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Revue du rhumatisme 80 (2013) 46–49

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

anque d’efficacité de l’abatacept dans le traitement des spondylarthropathiesxiales réfractaires aux anti-TNF-��

ernando Kemta Lekpaa, Valérie Farrenqa, Florence Canouï-Poitrineb,c, Muriel Pauld,avier Chevaliera, Rémy Bruckerte, Sylvie Bastuji-Garinb,c, Pascal Claudepierrea,∗,c

Service de rhumatologie, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 51, avenue Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, FranceService de recherche clinique et de santé publique, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 94010 Créteil, FranceLIC EA4393, université Paris-Est, 94010 Créteil, FranceService de pharmacie, hôpital Henri-Mondor, AP–HP, 94010 Créteil, FranceUnité Inserm 955, équipe 00, hôpital Henri-Mondor, 94010 Créteil, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 18 fevrier 2012isponible sur Internet le 20 novembre012

ots clés :bataceptpondylarthropathiespondylarthrite ankylosantehumatisme psoriasiqueiothérapie

r é s u m é

Objectif. – Évaluer l’efficacité de l’abatacept chez les patients ayant une spondylarthropathie (SpA) axialeréfractaire au traitement par anti-TNF-�.Méthodes. – Les patients répondant aux critères de SpA axiale active malgré le traitement par au moinsdeux agents anti-TNF-� ont été inclus de manière consécutive. Ils ont recu un traitement par abatacept(10 mg/kg) à j1, 15 et 29 puis tous les 28 jours jusqu’à 24 semaines. Les paramètres cliniques et biologiquesont été évalués à six mois.Résultats. – Sept patients ont été inclus. Tous étaient des femmes (âge médian : 39 ans ; durée médianed’évolution de la maladie : 12 ans), cinq avaient une spondylarthrite ankylosante (SA) et deux une SpAindifférenciée. Après six mois de traitement par abatacept, une réduction d’au moins 50 % du score BASDAIn’a été atteinte chez aucune des patientes ; une réduction d’au moins deux points du score BASDAI n’a étéobservée que chez une seule patiente (−3,8 points ; −49,3 %). Aucune variation significative des scoresde douleur ou d’opinion globale du patient n’a été observée. Des rachialgies inflammatoires ont persistéchez l’ensemble des patientes. Une amélioration des enthésites a été notée chez la plupart d’entre elles

et une amélioration de la mobilité rachidienne a été observée chez deux patientes. Aucun événementclinique indésirable significatif n’a été rapporté.Conclusion. – Un traitement de six mois par abatacept n’a pas amélioré de manière significative l’activitéde la maladie, la fonction ou les autres paramètres chez sept patientes présentant une SpA axiale. Cesrésultats préliminaires suggèrent un manque d’efficacité de l’abatacept dans les formes axiales de SpA.

012 P

© 2

Le groupe des spondylarthropathies (SpA) inclut la spondylar-hrite ankylosante (SA), le rhumatisme psoriasique, les arthriteséactionnelles, les SpA associées aux maladies inflammatoiresu tube digestif, certaines formes d’arthrite juvénile et les SpA

ndifférenciées (iSpA) [1]. Le traitement de ces affections reposeur l’utilisation des anti-inflammatoires non-stéroïdiens, la réédu-ation et les règles hygiénodiététiques [2]. En cas d’échec duraitement conventionnel, les biothérapies peuvent être indiquées,

oit en première intention dans les formes axiales de la maladie, soitprès échec des disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDS),ssociés ou non aux gestes locaux, dans les formes périphériques

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : pascal.claudepierre@hmn.aphp.fr (P. Claudepierre).

169-8330/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Frttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.10.002

ublié par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.

[2]. Les antagonistes du tumor necrosis factor (TNF)-� sont actuel-lement les seuls agents biologiques validés dans le traitement desSpA [2,3].

L’abatacept (CTLA-4 Ig) est un modulateur soluble de co-stimulation, entièrement d’origine humaine, qui cible de manièresélective le signal de co-stimulation CD80/CD86 :CD28 nécessaireà l’activation des lymphocytes T [4]. L’abatacept est actuellementindiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde [5] et desformes polyarticulaires d’arthrite juvénile idiopathique [6]. Récem-ment, chez les patients présentant une SpA, ont été rapportés destaux sériques de CTLA-4 plus élevés que chez les sujets sains ouceux présentant des maladies auto-immunes telles que la polyar-thrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux systémique [7]. Cette

observation suggère que l’inhibition du CTLA-4 par l’abataceptpourrait avoir un intérêt thérapeutique dans les SpA [7]. Cepen-dant, aucun essai contrôlé n’a évalué l’efficacité de l’abataceptdans les SpA. De plus, seuls deux cas rapportant l’utilisation de

ançaise de Rhumatologie.

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F.K. Lekpa et al. / Revue du

’abatacept chez des patients ayant une SpA ont été publiés à ceour [8,9]. D’autres travaux préliminaires rapportent des résultatsncourageants chez quelques patients présentant des formes depA réfractaires [10–13].

Nous rapportons les résultats d’une étude ouverte évaluant’efficacité du traitement par abatacept pendant six mois chez septatients présentant une SpA réfractaire ou une réponse inadéquateu traitement par anti-TNF-�.

. Méthodes

En 2009, un traitement par abatacept a été proposé aux patientsrésentant une SpA axiale confirmée, en échec d’au moins 2 anti-NF-� et un handicap et une altération de la qualité de vie enapport avec leur SpA. Nous avons recruté, de manière mono-entrique et consécutive, les patients remplissant au moins lesritères de SpA axiale de l’ESSG [14], d’Amor [15] ou de l’ASAS [16].e consentement éclairé écrit a été obtenu avant l’inclusion dans’étude. Le délai écoulé depuis la dernière administration d’anti-NF-� devait être d’au moins trois mois. Aucune subvention n’a étéercue pour cette étude.

L’abatacept (10 mg/kg) a été administré par voie intraveineusej1, 15 et 29 puis tous les 28 jours jusqu’à la 24e semaine. Les

aramètres cliniques et biologiques suivants ont été évalués à sixois : BASDAI, BASFI, douleur sur une échelle visuelle analogique

EVA), opinion du patient sur l’activité de sa maladie sur une EVA,urée du dérouillage matinal, métrologie (distance occiput-mur,istance C7-mur, rotation cervicale, ampliation thoracique et indicee Schöber), le nombre d’articulations douloureuses et gonflées

28 articulations), la présence d’une enthésite et les paramètresiologiques d’inflammation (C-reactive protein [CRP] et vitesse deédimentation érythrocytaire [VS]). Le critère principal d’efficacité24 semaines était une réduction d’au moins 50 % ou de 2 points

ableau 1aractéristiques principales à l’inclusion des sept patientes présentant une spondylarthro

Patient #

1 2 3

Type de SpA iSpA SA SA

Sacro-iliite Grade I Grade IV Grade IV

HLA B27 + + +

Sexe F F F

Âge, ans 39 24 52

Durée de la maladie, ans 18 6 30

Localisation des douleursinflammatoires

Rachis, cou,fesses

Rachis, cou,fesses,enthèsespériphériques(tendonachilléen,moyen fessier)

Rachis, cou,fesses,enthèsespériphériques(tendonachilléen,genou, coude)

BASDAI, 0-100 61 71 77

BASFI, 0-100 65 74 87

CRP (mg/dL) 3 27 3

VS (mm) 34 68 16

Nombre d’AINS recus 6 4 5

Nombre de DMARDs recus 0 0 1

Nombre d’anti-TNF-� recus 3 3 3

pA : spondylarthropathie ; SA : spondylarthrite ankylosante ; iSpA : spondyloarthropathieath Ankylosing Spondylitis Functional Index ; CRP : C-reactive protein ; VS : vitesse de sée la COX-2) ; DMARDs : synthetic disease-modifying antirheumatic drugs ; TNF-� : facteur

atisme 80 (2013) 46–49 47

du score BASDAI, conformément aux recommandations de groupeASAS pour l’évaluation du traitement par anti-TNF-� [17].

2. Résultats

Sept patients ont été inclus. Cinq remplissaient les critères deNew York de SA [18] et deux de iSpA. Six patients étaient HLAB27 positifs. Les septpatients étaient des femmes. L’âge médianétait de 39 ans et la durée médiane d’évolution était de 12 ans.Les caractéristiques des patients à l’inclusion sont résumées dansle Tableau 1. L’atteinte axiale était prédominante et les patientsremplissaient les critères ASAS de SpA axiale [16]. Le nombre d’anti-TNF-� préalablement recus étaient de trois chez six patients et dedeux chez un patient.

Les résultats des évaluations à l’inclusion (M0), à trois mois (M3)et à six mois (M6) sont résumés dans le Tableau 2. Après six moisde traitement par abatacept, une réduction d’au moins 50 % duBASDAI (réponse BASDAI 50) n’a été observée chez aucun patient ;une diminution de deux points du BASDAI n’a été observée quechez un seul patient (#6) (−3,8 cm ; −49,3 %). De même, une réduc-tion de plus de 20 % du BASFI n’a été obtenue que chez un seulpatient (#1) (−29,2 %). Aucune variation significative des EVA dou-leur ou activité globale n’a été observée, sauf chez le patient #6.Une diminution de 25 % de l’EVA douleur, de 29,2 % du BASFI et uneamélioration de certaines mesures métrologiques ont été observéeschez le patient #1, sans variation significative de l’EVA activité glo-bale, et avec seulement une réduction modérée du BASDAI (9 mm,15 %). Une diminution de 29 % de l’EVA douleur a été rapportée parle patient #3, sans variation significative de l’EVA activité globaleni des autres critères d’évaluation. Une diminution de 30 % de l’EVA

activité globale a été rapportée par le patient #4, sans améliorationsignificative de l’EVA douleur, du BASDAI ou du BASFI. Une diminu-tion des EVA douleur, activité globale et du BASFI, respectivementde 28 %, 17 % et 13 % a été rapportée par le patient #5, ainsi qu’une

pathie axiale réfractaire aux anti-TNF-�.

4 5 6 7

SA SA SA iSpA

Grade III Grade III Grade II Grade 0

+ + − −F F F F

38 46 44 37

4 4 12 18

Rachis, cou,fesses,enthèsespériphériques(tendonachilléen,genou, moyenfessier)

Rachis,enthèsespériphériques(tendonachilléen,genou, moyenfessier)

Rachis, cou,fesses,enthèsespériphériques(moyen fessier)

Rachis,enthèsespériphériques(tendonachilléen)

84 69 77 69

94 76 71 60

1 3 1 1

6 8 5 7

7 5 10 10

1 0 2 0

2 3 3 3

indifférenciée ; BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ; BASFI :dimentation ; AINS : anti-inflammatoires non-stéroïdiens (incluant les inhibiteursde nécrose tumorale �.

48 F.K. Lekpa et al. / Revue du rhumatisme 80 (2013) 46–49

Tableau 2Évaluation à l’inclusion et à trois et six mois chez les sept patientes présentant une spondylarthropathie axiale réfractaire aux anti-TNF-�.

1 2 3 4 5 6 7

BASDAI (0–10)M0 61 71 77 84 69 77 69M3 51 68 68 100 77 42 55M6 52 65 64 85 65 39 60%a 14,7 8,4 16,9 0,0 5,8 49,3 13,0

BASFI (0–10)M0 65 74 87 94 76 71 60M3 50 83 86 97 76 73 55M6 46 89 83 87 66 57 56%a 29,2 20 4,6 7,4 13,1 19,7 6,7

CRP (mg/L)M0 3 27 3 1 3 1 1M3 3 53 3 1 5 0 0M6 1 45 3 2 3 0 1

VS (mm/h)M0 34 68 16 6 8 5 7M3 22 76 18 8 10 5 7M6 13 71 11 8 6 5 6%a 29,2 −20 4,6 7,4 13,1 19,7 6,7

EVA douleur (0–10)M0 8 9 8 7 7 9 6M3 6 8 9 10 7 5 5M6 6 9 7 7 5 3 6

EVA opinion du patient (0–10)M0 5 8 7 10 6 8 6M3 6 8 8 9 8 3 5M6 5 9 7 7 5 3 5

Dérouillage matinal (minutes)M0 60 45 210 210 60 150 30M3 60 60 180 240 45 50 20M6 90 ND 90 180 45 45 30

Distance occiput-mur (cm)M0 0 0 7 0 7 0 0M3 0 2 7 0 6 0 0M6 0 ND 4 0 3 0 0

Distance C7-mur (cm)M0 6 4 7 5 6 6 4M3 6 6 7 4 9 5 4M6 6 ND 7 4 6 5 4

Rotation cervicale (degrés)M0 70 40 30 40 45 60 80M3 70 40 30 40 45 70 80M6 80 40 30 45 80 70 80

Ampliation thoracique (cm)M0 8 9 3 3 3 8 8M3 6 8 3 3 3 9 7M6 6 ND 3 5 6 9 8

Indice de Schöber (cm)M0 2 2 0 3 1 2 4M3 3 2 1 3 2 3 3M6 4 ND 1 2 3 3 3

N BASFId

asvBeLi

Vdp

D : non disponible ; BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ;e sédimentation ; EVA : échelle visuelle analogique.a % de la variation des scores BASDAI et BASFI et de la VS.

mélioration de certaines mesures métrologiques, sans réductionignificative du BASDAI. Enfin, une réponse partielle a été obser-ée seulement chez le patient #6 avec une diminution de 49,3 % duASDAI, de 67 % de l’EVA douleur, de 63 % de l’EVA activité globalet de 20 % du BASFI, sans amélioration significative de la métrologie.’ensemble des patients rapportaient la persistance de rachialgiesnflammatoires à la fin de l’étude.

À l’inclusion, un seul patient (#2) avait des valeurs de CRP et deS élevées (Tableau 2). Chez ce patient, la CRP a augmenté au coursu traitement par abatacept, alors que la VS est restée stable. Leatient #1 présentait une élévation modérée de la VS à l’inclusion

: Bath Ankylosing Spondylitis Function Index ; CRP : C-reactive protein ; VS : vitesse

avec une valeur de CRP normale ; après six mois de traitement, cesdeux paramètres étaient normaux.

Les enthésites achilléennes se sont améliorées chez quatre descinq patients chez qui elles étaient présentes à l’inclusion (#2, #3,#4 et #7) et les enthésites patellaires chez les trois patients chez quielles étaient présentes à l’inclusion (#2, #3 et #4). Une tendinite dumoyen fessier était observée chez quatre patients à l’inclusion. Une

amélioration a été notée chez deux patients (#2 et #5), alors queles symptômes sont restés stables chez les deux autres (#4 et #6).L’enthésite du coude s’est améliorée chez un patient sur 2 (#3) etest restée stable chez l’autre patient (#2).

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F.K. Lekpa et al. / Revue du

Il n’a pas été observé de poussées d’uvéite chez le seul patientrésentant une uvéite à l’inclusion (#3). Une poussée de psoriasis até rapportée par le patient #4 après quatre mois de traitement,n l’absence d’antécédents personnels. La distance occiput-mur,’ampliation thoracique et l’indice de Schöber se sont amélioréshez deux patients et la rotation cervicale chez quatre patients.hez aucun patient n’a été observée une diminution de la distance7-mur (Tableau 2).

Aucun événement indésirable n’a été rapporté.

. Discussion

Chez nos sept patients présentant une SpA axiale réfractaire, unraitement de six mois par abatacept n’a pas permis d’améliorationlinique significative de l’activité de la maladie, de la fonction etes autres paramètres de la maladie. Chez le seul patient chez quine réponse BASADI 20 a été atteinte, une réponse BASDAI 50 aresqu’été obtenue, de même qu’une amélioration de plusieursutres paramètres. Néanmoins, le score BASDAI était toujours à 39 àa fin du traitement.

Les données préliminaires de la littérature suggérant un béné-ce thérapeutique de l’abatacept dans la SpA ont été obtenueshez des patients présentant un rhumatisme psoriasique inclusans un essai randomisé contrôlé [12] ou ont fait l’objet deas rapportés [9,13]. Les atteintes périphériques et l’élévationes paramètres biologiques de l’inflammation étaient fréquenteshez ces patients [9,12,13]. À l’inverse, les résultats préliminaires’efficacité dans une étude ouverte chez 30 patients présentantne SA axiale étaient décevants, en particulier chez les patientsyant été préalablement traités par anti-TNF-� [11]. Ainsi, uneéponse BASDAI 50 et ASAS 40 n’était atteinte respectivementue chez 6,7 % et 13,3 % des patients naïfs d’anti-TNF-� et chezucun des patients en échec d’anti-TNF-� [11]. Ces résultatsont concordants avec ceux de notre étude. Les facteurs qui ontu contribuer au manque d’efficacité de l’abatacept dans notreravail sont : l’échec préalable de deux, voire trois anti-TNF-�,a durée longue d’évolution de la maladie, la prédominance de’atteinte axiale, l’absence d’élévation des paramètres biologiques’inflammation à l’inclusion et la faible taille de notre effectif.es études contrôlées, de plus grande taille, chez des patientsont la durée d’évolution de la maladie serait plus courte, sontécessaires afin d’évaluer l’effet de l’abatacept chez les patientsyant une SpA. Les patients ayant une atteinte périphériquerédominante, en particulier dans le cadre d’un rhumatisme pso-

iasique, pourraient être de meilleurs candidats au traitementar abatacept. Par ailleurs, les différences de réponse théra-eutique observées selon le type de SpA renforcent l’hypothèsee mécanismes physiopathologiques différents entre les patients

[

atisme 80 (2013) 46–49 49

présentant une atteinte périphérique prédominante et ceux pré-sentant une atteinte axiale.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

Références

[1] Rostom S, Dougados M, Gossec L. New tools for diagnosing spondyloarthropa-thy. Joint Bone Spine 2010;77:108–14.

[2] Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al. ASAS/EULAR recom-mendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis2006;65:442–52.

[3] Pham T, Fautrel B, Dernis E, et al. Recommendations of the French Societyfor Rheumatology regarding TNFalpha antagonist therapy in patients withankylosing spondylitis or psoriatic arthritis: 2007 update. Joint Bone Spine2007;74:638–46.

[4] Yamada A, Salama AD, Sayegh MH. The role of novel T cell costimulatory path-ways in autoimmunity and transplantation. J Am Soc Nephrol 2002;13:559–75.

[5] Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthri-tis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med2005;353:1114–23.

[6] Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al. Abatacept in children with juvenile idio-pathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawaltrial. Lancet 2008;372:383–91.

[7] Toussirot E, Saas P, Deschamps M, et al. Increased production of solubleCTLA-4 in patients with spondylarthropathies correlates with disease activity.Arthritis Res Ther 2009;11:R101.

[8] Olivieri I, D’Angelo S, Mennillo GA, et al. Abatacept in spondyloarthritis refrac-tory to tumour necrosis factor alpha inhibition. Ann Rheum Dis 2009;68:151–2.

[9] Canete JD, Celis R, Hernández V, et al. Synovial immunopathological changesassociated with successful abatacept therapy in a case of severe refractorypsoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:935–6.

10] Compaoré C, d’Agostino MA, Belmiloud S, et al. Traitement de la spondylarthrite(SpA) axiale réfractaire aux anti-TNFalpha par CTLA-4-Ig (abatacept) : résultatsd’une étude ouverte pilote [abstract]. Rev Rhum 2009;76:S1132.

11] Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, et al. Treatment of active ankylosing spon-dylitis with abatacept: an open-label, 24-week pilot study. Ann Rheum Dis2011;70:1108–10.

12] Mease P, Genovese M, Ritchlin C, et al. Abatacept in psoriatic arthritis: resultsof a phase ii study [abstract]. Arthritis Rheum 2009;60:1260.

13] Vieira FJ, Callado MR, Vieira WP. Abatacept as an option therapy in difficult totreat psoriatic arthritis. Rheumatol Int 2010;30:849–50.

14] Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, et al. The European SpondylarthropathyStudy Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy.Arthritis Rheum 1991;34:1218–27.

15] Amor B, Dougados M, Mijiyawa M. Criteria of the classification of spondylar-thropathies. Rev Rhum Mal Osteoartic 1990;57:85–9.

16] Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The development of Assess-ment of Spondylo-Arthritis international Society classification criteria for axialspondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis2009;68:777–83.

17] Braun J, Davis J, Dougados M, et al. First update of the international ASAS

consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosingspondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316–20.

18] van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria forankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria.Arthritis Rheum 1984;27:361–8.