu sluznicu, ali i koæu. Bolest karakterizira polimorfizam lezija, edem i eritem, erozivno-ulcerozne promjene sluznice i hemoragiËne kruste na usnicama. Na koæi se oËituje pojavom patognomoniËnih okruglih, eritematoznih,

18 Vjesnik dentalne medicine

»LANCI

makulo-papularnih eflorescencija nalik πarenici oka ili mete (slika 5a.). Teæi oblik EEM koji uz oralnu zah-vaÊa i sluznicu oka i genitalija je Stevens-Johnsonov sin-drom. Promjene su posljedica alergijske reakcije tipa 3 posredovane imunokompleksima. EEM mogu izazvati lijekovi alopurinol, barbiturati, karbamazepin, klor-propamid, klindamicin, kombinacije antimalarika, ko-rijen ginseng, zlatne soli, jodni antiseptici, sulfonamidi, minoksidil, NSAUL, fenitoin, penicilin, tetraciklini i tolbutamid.

Lyell-ov sindrom ili toksiËna epidermalna nekroliza nastaje kao posljedica reakcije na lijekove, najËeπÊe antibiotike (penicilin) zatim sulfonamide, barbiturate, antikonvulzive i derivate pirazolona ili bakterijski sta-filokokni egzotoksin. Javlja se eritemom koji prethodi stvaranju bula koje pucaju, a cijeli se epitel odvaja od podloge i sluznica se ljuπti. Test Nikolskog je poziti-van, a histopatoloπki nalaz pokazuje uz degeneraciju bazalnih stanica epitela odlaganje IgG i komplementa duæ bazalne membrane πto su dijagnostiËki kriteriji razlikovanja ove bolesti od stafilokoknog uzroka i bu-loznih bolesti.

Slika 5. Erythema exudativum multiforme Slika 5a. Erythema exudativum multiforme - patognomoniËne promjene na koæi koje izgledaju kao mete

Lichenoidna reakcija za razliku od pravog lichena, nestaje nakon prekida uzimanja lijeka ili uklanjanja toksiËnog agensa (npr. amalgamski ispun). U kliniËkoj slici razlikuje se od lichena po tome πto su lezije unilate-ralne (slika 6.).

KliniËki sliËan lichenoidnoj reakciji na oralnoj sluznici moæe se javiti i diskoidni lupus. Lijekovi koji mogu izazvati reakcije sliËne lupusu su zlatne soli, griseofulvin, izoniazid, metildopa, penicilin, fenitoin, prokainamid, streptomycin, trimetadione i dr.

Lijekom izazvan pemfigus pojavljuje se u bolesnika koji uzimaju lijekove iz skupine tiola. KliniËka obiljeæ-ja nalikuju pemfigus vulgarisu. U skupini lijekova su: ampicilin, benzilpenicilin, kaptopril, cefaleksin, diklof-enac, zlatne soli, lizinopril, piroksikam i dr. Antiupalni lijekovi, osobito nesteroidni antireumatici (indometa-cin, pirazolon) mogu uzrokovati oralne lezije praÊene buloznim eflorescencama nalik buloznom pemphigoidu, a opisani su sluËajevi pojave vezikulo-buloznih lezija nakon primjene naproksena i penicilamina (slika 7.).

Hiperplazija gingive nastaje kao bezbolni otok marginalne gingive, a meu poznatim i najËeπÊim

Slika 6. Lihenoidna reakcija na obraznoj sluznici Slika 7. Bulozna erupcija na nepcu izazvana lijekom

19Vjesnik dentalne medicine

»LANCI

medikamentoznim uzrocima su lijekovi fenitoin, cik-losporin-A, blokatori kalcijevih kanala i oralni kontra-ceptivi. Postoji nekoliko mehanizama koji objaπnjavaju nastanak hipeplazije gingive. Gingivna hiperplazija povlaËi se nakon prekida terapije lijekom uz uvjet re-dovne oralne higijene i kontrole plaka. Besprijekorna oralna higijena osobito je potrebna kod æena koje uz-imaju oralne kontraceptive jer postoje dokazi odlaga-nja metaboliËkih produkata prirodnih spolnih hormona u tkivo gingive πto je uz neadekvatnu oralnu higijenu vaæan Ëimbenik u patogenezi kroniËnog gingivitisa.

Odreeni lijekovi djeluju tako da izazivaju neu-godne oralne simptome: parestezije i bol oralne sluz-nice, suhoÊu usta ili pak ptijalizam te poremeÊaj okusne osjetljivosti i halitozu. Disulfiram i podjeziËno apliciran isosorbid mogu uzrokovati halitozu. Danas je poznato viπe od 400 lijekova koji uzrokuju kserostomiju.

Reakcije preosjetljivosti na stomatoloπke ma-terijale mogu se pojaviti u obliku simptoma peËenja sluznice usne πupljine bez vidljivih kliniËkih pro-mjena. Opisan je sluËaj sindroma peËenja usta nakon primjene klonazepama. Takoer su opisani sluËajevi “goruÊih usta” u tijeku terapije kaptoprilom, lisino-prilom i enalaprilom. Mehanizam nastanka “goruÊih usta” u tijeku terapije ACE inhibitorima moguÊa je subkliniËka manifestacija oralnog lichena planusa.

OsjeÊaj parestezija i æarenja orofacijalne regi-je, sluznice usta i lica te pojava facijalne boli moæe bit uzrokovana artikainom, amitriptilinom, ergota-minom, klorpropamidom, analozima gonadotropin-otpuπtajuÊeg hormona, izoniazidom, nikotinskom kiselinom, nitrofurantoinom, pentamidinom, propra-nololom, streptomicinom i tolbutamidom.

Orofacijalnu bol mogu izazvati biperidin, griseo-fulvin, litij, penicilin, triamtiren i vitamin A.

Xerostomia ili suha usta vrlo su Ëesta nuspojava psi-hofarmaka: tricikliËkih antidepresiva, benzodiazepina, litija, antihipertenziva i diuretika. SuhoÊa usta i usnica nuspojave su tijekom lijeËenja akni isotretinoinom. Lijekovi mogu djelovati na slinovnice i promijeniti koliËinu i kvalitetu sline, a takoer uzrokovati bolni neupalni otok slinovnica (sialoadenozu). Sastav sline mijenjaju benzodiazepini, morfij, ciklosporin, diltia-zem, gentamicin, litij, nifedipin i verapamil. Ptializam ili sialoreju mogu izazvati alprazolam, levodopa, litij, diazoksid, gentamicin, guanetidin, jodidi, kanamicin, soli æive, pentoksifilin i pilokarpin.

Mnogi lijekovi uzrokuju promjenu okusne osjetlji-vosti iako mehanizmi joπ nisu u potpunosti razjaπnjeni. Promjena okusne osjetljivosti moæe se oËitovati u pot-punom izostanku osjeta okusa (ageusia) ili smanjenoj percepciji razliËitih okusa (hipogeuzija). Sulfhidrilni spojevi najËeπÊi su uzroci promjene okusne osjetljivosti.

Promjene boje oralne sluznice mogu nastati po lo-kalnoj aplikaciji lijeka ili nakon sustavne absorbcije. Promjene boje vide se najËeπÊe na marginalnoj gin-givi. MoguÊa su posljedica intoksikacije solima teπkih metala, a nastaju i tijekom terapije antimalaricima. Fenotijazin osobito klorpromazin u dugotrajnoj pri-mjeni izaziva opseæne pigmentacije oralne sluznice koje su uzrokovane nakupljanjem metabolita lijeka u tkivu. Takoer i oralni kontraceptivi mogu uzrokovati promjenu boje sluznice koja se meutim ne povlaËi nakon prekida terapije.

KliniËka oËitovanja neæeljenih reakcija na lijekove na oralnoj sluznici su brojna, a joπ veÊi je broj lijekova koji uzrokuju te promjene. Osobita pozornost mora se obratiti na moguÊe toksiËne i neæeljene uËinke li-jekova koji u nekim sluËajevima mogu imati sliËnu ili istu kliniËku sliku sa bolestima druge etiologije. Zato je uvijek neophodna detaljna anamneza o lijekovima koje bolesnik uzima, te poznavanje njihovih moguÊih interakcija i nuspojava. Kod sumnje na alergijsku reakciju potrebno je prekinuti terapiju suspektnim lijekom i izbjeÊi njegovo ponovno davanje. Problem nastaje ukoliko osoba uzima istovremeno viπe li-jekova pa je teπko razluËiti koji lijek je uzrok. U obzir se mora uzeti i odreeni sastojak lijeka (boja lijeka i drugi dodatak) kao potencijalni alergen, osobito ako pacijent upuÊuje da je alergiËan na sastojak kao npr. πkrob ili kukuruzno braπno i sl. U dokazivanju preos-jetljivosti na lijek korisni su alergoloπki testovi iako je tek mali broj specifiËnih testova dostupan za odreeni lijek. LijeËenje promjena u usnoj πupljini temelji se na detaljnoj anamnezi i ukljuËuje uklanjanje uzroËnog agensa/lijeka te lokalnu simptomatsku, antiupalnu i antialergijsku terapiju. Svaku pojavu nepoæeljne reakcije na lijek, njenu kliniËku sliku ili tek sumnju o opaæenoj nuspojavi potrebno je zabiljeæiti i pismeno prijaviti nadleænoj nacionalnoj agenciji. ❏

LITERATURA:

1. Vrhovac B i suradnici. Farmakoterapijski priruËnik. »etvrto izdanje. Medicinska naklada, Zagreb, 2003.

2. LipozenËiÊ J i suradnici. Alergijske i imunosne boles-ti. Medicinska naklada, Zagreb, 2011.

3. Greenberg M, Glick M. Burketova oralna medicina. Dijagnoza i lijeËenje. 1.hrvatsko izdanje, Medicinska naklada, Zagreb 2006.

4. Scully C, Bagan JV. Adverse drug reactions in the orofacial region. Crit Rev Oral Biol Med, 2004:15 (4): 221-239

5. Mravak-StipetiÊ M. Nuspojave lijekova koje se poja-vljuju u ustima. Medix, 2003: 9 (48):126-128.