Préserver les cellules β : de nouvelles pistes

Préservation des cellules β

Physiopathologie du diabète de type 2 : importance de la masse et de l’adaptation fonctionnelle des cellules β

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et NutritionADAL- D'après Meier JJ et al.,

symposium cellules bêta et grossesse, actualisé

Les anomalies de tolérance au glucosesont associées à une réduction

de la masse de cellules β

La fonction sécrétoire rapportée à la massede cellules β est cependant augmentée

chez les patients diabétiques

Préservation des cellules β

Conséquences de l’extinction de l’expression de Nrf2 par Nrf2-KD dans des cellules β murines Min6

La diminution de l’expression du facteur Nuclear Factor E2 related Factor 2 (Nrf2) sensibilise les cellules β au stress oxydant

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ADAL- D'après Fu J et al., abstract 181-OR, actualisé

Réduction de l’expression des enzymes antioxydantes

induites par H2O2

Diminution très significative de la viabilité des cellules β

Préservation des cellules β

Lors de la réplication de l’ADN, DNMT1 méthyle les îlots CpG

Rôle fondamental de la méthylation de l’ADN pour préserver l’identité des cellules β : étude de la mutation du gène DNMT1

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et NutritionADA 2011 - D'après Bhushan A. et al., symposium “Epigenetic control

of beta cell maintenance and reprogramming”, actualisé

Les cellules β sont converties en cellules α

L’absence de DNMT1 fait disparaître les cellules β

Témoins Invalidation ciblée de DNMT1

dans les cellules β

Insuline Glucagon

Préservation des cellules β

La perte de Nkx6.1 réduit le nombre de cellules β et augmente le nombre de cellules δ

Le traçage des cellules β grâce au gène rapporteur YFP démontre que les cellules β se transdifférencient en cellules δ lorsque Nkx6.1 est muté

Rôle essentiel de Nkx6.1 dans la prolifération et le maintien de l’identité des cellules β

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ADAL- D'après Taylor B et al., abstract 102-OR actualisé

La mutation de Nkx6.1réduit la prolifération

des cellules

Témoins Nkx6.1-K0

Préservation des cellules β

K-Ras est un oncogène puissant L’hypothèse est qu’il pourrait augmenter

la masse de cellules β Des souris mutantes pour le gène K-Ras

sont analysées

K-Ras : un régulateur de la masse de cellules β ?

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ADA 2011 - D'après Chamberlain CE et al., abstract 103-OR actualisé

Modèle représentant l’action de K-Ras

La délétion de K-Ras augmente la masse decellules endocrines

➜ Paradoxalement, le gène K-Ras est un répresseur de la différenciation et de la prolifération des cellules β

Fonction des cellules β 8

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ADA 2011 - D'après Tersey S et al., abstract 1958-P actualisé

Les îlots LO KO sont protégés de l’effet toxique des cytokines

Test de tolérance au glucose aprèsinjection d’une faible dose de streptozotocine

La délétion de la LO améliore la tolérance au glucose

Effet délétère du stress oxydant sur la fonction des cellules β : rôle central de la 12-lipoxygénase (12-LO)

Fonction des cellules β

La fonction insulino-sécrétoire des cellules β humaines est sous le contrôle de l’acétylcholine produite par les cellules α

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ADAL- D'après Rodriguez-Diaz R et al., abstract 281-OR actualisé

Les cellules α humaines produisent de l’acétylcholine

L’acétylcholine contrôle la sécrétion d’insuline

Fonction des cellules β

➜ L’acétylcholine induit la sécrétion d’insuline.Cet effet est bloqué par un antagoniste du récepteur M3 (J-129104)

Les récepteurs muscariniques M3 jouent un rôle important dans la sécrétion d’insuline

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ADAL- D'après Ullrich S et al., abstract 284-OR actualisé

Fonction des cellules β

➜ Les îlots de patients diabétiques de type 2 sont caractérisés par un infiltrat inflammatoire et une augmentation de l’expression locale de cytokines pro-inflammatoires (IL-12, TNFα, MCP1) démontrant leur statut inflammatoire

Diabète de type 2 : les anomalies fonctionnelles sont associées à une inflammation des îlots de Langerhans

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition ADAL- D'après Galkina E et al., abstract 283-OR actualisé

La production d’IL-12 est augmentéedans les îlots de patients DT2

STAT4, témoin de l’activation cellulaire par l’IL-12, est phosphorylé dans les Îlots de patients DT2

Remplacement des cellules β

3 gènes codant pour des facteurs de transcription impliqués dans le développement embryonnaire du pancréas sont introduits par transfection dans les cellules acinaires de la souris

Des cellules acinaires sont infectéesin vivo avec un adénovirusqui exprime Pdx1, Ngn3, MafA

➜ Les cellules transfectées se différencient en cellules β

Conversion de cellules acinaires en cellules β

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et NutritionADA 2011 - D'après Zhou Q. et al., symposium “Epigenetic control

of beta cell maintenance and reprogramming”, actualisé

Remplacement des cellules β

Les cellules β néoformées ont un profil d’expression similaire aux cellules β endogènes

Transfection des facteurs Pdx1, Ngn3, MafA dans les cellules acinaires : les cellules β reprogrammées sont fonctionnelles

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et NutritionADA 2011 - D'après Zhou Q. et al., symposium “Epigenetic control

of beta cell maintenance and reprogramming”, actualisé

Remplacement des cellules β

Rôle des cellules souches hématopoïétiques dans la régénération des cellules β

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et NutritionADA 2011 - D'après Hill DJ et al., symposium “Update on pancreatic

beta cell function in pregnancy and development” actualisé

Restaure la sécrétion d’insuline

Normalise la glycémie

La greffe de cellules souches hématopoïétiques chez des souris “diabétiques”