S£­ntesis de alfa-amino£Œcidos a partir del £Œcido...

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  • Síntesis de alfa-aminoácidos a partir

    del ácido piroglutámico y de derivados imínicos de efedrina

    Gabriela Guillena Townley

    Abril de 2000

    Tesis de Doctorado Facultad: Ciencias

    Directora: Dr. Carmen Nájera Domingo

  • UNIVERSIDAD DE ALICANTE FACULTAD DE CIENCIAS

    DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

    Síntesis de αααα-aminoácidos a partir del ácido

    piroglutámico y de derivados imínicos de efedrina

    Memoria que para optar al grado de Doctor en Ciencias Químicas presenta la licenciada: Gabriela Guillena Townley Alicante, abril de 2000.

    La Directora

    CARMEN NÁJERA DOMINGO

  • MIGUEL YUS ASTIZ, Director del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, CERTIFICO:

    Que la presente memoria titulada “Síntesis de α-aminoácidos a partir del ácido piroglutámico y de derivados imínicos de efedrina”, presentada por Da Gabriela Guillena Townley para aspirar al grado de Doctor en Ciencias Químicas, ha sido realizada en este departamento bajo la dirección de la catedrática Dr. Carmen Nájera Domingo.

    Alicante, abril de 2000.

    Miguel Yus Astiz

    Campus de Sant Vicent del Raspeig Ap. 99. E-03080 Alacant

    Tel. +34-6-5903549 / +34-6-5903986 Fax +34-6-5903549

    e-mail: dqorg@ua.es www.ua.es/dept.quimorg

    http://www.ua.es/dept.quimorg

  • A Diego y Aitana.

  • Prólogo

    1

    PRÓLOGO

  • Prólogo

    2

  • Prólogo

    3

    En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante se viene investigando desde 1989 en el campo de α- aminoácidos y sus derivados.* Dichas investigaciones se centran en dos objetivos, la preparación de α-aminoácidos con posible acción farmacológica y el desarrollo de nuevos reactivos quirales para la síntesis asimétrica de α-aminoácidos.

    En la presente memoria se aborda en un primer capítulo la

    preparación de distintos derivados 2,4-disustituídos del ácido glutámico, empleando una nueva aproximación que no implica la reducción del grupo carboxílico, estudio que ha sido financiado por la Empresa Lilly S.A. En el segundo capítulo se propone la introducción de un nuevo sistema imínico quiral para la síntesis asimétrica de α-aminoácidos α-sustituídos, usando diversas condiciones de reacción. Todo ello ha sido financiado por el Ministerio de Educación y Ciencia (PB94-1515 y PB97-0123).

    Por ello, esta memoria ha sido dividida en dos capítulos bien

    diferenciados de acuerdo con el orden de exposición que se resume a continuación:

    I. INTRODUCCIÓN GENERAL II. CAPÍTULO I. Síntesis diastereoselectiva de derivados

    del ácido piroglutámico 2,4-disustituídos:

    ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS OBJETIVOS DISCUSIÓN DE RESULTADOS EXPERIMENTAL

    * Tesis Doctorales de Irene Micó (1995), Angel Mazón (1996) y Nuria Galindo (1999).

  • Prólogo

    4

    III. CAPÍTULO II. Síntesis enantioselectiva de α- aminoácidos mediante el uso de derivados imínicos de glicina y (4R,5S)-4-fenil-1,5-dimetilimidazolidin-2-ona:

    ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS OBJETIVOS DISCUSIÓN DE RESULTADOS EXPERIMENTAL

    IV. CONCLUSIONES.†

    † A lo largo de la presente memoria las referencias bibliográficas han

    sido recogidas como notas a pie de página. Dichas referencias han sido repetidas en los distintos capítulos cuando ha sido necesario, por comodidad para la lectura de esta memoria. Dentro de un mismo capítulo, para evitar en lo posible la repetición y facilitar la búsqueda de referencias ya citadas, se ha recogido una nueva nota al pie en donde se indica la página donde aparece por primera vez dicha referencia.

  • Resumen

    5

    RESUMEN/SUMMARY

  • Resumen

    6

  • Resumen

    7

    En la presente memoria se describe en dos capítulos diferenciados, los estudios

    realizados sobre la preparación de diversos derivados de ácido L-glutámico, así como la preparación de unos nuevos reactivos quirales imínicos derivados de glicina y 4- fenil-1,5-dimetilimidazolidin-2-ona y su empleo en la síntesis asimétrica de α-aminoácidos.

    En el primer capítulo, se aborda la síntesis de ácidos glutámicos 2,3- disustituídos como moléculas objetivo por su posible acción biológica como neurotransmisores. Para ello se ha utilizado como nueva estrategia la adición Michael de distintos carbonucleófilos a 3,4-dideshidropiroglutamatos previamente alquilados en la posición 2. Dichos sistemas insaturados se han preparado por dos rutas: a) por eliminación térmica a partir de los correspondientes 4-sulfoxidopiroglutamatos 2- alquilados, obtenidos mediante dialquilación sucesiva del anillo de piroglutamato de etilo en las posiciones 2 y 4, y b) a partir de la benzofenona imina derivada del éster o del nitrilo de la glicina. La adición de organocupratos de litio o magnesio, así como dimetil malonato de sodio a los 3,4-dideshidropiroglutamatos 2-alquilados tiene lugar de manera diastereoselectiva, obteniéndose los correspondientes piroglutamatos cis- 2,3-disustituídos, cuya hidrólisis conduce a los correspondientes ácidos glutámicos sin-2,3-disustituídos.

    En el segundo capítulo, se desarrollan nuevos reactivos quirales para la síntesis asimétrica de α-aminoácidos. Para ello se han preparado nuevos reactivos acíclicos imínicos utilizando como auxiliar quiral 4-fenil-1,5-dimetilimidazolidin-2-ona, derivada de efedrina. Se ha llevado a cabo la alquilación de dichos reactivos imínicos con halogenuros de alquilo y olefinas electrofílicas en presencia de cloruro de litio, bajo diversas condiciones de reacción como son mediante el uso de bases fuertes aniónicas tales como LHMDS o ButOK a -78ºC, mediante catálisis por transferencia de fase sólido-líquido con LiOH, TBAB a -20ºC, o bien mediante el empleo de bases no aniónicas tales como DBU, BEMP o TMG a -20ºC, dando lugar a los correspondientes derivados alquilados con buenos excesos diastereoméricos. La hidrólisis de dichos derivados ha sido llevada a cabo mediante distintos métodos como son el tratamiento con LiOOH y posterior hidrólisis ácida, el tratamiento con LiOH y purificación por Dowex, y por último, el tratamiento con agua a reflujo para dar los correspondientes α-aminoácidos. Por otra parte, la hidrólisis de los derivados N-Boc protegidos con NaOH o bien con DBU en metanol conduce a los α-aminoácidos o α- aminoésteres respectivamente. Este nuevo reactivo ha permitido la síntesis de (S) y (R)-α-aminoácidos acíclicos y heterocíclicos.

    Studies on the preparation of various L-glutamic acid derivatives and also of new acyclic chiral iminic reagents derived from glycine and 1,5-dimethyl-4- phenylimidazolidin-2-one, and their use in the asymmetric synthesis of α-amino acids are described in two different chapters.

    In the first chapter, the synthesis of 2,3-dialkylated glutamic acid derivatives as targets molecules with possible neurotransmitter activity is described. For this purpose,

  • Resumen

    8

    a Michael addition of several nucleophiles to 3,4-didehydropyroglutamate derivatives, previously alkylated at the carbon 2, is used as strategy. The latter derivatives are prepared following two different pathways: a) by thermal elimination from the corresponding 2-alkylated 4-substituted sulfoxide pyroglutamate derivatives obtained by dialkylation of ethyl pyroglutamate or b) from benzophenone imine derivatives of glycine ester or nitrile. Michael addition of lithium or magnesium organocuprates and sodium dimethylmalonate to 2-alkylated 3,4-didehydropyroglutamate derivatives takes place in a diastereoselective manner, affording cis-2,3-disubstituted pyroglutamates. The hydrolysis of these compounds gave the corresponding sin-2,3-dialkylated glutamic acid derivatives.

    In the second chapter, the development of new chiral acyclic iminic reagents with ephedrine derived 1,5-dimethyl-4-phenylimidazolidin-2-one as a chiral auxiliary is descibed. The alkylation of this glycine derivatives with activated alkyl halides and electrophilic olefins in the presence of lithium chloride affords the corresponding alkylated imidazolidinone derivatives with high diastereoselectivity using different reaction conditions, such as strong anionic bases, for example LHMDS or ButOK at – 78ºC, solid-liquid phase transfer catalysis conditions with LiOH and TBAB at –20ºC or in the presence of non anionic bases such as DBU, BEMP or TMG at –20ºC. In the case of dielectrophiles, C and N-alkylation takes place to give the corresponding heterocyclic derivatives. Hydrolysis of the alkylated products has been carried out under several conditions, such as LiOOH followed by acidic hydrolysis or LiOH and Dowex purification or in a single step using water, to give the corresponding α-amino acids. In addition, hydrolysis of N-protected α-alkylated imidazolidinone derivatives with NaOH or DBU in methanol provides N-Boc protected α-amino acids or α-amino esters, respectively. The chiral imidazolidinone has been recovered in all cases in good yields. This me