Sinyal Ileti Yollari-3_TGFbeta (1)

HCRE SNYAL YOLAKLARI-3

TGF-

Tmr byme faktr olarak da isimlendirilen TGFler lokal mediatrler olarak grev yapan dimerik proteinlerdir. Yapsal ve genetik olarak birbirleri ile ile ilikili olmayan iki snf (TGF ve TGF) olarak bulunur.TGF Baz insan kanserlerinde upregle olur. Makrofajlarda, beyin hcrelerinde ve keratinositlerde retilir

TGFler

Epitelyal geliimi indklerEGF ile yakn ilikilidir ve EGF reseptrne balanabilir. Yetikinlerde hasarlanm beyinde nral hcre proliferasyonunu uyarr.

TGF

Hcrelerde proliferasyon, farkllama, embriyonik geliim, anjiyogenezve yara iyilemesi gibi birok fonksiyonu kontrol eder. mmunite, kanser, kalp hastalklar, diabet ve Marfan sendromu gibi bozukluklarda rol oynar. Normal epitelyal hcrelerde ve onkogenezin erken evrelerinde

antiproliferatif bir faktr olarak rol oynar.TGF sper ailesi yeleri: inhibinler, aktivin, AMH, BMP, decapentaplegic, Vg-1 ve growth and differentiation factor (GDF). Pratik olarak vcudun tm hcreleri TGF ve reseptrn salglar. TGF insanlarda 3 izoform olarak bulunur : TGF 1, TGF 2, TGF 3 TGF 1 pre-eklampsia patogenezinde rol alr.

Leivonen and Khri, 2007

Soyz ve zelik, 2007

TGF RESEPTRLERMembran geen serin/treonin kinaz reseptrler

Tip I, Tip II ve Tip III olmak zereolmak zere snftr. Tip III sinyalleme olayna karmaz ancak Tip I ve IInin afinitesini arttrr.

Tip I ve IInin serin/treonin porteinkinaz domainleri sitoplazmik ksmda yer alr.Frank, 2004researchblogs.duke.edu/jas83


Fizyolojik koullarda TGFlar asidik mikroevre ve proteolizis ile

(rnein, plazmin ve MMPlar ile) aktive olur. Aktivasyondan sonraTGFlar sinyalleme reseptrlerine balanr ve SMAD ve MAPK yolaklar zerinden hcre ii sinyallemeleri balatr.


SMAD ALESSMADlar TGF ligandlarnn aktivasyonunu modle eden bir protein snfdr. SMADlar dier SMADlarla kompleksler oluturarak nukleusa girerler ve transkripsiyon faktrleri olarak rol alrlar (C. elegansta SMA, Droshophilada MAD). MAD: mothers against decapentaplegic

3 snf SMAD vardr:1.Reseptr aracl ile dzenlenen SMADlar (R-SMADlar): SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5, SMAD8

2. Ortak mediatr SMAD (co-SMAD): SMAD4 (sinyallemeye katlamk iinR-SMADlarla etkileir) 3. Antagonistik ya da inhibitr SMADlar (I-SMADlar): SMAD6, SMAD17 (R-SMADlarn ve co-SMADlarn aktivasyonunu bloke eder)

SMAD ALESGenel olarak SMAD proteinleri 2 byk domain ierir. N-terminal mad homoloji 1 domain (MH1) C-terminal mad homoloji 2 domain (MH2) MH1 domain SMADlarn DNA balanma aktivitesini dzenler ancak fonksiyonel domain, transkripsiyonel aktiviteye sahip olduu iin MH2 domainidir. MH2 domaini SMAD-SMAD etkileiminden ve dier proteinlere balanamadan sorumludur. R-SMADlarn MH2 domainleri ALK kinazlarn (aktivin reseptr benzeri kinazlar) hedefi olan bir motif (SSXS) ierir. Normalde, MH1 domaini MH2 domainine balanarak onu inhibe ettii iin RSMADlar inaktiftir. ALK kinaz SSXS dizisini fosforillerse MH2 domaini MH1den serbestlenir. Bu konformasyonel bir deiiklik ve ardndan SMAD sinyalleme yolunda bir aktivasyona neden olur.

LGAND BALAMA1. Tip II reseptrler aktif dimer olarak bulunurlar ve TGF ile ilketkileimden sorumludur. Bu etkileim, Tip I reseptr arr. 2. Tip I reseptr fosforillenerek Tip I ve Tip II reseptrlerinden bir

heteromerik kompleks oluur.3. Tip I reseptr, SMAD ailesine ait bir latent gen dzenleyici proteine balanarak fosforile eder. 4. Bu reseptr ile aktive SMADlar (R-SMAD) fosforile olduunda Co-SMAD (SMAD4) ile birleir. Bylece SMAD4 5 farkl RSMADdan herhangi biri ile bir kompleks oluturur. 5. SMAD kompleksi nukleusa transloke olur. Burada dier gen dzenleyici proteinlerle etkileir ve spesifik hedef genlerin transkripsiyonunu dzenler.

SMAD4 ve I-SMADlar SSXS motifinden yoksundur ve bu nedenle ALKtarafndan fosforillenemez. SARA (SMAD anchor for receptor activationreseptr aktivasyonu iin SMAD apas) (hcre membranna balanan ve

bir FYVE domaini ieren protein) SMAD2 ve SMAD3 ile etkileerek TGFreseptr kompleksinin hcre ii lokalizasyonunu ve aktivasyonunu kolaylatrr. Aktivasyondan sonra R-SMADlar MH2 domainleri ile birbirleri ile ve CoSMAD4e ve dier SMADlara balanr. Oluan hetero-oligomerik SMAD kompleks nukleusa transloke olur ve direk olarak DNA balanr ya da dier transkripsiyon faktrlerine balanarak TGF ile ilikili genlerin transkripsiyonunu dzenler. F:fenilalanin, Y: tirozin, V: valin, E: glutamik asitLeivonen and Khri, 2007


SMAD ile MAPK SNYALLEME YOLU ARASINDAK LKTGF MAPK zerinden de sinyallenir. TGF ile aktive olan MAPK yolaklar, 1. Ekstraselller sinyal ile dzenlenen kinazlar (extracellular signalregulated kinases) ERK1 ve ERK2, 2. Jun-c N-terminal kinazlar JNK1 ve JNK2 ve 3. 4 p38 izoformlar olan p38, p38, p38, p38dr.

Javelaud and Mauviel, 2005

Baz durumlarda MAPKlarn SMAD aracl ile etkisinin pozitif dzenleyicileri olduu ne srlmektedir.

MEKK-1, JNK yolann bir yesidir ve SMAD2yi aktive eder.Buna ek olarak JNK SMAD3 fosforilleyerek aktivasyonunu ve nuklear yerleimini kolaylatrr.


JNK (c-Jun N-termianl kinazlar) sitokiler ve UV gibi stres uyarlarna yant

oluturan mitojen ile aktive protein kinazlardr.c-Juna balanarak onlar transkripsiyonel aktivasyon domainlerindeki serin63 ve serin73lerinden fosforiller.

T hcresi farkllamas ve apoptozisde rol alr.

Activating transcription factor 2 (ATF2) DNA balayan proteinlerin lsin zipper ailesine ait bir transkripsiyon faktr. Bu protein cAMP-responsive elemente (CRE) balanr.

TGF ailesi yeleri tarafndan aktive edilen MAPKKK, TGF -aktive kinaz 1(TAK1). Daxx B-cell lenfomalarda TGF indkl apoptozisi bloke edebilen bir proteindir ve JNK (Jun amino terminal kinaz) yolann aktivasyonunda rol alr. Daxx ayn zamanda Fas reseptr iin bir adaptr proteindir ve Fas aktivasyonunu dzenler. Dolaysyla Daxx, TGF JNK yolak ve apoptotik mekanizma arasnda etki gsteren bir adaptr proteindir. TGF Rho-benzeri GTPazlar (RhoA,RhoB, Rac ve Cdc) aktive eder. TGFye yant olarak Ras aktivasyonu da Rho-benzeri GTPazlarn aktivasyonuna neden olur. Rac ve Cdc42 JNK ve p38 MAPK yolu aktivasyonunu dzenleyebilir.


c-FOS, c-JUN ve AP-1 (aktivasyon protein1) transkripsiyon faktrc-Fos, eitli uyarlara (sitokin, byme faktrleri, stres ve bakteriyal ve viral infeksiyonlara) yant olarak gen ekspresyonunu dzenler, farkllama, proliferasyon ve apoptozis gibi hcresel sreleri kontrol eder.

c-Jun c-Fos ile birlikte AP-1 transkripsiyon faktrn oluturur. JNK yola ileifte fosforillenerek aktive olur. c-Fos transkripsiyon faktrlerinin immediate early gene ailesine aittir. Lsinzipper DNA balanma blgesi ve C-terminal blgede bir transaktivasyon domaini ierir. c-Fosun transkripsiyonu byme faktrleri gibi baz ekstraselller sinyallerle upregle edilir.

Ek olarak MAPK, PKA, PKC ya da cdc ile fosforilasyon c-Fosun aktivitesini vestabilitesini deitirir.

c-FOS

c-JUN

AP-1/DNA kompleksi.http://en.wikipedia.org/wiki/AP-1_(transcription_factor)

TGF ve KANSERTmrogenezde TGF pozitif ve negatif etki gsterir. Erken dnemde tmr basklaycs, ge dnemde ise tmr invazyonunun bir uyarc

olarak davranr.EMT: hcre adezyonunun kayb, E-kaderin ekspresyonunun azalmas ve artan hcre mobilitesi. Mezoderm ekillenmesi ve nral tp oluumueitli onkogenik yolaklar (peptid growth faktrler, Src, Ras, integrin, beta-katenin ve Notch) EMTyi indkler

Twist EMTyi indkler ve metaztazn dzenlenmesinde rol alr.Leivonen and Khri, 2007

JNK PathwayC

2009 ProteinLounge.com

Inflamatory Cytokines Cytokine Receptor

UV and Other Stress

SOS Crk CrkL PI3K

GTP Ras c-Raf PI3K GCKR Rac

CDC42

Rac HPK

CDC42 ASK1 PAK GCK GLK p115 RhoGEF MLKs MEKK1 HGK

MEKK1 POSH MEKK4 TAK1 JIP1/2/3 Insulin Signaling Apoptosis, Inflamation, Tumorigenesis and Cell Migration Gene Expression BCL2 IRS1 M3/6 JNKs MKPs

MLK3 MLK3MEKK 4/7

MEKK4

RhoA

Apoptosis, Inflamation, Tumorigenesis and Cell Migration

MAP2B Spir

Gene Expression

TCF

DPC4

c-Jun

ELK1

SMAD4 p53

NFAT1

NFAT4

JAK-STAT YOLUSitokinlere ve byme faktrlerine yant olarak oluan hcresek dzenlemelerin bir blmdr. Janus Kinazlar (JAK) ve Signal Transducers and Activators of

Transcription (STAT) aracl ile gerekleir. JAKlar, baz hcreyzey sitokin reseptrlerine balanabilen tirozin kinazlardr. Sinyal STAT ile nukleusa tanr ve aktive STAT proteinleri gen ekspresyonunu modifiye eder. Proliferasyon, farkllama, apoptozis ve hematopoezde hcreler bu yolu kullanr.

1. Ligandn reseptrne balanmas JAKlarn aktivasyonuna neden olur. 2. Bu aktivasyon ile JAK, reseptrdeki tirozin gruplarn fosforilleyerek SH2 domainleri tayan STAT proteinlerinin balanmasn salar 3. STAT bir taraftan fosfotirozinlere balanrken dier taraftan da JAK ile fosforillenir. 4. Aktive STAT reseptrden ayrlarak SH2 domainleri ile dimerize olur ve nukleusa g eder. 5. Burada hedef genlerin transkripsiyonuna olanak salar.

Frank DA. Sgnal Transducton In Cancer Kluwer Academic Publisher, 361 p. 2004. Leivonen SK, Khri VM. Transforming growth factor-beta signaling in cancer invasion and metastasis. Int J Cancer. 2007;121(10):2119-24. Soyz M, zelik N. TGF- (Transforming Growth Factor-) ve sinyal iletimi. Trkiye Klinikleri J Med Sci 2007; 27:426-33 Javelaud D, Mauviel A. Crosstalk mechanisms between the mitogen-activated protein kinase pathways and Smad signaling downstream of TGF-beta: implications for carcinogenesis. Oncogene. 2005 ;24(37):5742-50.

Sinyal Ileti Yollari-3_TGFbeta (1)

Documents

Transcript of Sinyal Ileti Yollari-3_TGFbeta (1)