ObesidadeEpidemia do século

XXI

Regulação hipotalâmicaNeurônios do núcleo arqueado hipotalâmico

integram e transmitem os sinais recebidos da “periferia” do corpo.

AgRP (proteína relacionada ao Agouti)

NPY (neuropeptídeo Y) POMC (pró-ópio-

melanocortina) CART (transcrito regulado

por cocaína e anfetamina) MCR-3 e MCR-4 (receptores

de melanocortina) α-MSH (hormônio

estimulador de melanocortina)

Orexigênicos+NPY / AGRP

Anorexigênicos+POMC / CART

Regulação

Produção de -MSH no hipotálamo

Regulação da ingestão de alimentos

Fatores neuronais Fatores endócrinos

Fatores adipocitários Fatores Gástricos

- NPY- AGRP- CART- POMC

- Leptina

- Insulina

- GHrelina- CCK- PYY

A ingestão alimentar e o gasto energético são regulados pela região hipotalâmica do

cérebro

Regulação da ingestão

Regulação da ingestão

Orexigênicos+NPY / AGRP

Anorexigênicos+POMC / CART

Leptina

Gene ob/obExperiência com camundongos obesos e

normais

Sintetizada pelo tecido adiposopapel dos adipócitos no sistema endócrino

Leptina

RegulaçãoEstímulo para

síntese de neuropeptídeos anorexigênicos (POMC e CART) e diminuição da síntese dos neuropeptídeos orexigênicos (NPY e AgRP)

Leptina e obesidadeRoedores obesos expressam mais leptina

Leptina e obesidade

Potencial clínicoA resistência resultante das altas

concentrações séricas impede o uso clínico da leptina no tratamento da obesidade.

GHrelina

GHrelinaSintetizada pelas células da camada mucosa da

região fúndica do estômago e duodeno e pela hipófise.

Ghrelina e fomeA ghrelina aumenta a ingestão alimentar, portanto, seus

níveis ficam reduzidos no período pós-prandial.

Ghrelina e fomeA ghrelina estimula a liberação de peptídeos que são

potentes estimuladores do apetite.

Ghrelina e fome

Potencial clínicoNOX-B11

(oligonucleotídeo estável / NOXXON Pharma AG) capaz de se ligar a ghrelina;

Antagonistas do receptor de ghrelina têm efeitos imprevisíveis;

Potencial clínicoVacina anti-ghrelina

(Cytos Biotechnology AG); Testes de fase I e II sem sucesso.

Inibidores da acil-transferase gastrica.

13226–13231 PNAS August 29, 2006 vol. 103 no. 35

CCKProduzida pelas células I no duodeno;Em resposta a presença do quimo

(aminoácidos e gorduras, principalmente) no início do intestino;

Controla contração da vesícula biliar, secreção de enzimas pancreáticas e saciedade;

Receptores CCK-AMediada pelos

receptores CCK-A (no pâncreas e vesícula biliar o receptor é o CCK-B);

CCK age sobre seus receptores no nervo vagal;

Porém, injeções intracerebrais também são funcionais.

CCK e saciedadeInjeção de CCK reduz a fome em humanos.

CCK – brancoControle – pretoQuestionário de intensidade da fome

Potencial clínico Agonista do CCK-A:

GI181771X (GlaxoSmithKline Inc.)

Testes interrompidos na fase II por não apresentar perda de peso significativa.

PYYSintetizado nas

células L do intestino em resposta a alimentação.

Responde principalmente a proteínas da dieta.

PYY e saciedadePYY age sobre

receptores no nervo vago.

Cont Exp Cont Exp

Camundongos Pyy null comem mais e ganham mais peso.

PYY e saciedade

PYY e saciedadeSuplementação com PYY reverte o fenótipo

Potencial clínicoPYY3-36 por via nasal (MDRNA, Inc.)

Interrompido em fase II, sem redução de peso satisfatória;

Obinepitide , agonista dos receptores Y2 e Y4 (7TM Pharma)Fase I e II mostraram grande redução de peso;

Co-administração de PYY e GLP-1 (Emisphere Technologies)Redução significativa da ingestão de calorias.

Saciedade e apetite