Résistances aux β-lactamines

Université Pierre et Marie Curie

Résistances aux β-lactamines

Service de Bactériologie-Hygiène -

Pitié-Salpêtrière

2003

Wladimir Sougakoff ([email protected])David Trystram ([email protected])

Mise à jour : 18 février 2003

2/78 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 2003

Table des matières

Table des matières3 Table des matières

7 Chapitre 1 : Aeromonas hydrophila

7 1.1 Pouvoir pathogène7 1.2 Résistance naturelle8 1.3 Résistance acquise8 1.4 Bibliographie

9 Chapitre 2 : Acinetobacter

9 2.1 Pouvoir pathogène9 2.2 Principaux caractères biochimiques9 2.3 Résistance naturelle10 2.4 Résistance acquise11 2.4.1 Beta-lactamases de type BLSE11 2.4.2 Résistance à l’imipénème12 2.5 Bibliographie

13 Chapitre 3 : Bacteroides fragilis

13 3.1 Pouvoir pathogène13 3.2 Principaux caractères biochimiques13 3.3 Résistance naturelle14 3.4 Résistance acquise15 3.5 Bibliographie

17 Chapitre 4 : Citrobacter diversus


21 Chapitre 5 : Citrobacter freundii

21 5.1 Pouvoir pathogène21 5.2 Principaux caractères biochimiques21 5.3 Résistance naturelle

2003 Résistances aux β-lactamines - Wladimir Sougakoff et David Trystram 3/78

Table des matières

22 5.4 Résistance acquise24 5.5 Bibliographie

25 Chapitre 6 : Enterobacter


31 Chapitre 7 : Escherichia coli

31 7.1 Introduction31 7.2 Caractères culturaux31 7.3 Pouvoir pathogène32 7.4 Principaux caractères biochimiques32 7.5 Résistance naturelle32 7.6 Résistance acquise32 7.6.1 Bêta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase)34 7.6.2 Bêta-lactamase de classe A TRI (pénicillinase TRI)34 7.6.3 Béta-lactamase de classe A à spectre étendu36 7.6.4 Hyperproducteur de Bêta-lactamase de classe C (céphalosporinase)37 7.7 Bibliographie

39 Chapitre 8 : Klebsiella oxytoca


41 Chapitre 9 : Klebsiella pneumoniae


43 Chapitre 10 : Morganella morganii

43 10.1 Pouvoir pathogène


Table des matières

43 10.2 Principaux caractères biochimiques43 10.3 Résistance naturelle44 10.4 Résistance acquise44 10.5 Bibliographie

45 Chapitre 11 : Proteus mirabilis


47 Chapitre 12 : Proteus vulgaris


49 Chapitre 13 : Providencia

49 13.1 Pouvoir pathogène49 13.2 Principaux caractères biochimiques49 13.3 Résistance naturelle50 13.4 Résistance acquise

51 Chapitre 14 : Pseudomonas

51 14.1 Pouvoir pathogène51 14.2 Principaux caractères biochimiques51 14.3 Résistance naturelle52 14.4 Résistance acquise52 14.4.1 Beta-lactamases de type BLSE52 14.4.2 Résistance à l’imipénème52 14.4.3 Résistance par modification des PLPs53 14.4.4 Résistance par mécanisme d’efflux53 14.5 Bibliographie

55 Chapitre 15 : Serratia marcescens

55 15.1 Pouvoir pathogène55 15.2 Principaux caractères biochimiques


Table des matières

55 15.3 Résistance naturelle56 15.4 Résistance acquise56 15.5 Bibliographie

59 Chapitre 16 : Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas)


61 Chapitre 17 : Salmonella

61 17.1 Pouvoir pathogène61 17.2 Principaux caractères biochimiques62 17.3 Résistance naturelle62 17.4 Résistance acquise

63 Références


Aeromonas hydrophila

Chapitre 1

Aeromonas hydrophilaFamille des Vibrionaceae (Aeromonadaceae). Bactérie à Gram négatif trouvée dans les eaux, lesol, les aliments.

1.1 Pouvoir pathogène

Bactérie opportuniste

1. infection des plaies2. diarrhées aigües3. septicémies chez les immunodéficients

Principaux caractères biochimiques

• Oxydase +• Nitrate réductase +• glucose +• VP +• activité d’hémolyse du sang de mouton (β-hémolyse visible sur gélose au sang)

1.2 Résistance naturelle

Chez Aeromonas , on observe généralement la production de trois beta-lactamases chromoso-miques co-inductibles :

1. une céphalosporinase de classe C (AsbA1 chez A. sobria , homologue à AmpC deP. aeruginosa)

2. une oxacillinase de classe D (AsbB1 chez A. sobria , inhibée par l’acide clavulanique et éga-lement appelée OXA-12)

3. une imipénèmase de classe B : CphA chez A. hydrophila AsbM1 chez A. sobria (égalementappelée ImiS)

⇒ Toutes les souches d’Aeromonas sont naturellement résistantes à l’ampicilline (mais naturelle-


Aeromonas hydrophila

ment sensibles à l’imipénème malgré la présence de l’imipénèmase). Exemple : A. hydrophila fi-gure 1

Figure 1 Résistance à l’ampicilline et imipénèmase

1.3 Résistance acquise

Beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : la beta-lactamase TEM-12 a été identifiéedans une souche de Aeromonas caviae sur un plasmide auto-transférable. Curieusement, l’enzymene s’exprime pas chez A. caviae et sa détection n’a été possible qu’après transfert du plasmide dansune souche réceptrice de E. coli .

1.4 Bibliographie

GENERALITES [51], Aeromonas hydrophila [113],[101], Aeromonas sobria[123],[81],[122],[119],[79], Abstract [15],[22].

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CFS CAZ ATM CIP


Acinetobacter

Chapitre 2

AcinetobacterBacille à Gram négatif ne fermentant pas le glucose (comme Pseudomonas, Stenotrophomonas,Flavobacterium, Bordetella, Moraxella , etc...). Acinetobacter est présent dans l’environnement.


Pathogène opportuniste isolé essentiellement dans des unités de soins intensifs chez des patientsprésentant une immunodéficience locale ou générale.

2.2 Principaux caractères biochimiques

Acinetobacter appartient au groupe des non fermentants. Bactéries aérobie stricte, immobile.

• réduction des nitrates en nitrites -• oxydase -• catalase +


Les souches d’Acinetobacter produisent une beta-lactamase chromosomique, très probablement declasse C, qui n’est pas inhibée par le clavulanate, qui hydrolyse préférentiellement les céphalospo-rines de première génération mais n’a pas d’activité pour les pénicillines et la pipéracilline. De cefait, Acinetobacter est naturellement résistant à la céphalotine alors que la ticarcilline est active(exemple : Acinetobacter figure 2).

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX


Acinetobacter

Figure 2 Résistance à la céphalotine


La résistance aux beta-lactamines chez Acinetobacter est complexe et pose souvent de sérieux pro-blèmes car elle résulte fréquemment de la production simultanée d’enzymes différentes (exemple,Acinetobacter figure 3). Des souches d’Acinetobacter baumanii résistantes à la plupart des beta-lactamines (sauf à la ceftazidime et à l’imipénème) ont été caractérisées. Elles produisaient 3 beta-lactamases différentes : une céphalosporinase chromosomique, une beta-lactamase TEM-1 et uneenzyme de type OXA appelée OXA-21 et portée par un intégron.

IPM AMC TCC PIP

CFS CAZ ATM CIP

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CFS CAZ ATM CIP


Acinetobacter

Figure 3 Résistance aux bétalactamines

2.4.1 Beta-lactamases de type BLSE

La beta-lactamase PER-1, qui confère un phénotype de résistance de type BLSE, a été trouvé enTurquie dans 33 (total 72) souches d’Acinetobacter .

2.4.2 Résistance à l’imipénème

Exemple Acinetobacter Figure 4Elle peut être non enzymatique. Elle résulte alors de modifications des PLPs qui entraînent une di-minution de leur affinité pour l’imipénème.Plus récemment, une beta-lactamase de type OXA a été décrite dans une souche d’Acinetobacterbaumanii résistantes à l’imipénème et produisant deux enzymes : la céphalosporinase chromoso-mique de pI > 9.2 et une enzyme de pI 6.3 qui hydrolysait les isoxazolylpénicillines et l’imipénèmeavec une activité élevée (inhibée par les ions Cl- mais pas par le clavulanate, ni par l’EDTA). L’en-zyme se caractérisait également par une activité d’hydrolyse significative des céphalosporines detroisième génération.

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

TETx4 CAZ ATM CIP


Acinetobacter

Figure 4 Résistance à l’imipéenéeme

2.5 Bibliographie

Céphalosporinase chromosomique : [50], Beta-lactamases conférant un phénotype de type BLSE :[99], Enzymes de type OXA (et résistance à l’imipénème) [21], Résistance non enzymatique àl’imipénème : [129],[157]


Bacteroides fragilis

Chapitre 3

Bacteroides fragilisLes Bacteroides du groupe fragilis sont des bacilles à Gram négatif appartenant à la famille desBacteroidaceae qui constituent une famille très importante de bactéries anaérobies, en particulierau niveau du tractus intestinal. Ces bactéries ont en commun de ne pas utiliser l’oxygène commeaccepteur d’électron, leur croissance pouvant même être inhibée en présence d’O2.


Les Bacteroides sont souvent isolés de suppurations anaérobies, le plus souvent lors de péritonites.Bacteroides fragilis est également responsable de septicémies. Le potentiel pathogène est lié à laproduction d’enzymes (héparinase, neuraminidase), ainsi qu’à des lipopolysaccharides et polysac-charides capsulaires.


Bactérie anaérobie obligatoire (ne se développe pas au contact de l’air). Bacteroides fragilis pos-sède une capsule.

1. fermentation du glucose +2. indole -3. croissance en présence de bile +


Bacteroides fragilis , comme toutes les bactéries anaérobies, est naturellement résistant aux amino-sides (pas de transport actif transmembranaire). Ces bactéries sont généralement résistantes auxbeta-lactamines par production d’une beta-lactamase chromosomique codée par le gène cepA, noninductible, inhibée par le clavulanate et apparentée aux céfuroximases des Proteus (dans 70 % dessouches). Figure 5.



Figure 5 Bacteroides fragilis

Quelques souches (environ 3 %) produisent une imipénèmase CfiA et constituent un groupe géné-tiquement distinct de Bacteroides fragilis . La transcription du gène de l’imipénèmase CfiA peutêtre sous le contrôle de promoteurs apportés en amont par des séquences IS. Ce groupe est lui-même divisé en deux sous-groupes :

1. les souches qui hybrident fortement avec une sonde CfiA et qui sont résistantes à l’imipénèmeet aux combinaisons beta-lactamines-inhibiteurs

2. les souches qui donnent un signal faible avec une sonde CfiA, qui sont sensibles à l’imipé-nème mais restent résistantes aux combinaisons beta-lactamines-inhibiteurs.

La métallo-beta-lactamase CfiA (CcrA) :L’enzyme se caractérise par un pI de 4,8/4,9. Elle est activée par le sulphate de Zinc (entre 50 à500 mM), et est inhibée par l’EDTA et le mercure. L’enzyme contient plusieurs résidus Cystéine,ce qui rend son expression difficile dans une souche réceptrice dsbA+ (periplasmic DiSulfideBond-catalyzing system). Ces résidus contribuent à la fixation de 2 atomes de zinc par site actif.


Il y a très peu de données sur la résistance acquise de Bacteroides fragilis aux beta-lactamines. Unediminution d’affinité des PLPs ont été évoqués pour des souches résistantes à l’imipénème ne pro-duisant pas de metallo- beta-lactamases. Une modification dans la composition des protéines demembrane externe et du lipopolysaccharide a été mis en évidence dans les souches qui produisent

MTR TA CLI CC

AMX PIP

IPM AMC

FOX CS - GM



la métallo-beta-lactamase CfiA, mais cette observation pourrait être liée au fait que les Bacteroidesfragilis qui produisent CfiA appartiennent à un biotype différent des souches qui possède le gènede la céphalosporinase endogène cepA.

3.5 Bibliographie

Généralités [127],[24],[20],[38],[25],[39].Metallo-beta-lactamases (imipénèmases) [26],[16],[28],[143],[107],[106],[108]


Citrobacter diversus

Chapitre 4

Citrobacter diversusFamille des Enterobacteriaceae , également connue sous les noms de Citrobacter koseri ou Levi-nea malonatica .


Les souches de Citrobacter diversus sont impliquées dans des épidémies de méningites néonatales,de septicémies et diverses infections intestinales.


Citrobacter diversus appartient au groupe des bactéries ONPG-positives et VP-négatives.

• fermentation des sucres : glucose +• réduction des nitrates en nitrites +• métabolisme du tryptophane en indole +• ONPG +• ornithine décarboxylase ODC +• H2S -• urease -• TDA -• VP -


C. diversus est naturellement résistant aux pénicillines (amoxicilline, ticarcilline, exemple : Citro-bacter diversus figure 6) par production d’une beta-lactamase de classe A chromosomique, induc-tible et inhibée par l’acide clavulanique. L’enzyme, codée par le gène cdiA, se caractérise par laprésence de deux isoformes de points isoélectriques différents (forme I et II, pI entre 5,7 et 6,8).



L’existence de ces deux formes est liée à un mécanisme de conversion protéolytique qui modifieles séquences N- et C-terminales de CdiA. L’analyse de la séquence nucléotidique de CdiA indiqueque cette enzyme présente un degré de similarité élevé avec l’enzyme chromosomique K1 de Kleb-siella oxytoca pour laquelle deux sous-types distincts ont également été identifiés (OXY-1 etOXY-2).

Figure 6 Betalactamase de classe A chromosomique


Beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) :Des souches de C. diversus productrices de BLSE SHV-4 ou TEM-3 ont été isolées (exemple : C.diversus figure 7).

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM CIP

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM CIP



Figure 7 Souches productrices de BLSE SHV4 ou TEM3

4.5 Bibliographie

Beta-lactamases chromosomique endogène de classe A [124],[118],[153],[69],[117], Beta-lacta-mases de classe A à spectre étendu (BLSE) [19],[18].


Citrobacter freundii

Chapitre 5

Citrobacter freundiiFamille des Enterobacteriaceae . Bacille à Gram négatif, mobile.


Citrobacter freundii peut être responsable d’infections urinaires, d’infections de plaies ou encorede septicémies. Germe fréquemment isolé en milieu hospitalier.


C. freundii appartient au groupe des bactéries ONPG-positives, VP-négatives.

• fermentation des sucres : glucose +• réduction des nitrates en nitrites +• métabolisme du tryptophane en indole -• ONPG +• H2S généralement +• urease -• TDA -• VP -


C. freundii est naturellement résistant à l’amoxicilline, à amoxicilline-clavulanate et à la céfoxitinepar production d’une beta-lactamase chromosomique de classe C inductible AmpC (exemple : C.freundii figure 8). Les souches sauvages restent sensibles à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate,à la pipéracilline et au céfamandole, et présentent une résistance de niveau intermédiaire à la céfa-lotine.



Figure 8 Beta-lactamase chromosomique de classe C inductible AmpC


1. beta-lactamases chromosomiques de classe C : des mutations conduisant à la synthèse consti-tutive à haut niveau de la beta-lactamase chromosomique AmpC entraînent la résistance deC. freundii à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, à la pipéracilline, au céfamandole, auxcéphalosporines de troisième génération et, à un degré moindre, à l’aztréonam (exemple : C.freundii figure 9). Ces mutations touchent le système complexe de régulation de l’expressiondu gène ampC qui comprend trois gènes : ampR, ampD et ampG.

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

TZP CAZ ATM CIP

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

TZP CAZ ATM CIP



Figure 9 Betalactamase classe C

a. ampR code pour une protéine qui joue le rôle de régulateur de transcription de AmpC.AmpR est un activateur de type LysR, c’est à dire qu’il active l’expression d’AmpC enprésence de beta-lactamine, mais se comporte comme un répresseur de l’expressiond’AmpC en absence de beta-lactamine. AmpR se fixe au niveau du site opérateur localisédans le motif LysR situé en amont du gène ampC. Des mutations dans le gène ampR(G102E) peuvent transformer la protéine AmpR en activateur constitutif de l’expressionde AmpC, même en absence de beta-lactamine. La régulation de l’expression d’AmpCvia AmpR est également dépendante du métabolisme du peptidoglycane. En effet, un desprécurseurs du peptidoglycane (l’UDP-MurNAc-pentapeptide) diminue la capacité de laprotéine AmpR à activer l’expression d’AmpC, alors que les produits de dégradation dupeptidoglycane (anhMurNAc-tripeptide) ont un effet inverse.

b. ampD code pour une protéine cytosolique qui agit comme répresseur de l’expressiond’AmpC. La protéine AmpD est une N-acétylmuramyl-L-alanine amidase qui contribueau métabolisme du peptidoglycane. En particulier, AmpD reconnait et détruit spécifique-ment les produits de dégradation du peptidoglycane qui sont des activateurs de l’expres-sion de la beta-lactamase AmpC. En absence d’AmpD, il y a accumulation de cesproduits de dégradation et augmentation de l’expression d’AmpC. Différentes mutationsont été caractérisées dans ampD à partir de souches mutantes de C. freundii . Certaines(Val-33-Gly, Asp-164-Glu, Trp-95-codon stop) peuvent entraîner l’inactivation totaled’AmpD. On observe alors une augmentation de l’expression d’AmpC. D’autres (Trp-95-Arg, Tyr-102-Asp, Ala-158-Asp, Asp-121-Gly) entraînent un phénotype hyperinduc-tible.

c. ampG est une protéine transmembranaire de 53-Kda qui pourrait jouer le rôle de trans-ducteur de signal dans le système d’induction de la beta-lactamase AmpC.

d. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : des BLSE de type TEM ont étédécrites chez C. freundii (exemple : C. freundii figure 10).

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX



Figure 10 Betalactamase classe A spectre etendu

Enfin, il faut noter que des souches hébergeant une beta- lactamase chromosomique AmpCmutée ont été étudiés (mutation en position Glu-219 dans la beta-lactamase). L’enzyme se ca-ractérise par une activité enzymatique plus élevée pour les céphalosporines de troisième gé-nération.

2. Résistance aux carbapénèmes : elle est due à une hyperproduction de la beta-lactamase chro-mosomique de classe C et à une altération de la perméabilité membranaire (diminution du ni-veau de synthèse des porines).

5.5 Bibliographie

Beta-lactamase chromosomique de classe C [151],[58],[144],[132],[134],[155],[135],[57],[136],Résistance à l’imipénème [85]

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM


Enterobacter

Chapitre 6

EnterobacterFamille des Enterobacteraceae , comprenant de nombreuses espèces comme Enterobacteraerogenes ou Enterobacter cloacae .Bacilles à Gram négatif, mobiles,


Les souches du genre Enterobacter sont souvent responsables d’infections nosocomiales. E.cloacae et E. aerogenes peuvent être isolés à partir d’infections urinaires ou de plaies.


E. cloacae et E. aerogenes sont des bactéries mobiles, ONPG-positives, VP-positives.

• fermentation des sucres : glucose +• réduction des nitrates en nitrites +• métabolisme du tryptophane en indole -• ONPG +• H2S -• urease -• TDA -• VP +


E. cloacae et E. aerogenes sont naturellement résistants à l’amoxicilline, à amoxicilline-clavula-nate, à la céfalotine et à la céfoxitine par production d’une beta-lactamase chromosomique declasse C inductible AmpC (exemple : E. cloacae figure 11). Les souches sauvages restent sensiblesà la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate et à la pipéracilline et au céphamandole.


Enterobacter

Figure 11 Beta-lactamase chromosomique de classe C inductible AmpC


1. mutants de céphalosporinases de classe C : la production constitutive à haut niveau de la beta-lactamase chromosomique de classe C est un mécanisme fréquent chez Enterobacter . Elle en-traîne une résistance additionnelle à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, au céfamandole,aux céphalosporines de troisième génération et à l’aztréonam (exemple : E. cloacae E.aerogenes figure 16).

2. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : des beta-lactamases à spectre de subs-trat étendu sont de plus en plus fréquemment identifiées dans les isolats cliniques d’Entero-bacter aerogenes (exemple : E. aerogenes figures 12 et 16) . Des enzymes comme SHV-2,CAZ-6 et CTX-1, codées par des gènes plasmidiques, ont été décrites. La détection d’une sy-nergie avec le clavulanate nécessite souvent la réalisation d’un antibiogramme complémen-taire (exemple : E. aerogenes figures 12 et 16).

3. Résistance aux carbapénèmes : elle est encore rare. On peut l’observer lorsqu’il y a dans unemême souche hyperproduction constitutive de la beta-lactamase de classe C chromosomiqueet altération de la perméabilité par diminution du niveau de synthèse d’une porine.

4. carbapénèmases de classe A : elles ont été décrites dans deux souches cliniques d’E. cloacaequi présentaient une résistance de haut niveau à l’imipénème. Une synergie est observée àl’antibiogramme entre l’imipénème et le disque amoxicilline-clavulanate. Les deux enzymesdécrites à ce jour (Nmc-A et Imi-1) se caractérisent par une activité d’hydrolyse élevée vis-à-vis des carbapénèmes et une sensibilité à l’inhibition par l’acide clavulanique. Génétique-ment, elles sont plus proches des beta- lactamases de classe A (type TEM, SHV par exemple)

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM CIP


Enterobacter

que des enzymes chromosomiques de classe C.

Figure 12 beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) (a)

Figure 13 beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) (b)

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM CIP

FEP

CTX AMC

CAZ


Enterobacter

Figure 14 beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) (c)

Figure 15 beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) (d)

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

TETx4 CAZ ATM CIP

FEP

AMC CTX

CAZ


Enterobacter

Figure 16 E. aerogenes : Mutants de céphalosporinases de classe C

6.5 Bibliographie

Hyperproduction de la beta-lactamase chromosomique de classe C [154],[14],[40], Beta-lactamasede classe A à spectre étendu [17],[27],[92],[91], Résistance à l’imipénème [82],[55],[13].

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM CIP


Enterobacter


Escherichia coli

Chapitre 7

Escherichia coli

7.1 Introduction

Famille des Enterobacteriaceae . On trouve Escherichia coli en abondance dans la flore commen-sale, en particulier dans le tube digestif.

7.2 Caractères culturaux

Bacille aérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate positif et qui fermente le glucose.


1. infections urinaires (impliqué dans 80 % des infections urinaires)2. septicémies3. méningites néonatales4. infections intestinales (gastroentérites) ; on distingue 5 pathovars :

a. E. coli entéropathogène (diarrhées infantiles)b. E. coli entérotoxinogène (turista)c. E. coli entéroinvasif (invasion des cellules intestinales)d. E. coli entérohémorragique (diarrhées sanglantes)e. E. coli entéroadhérent (diarrhée du voyageur)


Escherichia coli


• fermentation des sucres : glucose+ lactose+• réduction des nitrates en nitrites : NO3+• métabolisme du tryptophane en indole : ind+


Souches sensibles à toutes les bêta-lactamines, malgré la présence d’une céphalosporinase chro-mosomique d’espèce de classe C qui est exprimée à très bas niveau (présente mais non détectable,exemple : E. coli figure 17).

Figure 17 Résistance naturelle


7.6.1 Bêta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase)

Résistance haut niveau à AMX, TIC ; inhibition de l’activité enzymatique par l’acide clavulanique

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM CIP


Escherichia coli

(activité de AMC et TCC > AMX et TIC) ; activité réduite pour les uréidopénicillines (PIP) et lesC1G (CF) et les C2G (MA) (exemple : E. coli figure 18, E. coli figure 19). En milieu hospitalier,50 % des souches de E. coli produisent une pénicillinase.

Figure 18 Résistance acquise (bêta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase))

Figure 19 Resistance acquise (beta-lactamase de classe A haut niveau (TEM1))

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

TZP CAZ ATM CIP

PIP AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM


Escherichia coli

7.6.2 Bêta-lactamase de classe A TRI (pénicillinase TRI)

Même phénotype que E. coli pénicillinase haut niveau, excepté la résistance haut niveau à AMCet TCC (pas d’activité d’inhibition de l’acide clavulanique) (exemple : E. coli figure 20). En milieuhospitalier, on peut trouver jusqu’à 5 % des souches de E. coli résistantes au clavulanate.

Figure 20 Beta-lactamase de classe A TRI

7.6.3 Béta-lactamase de classe A à spectre étendu

Résistance à l’ensemble des pénicillines et céphalosporines, en particulier aux C3G (CTX, CAZ)et aux monobactames (ATM). L’activité des céphamycines et de l’imipénème n’est pas modifiée.Une image de synergie (inhibition de l’activité enzymatique par l’acide clavulanique) est souventdétectée entre les C3G et AMC ou TCC (exemple : E. coli figure 21)

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM CIP

PIP AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM


Escherichia coli

Figure 21 Beta-lactamase de classe A à spectre etendu

Lorsque le niveau d’expression de l’enzyme est trop élevé, l’image de synergie est plus difficile àmettre en évidence (exemple : E. coli figures 22, 23).

Figure 22 Beta-lactamase de classe A à spectre étendu TEM3

PIP AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM

PIP AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX


Escherichia coli

Figure 23 Beta-lactamase de classe A à spectre étendu SHV5

7.6.4 Hyperproducteur de Bêta-lactamase de classe C (céphalosporinase)

Résistance à AMX mais les carboxypénicillines (TIC) et les acyluréidopénicillines (PIP) restentactives. Pas d’inhibition par le clavulanate ⇒ résistance à AMC mais TCC reste actif. Résistancede haut niveau aux C1G (CF). Activité toujours diminuée (voir résistance de haut niveau) aux cé-phalycines (FOX). L’activité des C2G, des C3G est légèrement diminuée, celle de l’imipénème(IP) reste normale (exemple : E. coli figure 7.8). On peut noter que l’activité de l’amoxicilline etdes céphalosporines peut être restaurée en présence de BRL4215 qui est un inhibiteur puissant desbêta-lactamases de classe C (exemple : E. coli figure 7.9).

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM

FOS AMX TIC CF

MOX CTX MA FOX

IPM AMC TCC PIP

CAZ ATM CIP


Escherichia coli

Figure 24 Hyperproducteur de Bêta-lactamase de classe C (céphalosporinase)

Figure 25 Restoration de l’activité de l’amoxicilline et des céphalosporines par le BRL4215

7.7 Bibliographie

1. Beta-lactamases à spectre étendu (BLSE)

• TEM-type [42],[60],[72],[115],• SHV-type [44],[89],[73],• PER-type [68],• Divers BLS [67],[54].

2. Beta-lactamases résistantes aux inhibiteurs

TIC CF FOS

TIC+BRL CF+BRL FOS+BRL


Escherichia coli

• TRI-type [62],[46],[47],• SHV-type [88],• Beta-lactamases plasmidiques de classe C [64],[158].


Klebsiella oxytoca

Chapitre 8

Klebsiella oxytocaFamille des Enterobacteriaceae . Les caractères généraux de K. oxytoca sont identiques à ceux deK. pneumoniae , à l’exception du métabolisme du tryptophane en indole qui est positif chez K.oxytoca .


Infections urinaires, septicémies. A l’hôpital, K. oxytoca est rencontrée moins fréquemment que K.pneumoniae .


1. Comme K. pneumoniae , sauf pour l’indole2. métabolisme du tryptophane en indole : ind+


K. oxytoca est naturellement résistant aux pénicillines (amoxicilline, ticarcilline) par productiond’une beta- lactamase de classe A chromosomique inhibée par l’acide clavulanique. Cette beta-lac-tamase, qui est appelée K1, est génétiquement différente de la beta-lactamase chromosomique K2de K. pneumoniae . L’analyse d’un grand nombre de souches de K. oxytoca a montré qu’il existedeux sous-types différents d’enzyme K1 : le groupe OXY-1 et le groupe OXY-2. Les enzymes desdeux groupes présentent entre elles environ 90 % d’homologie et sont caractérisées par une grandevariabilité de points isoélectriques (de 5.2 à 8.8). OXY-1 et OXY-2 hydrolysent avec une bonneefficacité les amino- et carboxypénicillines, les céphalosporines de première et de deuxième géné-ration, ainsi que la ceftriaxone et l’aztréonam. Elles sont efficacement inhibées par le clavulanate.Les souches sauvages de K. oxytoca produisent à bas niveau l’enzyme chromosomique OXY-1 ouOXY-2. Elles sont de ce fait résistantes aux pénicillines (amoxicilline et ticarcilline, exemple : K.oxytoca 1821). L’activité de ces antibiotiques est augmentée en présence d’acide clavulanique


Klebsiella oxytoca

(sensibilité à l’augmentin et au claventin). Le niveau de production de l’enzyme K1 (OXY-1 ouOXY-2) est trop faible pour que la résistance à l’aztréonam soit détectable.


1. hyperproduction de la beta-lactamase chromosomique K1 : des mutations ponctuelles dans larégion du promoteur de transcription des enzymes chromosomiques K1 (type OXY-1 ouOXY-2) peuvent entrainer une augmentation du niveau de production de l’enzyme. Cette aug-mentation du niveau d’expression de la beta-lactamase chromosomique se traduit in vivo parune résistance de haut niveau aux pénicillines, aux céphalosporines de première et deuxièmegénération, ainsi qu’à l’aztréonam (exemple : K. oxytoca 1001). Dans ce cas, une synergiepeut être détectée entre les céphalosporines de troisième génération ou l’aztréoname, et le cla-vulanate (exemple : K. oxytoca 1001).

2. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : la beta-lactamase SHV-5 a été identi-fiée dans une épidémie de souches. Le gène blaSHV-5 était porté par un plasmide conjugatif.

8.5 Bibliographie

Beta-lactamases de classe A chromosomique [114],[7],[32],[83],[128],[6],[4],[5], Beta-lactamasesde classe A à spectre étendu [102],[94].


Klebsiella pneumoniae

Chapitre 9

Klebsiella pneumoniaeFamille des Enterobacteriaceae . Germe commensal du tube digestif et des voies aériennes supé-rieures, ONPG-positive, VP-positive donnant des colonies d’aspect muqueux. K. pneumoniae estfréquemment isolée de l’environnement (eaux usées, sol, etc...) et de la flore commensale des mu-queuses et des voies respiratoires supérieures.Bacille immobile, aéro-anaérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate réductase positif et quifermente le glucose


Germe opportuniste impliqué dans des infections nosocomiales, généralement des infections uri-naires, des pneumopathies et des septicémies.


• fermentation des sucres : glucose+• réduction des nitrates en nitrites : NO3+• métabolisme du tryptophane en indole : ind-• ONPG+• ornithine décarboxylase : ODC-• H2S-• urease+• TDA-• VP+ (réaction de Voges-Proskauer)


K. pneumoniae est naturellement résistant aux pénicillines (amoxicilline, ticarcilline) par produc-tion d’une beta-lactamase de classe A d’espèce (chromosomique) appelée K2, inhibée par l’acide


Klebsiella pneumoniae

clavulanique (exemple : Klebsiella pneumoniae 1189).


1. résistance aux inhibiteurs des beta-lactamases : des beta-lactamases de classe A de type IRTinsensibles à l’acide clavulanique (mutants d’ enzymes TEM) ont été décrites.

2. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : de nombreuses souches de K.pneumoniae sont productrices de BLSE. Pour la plupart d’entre elles, la production de BLSEse traduit par des images de synergie très caractéristiques entre les céphalosporines de troi-sième génération et l’acide clavulanique (disque d’augmentin ou de claventin) (exemple, K.pneumoniae 1249). On peut noter que certaines BLSE sont caractérisées par une activitéfaible vis-à-vis des céphalosporines de troisième génération. Dans ce cas, le niveau de résis-tance est bas et les images de synergies sont plus discrètes (exemple, K. pneumoniae 1112).La diversité des beta-lactamases à spectre étendu décrites dans Klebsiella pneumoniae est trèsgrande. Des BLSE telles que TEM-3, TEM-10 (ou MGH-1), TEM-12 (ou YOU-2), TEM-24,TEM-26 (ou YOU-1) ont été décrites. De nombreux variants de type SHV sont égalementconnus (SHV-4, SHV-5, SHV-6 ou SHV-8). Plus récemment, la BLSE TEM-52 a étécaractérisée : elle présente une activité inhabituelle vis-à-vis du moxalactame, ainsi qu’unesynergie entre cet antibiotique et le clavulanate.

3. beta-lactamases plasmidiques de classe C : chez Klebsiella pneumoniae , on connait un grandnombre de beta-lactamases plasmidiques de classe C qui dérivent des céphalosporinases chro-mosomiques. On peut citer FOX-1 et MOX-1 (homologues à AmpC de P. aeruginosa), etLAT-1 et CMY-2 (homologues à AmpC de Citrobacter freundii).

4. résistance au céfépime et au cefpirome : elle a été récemment décrite chez K. pneumoniae etsemble liée à la combinaison de deux mécanismes : la production à haut niveau d’une BLSESHV-5 et une diminution de la perméabilité de la membrane externe.

5. résistance à l’imipénème : elle peut être due à l’association d’une imperméabilité de la mem-brane externe (perte d’une porine de 42 Kda) à une production à haut niveau d’une beta-lac-tamase plasmidique de classe C (ACT- 1, homologue à AmpC de E. cloacae et MIR-1).

On a également décrit au Japon une souche de K. pneumoniae résistante à l’imipénème et à la cef-tazidime et hébergeant le gène d’une métallo-beta-lactamase IMP sur une structure de type inté-gron.

9.5 Bibliographie

Beta-lactamases de classe A : [87],[126], Beta-lactamases de classe A à spectre étendu :[66],[112],[2],[44],[9],[131],[11],[89],[1],[116],[71],[80],[53],[78], Résistance aux inhibiteurs :[61],[125],[68],[67],[33],[77],[41],[141],[12], Résistance au céfépime et au cefpirome :[105],[74],[97].


Morganella morganii

Chapitre 10

Morganella morganiiFamille des Enterobacteriaceae . Bacille à Gram négatif, initialement appelé Proteus morganii .


Morganella morganii est souvent isolée d’urines. Elle peut également être impliquée dans de nom-breuses infections chez l’homme.


Morganella morganii appartient au groupe des bactéries ONPG-négatives.

• fermentation des sucres : glucose +• réduction des nitrates en nitrites +• métabolisme du tryptophane en indole +• ONPG -• H2S -• urease +• TDA +• VP -• gélatinase -


Morganella morganii est naturellement résistante à la colistine. L’amoxicilline, amoxicilline-cla-vulanate et céfalotine n’ont pas d’activité car Morganella morganii produit une beta-lactamasechromosomique de classe C inductible de type AmpC (exemple M. morganii 509). La séquencenucléotidique du gène ampC de M. morganii a été déterminée et présente environ 50 % d’homo-logie avec les beta-lactamases chromosomiques de classe C de Pseudomonas aeruginosa (et en-


Morganella morganii

zymes plasmidiques apparentées CMY-1, FOX-1 et MOX-1), de Citrobacter freundii (et enzymesplasmidiques apparentées CMY-2, BIL-1 et LAT-1), et d’Enterobacter cloacae (et enzyme plas-midique apparentée MIR-1). Les souches sauvages restent sensibles à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, à la pipéracilline, à l’imipénème, aux céphalosporines de troisième génération et àl’aztréonam. Elles présentent une sensibilité diminuée au céfamandole et à la céfoxitine.


1. beta-lactamases chromosomiques de classe C : comme chez Citrobacter freundii , des muta-tions entraînant la production constitutive à haut niveau de la céphalosporinase chromoso-mique de type AmpC peuvent être responsable de la résistance acquise de M. morganii à laticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, aux céphalosporines de troisième génération et à l’az-tréonam.

2. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : une beta-lactamase de type SHV a étédécrite dans une souche clinique de M. morganii .

10.5 Bibliographie

Beta-lactamase chromosomique de classe C [3], Beta-lactamase chromosomique de classe A [23].


Proteus mirabilis

Chapitre 11

Proteus mirabilisFamille des Enterobacteriaceae . Germe commensal du tube digestif, ONPG-négative, TDA-posi-tive, qui envahit la surface des milieux gélosés.Bacille très mobile, aéro-anaérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate positif et qui fermentele glucose.


Germe impliqué dans des infections urinaires (10 % des infections urinaires en ville) et d’autresinfections.


• fermentation des sucres : glucose+• réduction des nitrates en nitrites : NO3+• métabolisme du tryptophane en indole : ind-• ONPG-• ornithine décarboxylase : ODC+• H2S+• urease+• TDA+


P. mirabilis est naturellement résistant à la colistine.Souches sensibles à toutes les beta-lactamines (pas de céphalosporinase chromosomique de classeC, exemple : Proteus mirabilis 1761).


Proteus mirabilis


Mécanismes identiques à ceux décrits pour E. coli .

1. beta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase) : des carbénicillinases (type PSE-4) ontété décrites.

2. résistance aux inhibiteurs des beta-lactamases : un mutant de type TEM, IRT-2 (Arg244Ser),a été décrit en association avec TEM-1 dans une souche insensible aux inhibiteurs des beta-lactamases de classe A.

3. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : une souche produisant TEM-10 a étédécrite.

4. résistance à l’imipénème : chez P. mirabilis , elle n’est pas d’origine enzymatique. La résis-tance à l’imipénème semble associée à une altération des PLP1A et 2 (protéines liant la péni-cilline).

11.5 Bibliographie

1. Beta-lactamases de classe A : [146],2. Beta-lactamases de classe A à spectre étendu : [152],3. Résistance aux inhibiteurs : [59],4. Résistance à l’imipénème : [10].


Proteus vulgaris

Chapitre 12

Proteus vulgarisFamille des Enterobacteriaceae . Germe commensal du tube digestif. Bacille très mobile, aéro-ana-érobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate positif, qui fermente le glucose et qui envahit lasurface des milieux gélosés. Proteus penneri forme un biogroupe de P. vulgaris .


Germe impliqué dans des infections urinaires, mais aussi d’infections nosocomiales diverses.


• fermentation des sucres : glucose+• réduction des nitrates en nitrites : NO3+• métabolisme du tryptophane en indole : ind+• ONPG-• ornithine décarboxylase : ODC-• H2S+• urease+• TDA+


P. vulgaris est naturellement résistant à la colistine.P. vulgaris produit une beta-lactamase chromosomique inductible de classe A qui présente 68 labeta-lactamase de classe A de Klebsiella oxytoca . De ce fait, P. vulgaris est naturellement résistantà l’amoxicilline, à la céfalothine et au céfamandole, mais reste sensible à la ticarcilline et aux as-sociations amoxicilline + clavulanate et ticarcilline + clavulanate (exemple : P. vulgaris 613, P.penneri 1584). En raison de l’induction, on note souvent une image d’antagonisme entre CTX etMA. On peut voir également des images de synergie entre les céphalosporines de troisième géné-


Proteus vulgaris

ration et le clavulanate (par exemple, entre CTX, CAZ et AMC).La spécificité de substrat particulière vis à vis des oxyiminocéphalosporines de l’enzyme de P.vulgaris , codée par le gène cumA, est due en particulier à la présence d’un résidue de type sérineen position 237.L’induction de la beta-lactamase est liée à la présence d’un gène régulateur, cumR (ou encoreblaA) qui appartient à la famille des régulateurs de type LysR. In vitro, CumR se fixe à une sé-quence inversée répétée qui se trouve juste en amont du gène de la beta-lactamase.


Des mutants hyperproducteurs de la beta-lactamase chromosique de classe A sont résistants auxcéphalosporines de troisième génération, des images de synergie pouvant être observées avec leclavulanate.

12.5 Bibliographie

Beta-lactamases de classe A : Peduzzi94BBA, Tamaki94Biochemistry, Hosseini-Mazinani96AAC, Datz94EJB, Ishiguro96JB.


Providencia

Chapitre 13

ProvidenciaFamille des Enterobacteriaceae . Bacille à Gram négatif. Le genre Providencia comprend de nom-breuses espèces dont Providencia stuartii , Providencia rettgeri .


P. stuartii et P. rettgeri peuvent être responsables d’infections urinaires et autres infections chezl’homme.


Providencia stuartii appartient au groupe des bactéries ONPG-négatives.

• fermentation des sucres : glucose +• réduction des nitrates en nitrites +• ONPG -• H2S -• urease variable• TDA +• VP -• gélatinase -

P. rettgeri est urease +


Providencia stuartii est naturellement résistante à la colistine. Providencia stuartii produit unebeta-lactamase chromosomique de classe C inductible de type AmpC (exemple P. stuartii 2341).Les souches sauvages sont donc naturellement résistantes à l’amoxicilline, à amoxicilline-clavula-


Providencia

nate et à la céphalotine. Elles restent généralement sensibles aux autres beta-lactamines.


Beta-lactamases chromosomiques de classe C : comme chez Citrobacter freundii , des mutationsentraînant la production constitutive à haut niveau de la céphalosporinase chromosomique de typeAmpC peuvent être responsable de la résistance acquise de P. stuartii à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate, au céfamandole, aux céphalosporines de troisième génération et à l’aztréonam. Excep-tionnellement, on peut isoler des souches ayant perdu la beta-lactamase chromosomique de classeC mais ayant acquis à la place une beta-lactamase de classe A inhibée par le clavulanate (exempleP. stuartii 812).


Pseudomonas

Chapitre 14

PseudomonasFamille des Pseudomonadaceae qui comprend de nombreuses espèces (Pseudomonas aeruginosa,Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia). Bacilles àGram négatif ne fermentant pas le glucose (comme Acinetobacter), largement présent dans l’envi-ronnement (eau, sol, végétaux).


Pathogène opportuniste isolé essentiellement chez des patients présentant une immunodéficiencelocale ou générale (brulés, cancéreux, etc). Pseudomonas aeruginosa est très fréquemment impli-quées dans les infections nosocomiales (infections pulmonaires, cutanées).


Pseudomonas aeruginosa appartient au groupe des non fermentants. Bactérie aérobie stricte, mo-bile, produisant de la pyocyanine, capable de se multipliere à 41C (contrairement à P. fluorescenset P. putida).

• réduction des nitrates en nitrites +• oxydase +


Pseudomonas est naturellement résistant à un grand nombre d’antibiotiques en raison (i) de la pro-duction d’une beta-lactamase chromosomique inductible de classe C qui n’est pas inhibée par leclavulanate et qui hydrolyse préférentiellement les céphalosporines de première génération, et (ii)d’une mauvaise perméabilité membranaire. Pour la famille des beta-lactamines, les molécules quirestent actives sont la ticarcilline, la pipéracilline, la cefsulodine, l’associationticarcilline + clavulanate, la ceftazidime, l’aztréonam et l’imipénème (exemple : P. aeruginosa


Pseudomonas

1746). P. aeruginosa est également généralement résistant à la kanamycine.


La résistance aux beta-lactamines chez Pseudomonas pose souvent de sérieux problèmes car elleentraine souvent la résistance à la plupart des antibiotiques. Ce type de résistance est généralementlié à des mutations conduisant à une hyperexpression de la beta-lactamase chromosomique declasse C (exemple, P. aeruginosar 2307) et à une diminution de la perméabilité membranaire (dé-ficite de la porine D2 spécifiquement associée à la résistance à l’imipénème) (exemple, P.aeruginosar 1092).. De nombreuses beta-lactamases (Types TEM, OXA, PSE), conférant la résis-tance aux pénicillines, ont été identifiées chez P. aeruginosa .

14.4.1 Beta-lactamases de type BLSE

La beta-lactamase PER-1, qui confère un phénotype de résistance de type BLSE, a été décrite dansune souche clinique de P. aeruginosa . Plus récemment, des variants de type TEM (TEM-42) etSHV-2 ont également été caractérisés. De nombreux mutants d’oxacillinases (OXA-11, -13, -14, -15, -18 par ex), conférant un haut niveau de résistance aux céphalosporines de troisième générationet inhibés par le clavulanate, ont été décrits ces dernières années.

14.4.2 Résistance à l’imipénème

(exemple P. aeruginosa 1092)Elle peut être non enzymatique. Elle résulte alors de la perte de la porine D2 qui entraînent unediminution spécifique de la perméabilité pour l’imipénème. La résistance ne s’exprime à haut ni-veau que si la perte de D2 est accompagnée d’une hyperproduction de la céphalosporinase chro-mosomique.Elle peut être enzymatique. Elle est dans ce cas liée à la production de métallo-beta-lactamases declasse B (enzymes à zinc) qui présentent généralement un large spectre de substrat incluant les cé-phalosporines de troisième génération (sauf l’aztréonam) et l’imipénème. Ces enzymes sont inhi-bées par l’EDTA. A l’heure actuelle, on les trouve en situation plasmidique, ce qui fait craindreleur dissémination dans un avenir proche.

14.4.3 Résistance par modification des PLPs

Des modifications de la PLP3 ont été décrites dans des souches résistantes à la cefsulodine. Unesouche résistante à l’imipénème présentait des modifications de la PLP4.


Pseudomonas

14.4.4 Résistance par mécanisme d’efflux

Chez P. aeruginosa , un système d’efflux (MexAB-OprM) a été décrit. Une augmentation du ni-veau d’expression de ces protéines peut entraîner une diminution de la sensibilité aux beta-lacta-mines.

14.5 Bibliographie

1. Céphalosporinase chromosomique : [70],[84],2. Classe C et résistance aux carbapénèmes : [86],[34],3. Classe B (metallo-beta-lactamases) : [133],[140],[139],[98],4. Extended-spectrum beta-lactamases : [130],[148],[29],[156],5. PSE-type beta-lactamases : [52],[100],6. OXA-type beta-lactamases : [56],[111],[31],[30],[36],7. Mutants D2 et porines : [43],[149],8. Résistance par modification des PLPs : [8],[145],[63],9. Efflux : [75].


Pseudomonas


Serratia marcescens

Chapitre 15

Serratia marcescensFamille des Enterobacteriaceae , qui peut produire des pigments.


Les souches de Serratia marcescens sont souvent retrouvées lors d’infections nosocomiales.


Serratia marcescens appartient au groupe des bactéries ONPG-positives, VP-positive.

• fermentation des sucres : glucose +• réduction des nitrates en nitrites +• métabolisme du tryptophane en indole -• ONPG +• H2S -• urease -• TDA -• VP +


S. marcescens est naturellement résistant à l’amoxicilline, à amoxicilline-clavulanate, à la céfalo-tine et au céfamandole par production d’une beta- lactamase chromosomique de classe C inductibleAmpC (exemple : S. marcescens 1825). Les souches sauvages présentent une résistance de niveauintermédiaire à la céfoxitine mais restent sensibles à la ticarcilline, à ticarcilline-clavulanate et à lapipéracilline. La séquence du gène codant pour AmpC a été déterminée (dans la souche SR50). Elleprésente environ 40 % d’identité avec les séquences des autres gènes ampC connues chez E. coli ,C. freundii et P. aeruginosa . L’enzyme se caractérise par une faible activité pour les céphalospo-


Serratia marcescens

rines de troisième génération, en particulier la ceftazidime et l’aztréonam.


1. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : des variants de type TEM et SHV ontété décrits (par exemple, SHV-5a). Un nouveau mutant de type TEM a également été carac-térisé dans une souche de S. marcescens . L’enzyme présente un nombre inhabituel de muta-tions (positions 42 à 44, 145, 146, 178, et 238, plus une déletion de l’acide glutamique 212).Ce variant a une activité d’hydrolyse élevée pour la ceftazidime et l’aztréonam, et il est peusensible à l’action inhibitrice de l’acide clavulanique. D’autres enzymes à spectre étendu ontété décrites, par exemple la BLSE de classe A CKH-1 de pI 8,2.

2. mutants de céphalosporinases de classe C : on a récemment décrit une beta-lactamase chro-mosomique, appelée SRT-1, dans une souche de S. marcescens résistante aux céphalospo-rines de troisième génération, en particulier à la ceftazidime et au céfuroxime. L’enzyme, depI 8,6, est 96 % identique à l’enzyme chromosomique décrite dans S. marcescens SR50. Ellese caractérise par une activité d’hydrolyse élevée vis-à-vis des oxyimino-céphalosporines.Cette activité serait liée à la présence d’un résidu lysine à la position 213 (motif DAKS) aulieu d’un acide glutamique (DAES) présent dans l’enzyme chromosomique sauvage de SR50.

3. carbapénèmases de classe A : une enzyme de classe A, Sme- 1, capable de conférer la résis-tance aux carbapénèmes, a été décrite chez S. marcescens . L’expression de cette enzyme estcontrôlée par un gène régulateur Sme-R (activateur positif).

4. métallo-beta-lactamases : en 1994, une métallo-beta- lactamase à zinc, IMP-1, a été décritechez une souche de S. marcescens isolée au Japon. L’enzyme présente une masse moléculairede 30 000 et un pI de 8,7. Elle est caractérisée par une activité d’hydrolyse élevée des carba-pénèmes, et est inhibée par le mercure, l’EDTA. Sa séquence peptidique est proche de cellesdes métallo- beta-lactamases de Bacteroides fragilis , Bacillus cereus , et Aeromonashydrophila . Le site actif possède le motif His-95, His-97, Asp-99, Cys-176, et His-215 impli-qué dans la fixation de l’atome de zinc. Le gène de l’enzyme IMP-1 est maintenant trouvé enposition plasmidique, sur un intégron de type intI3, ce qui facilite considérablement sa dissé-mination (il a été retrouvé chez P. aeruginosa, S. marcescens, K. pneumoniae et P. putida auJapon).

5. Autres mécanismes de résistance : la résistance par hyperproduction constitutive de la cé-phalosporinase chromosomique AmpC a été décrite (exemple, S. marcescens 451). Ce méca-nisme peut être trouvé en association avec la production d’une autre beta-lactamase, parexemple une pénicillinase (S. marcescens 897). Des mutants de porines ont également été dé-crits dans des souches hyperproductrices de la beta-lactamase chromosomique de classe C.

15.5 Bibliographie

1. Généralités : [45],


Serratia marcescens

2. Beta-lactamases chromosomiques de classe C : [147],[137],[138],3. Beta-lactamases à spectre de substrat étendu (BLSE) : [37],[35],[49],[89],[95],4. Carbapénèmases de classe A : [110],[109],[150],5. Métallo-beta-lactamases : [104],[93],[90],[97],[76],[159],6. Résistance par imperméabilité : [103],[96].


Serratia marcescens


Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas)

Chapitre 16

Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas)Le genre Stenotrophomonas (anciennement Xanthomonas ou encore Pseudomonas) appartient àla famille des Pseudomonadaceae , c’est à dire au groupe important des bactéries ne fermentant pasle glucose (comme Acinetobacter , par exemple).Bacille à Gram-négatif répandu dans l’environnement, opportuniste.


Infections nosocomiales variées et septicémies, souvent graves et difficiles à traiter en raison de larésistance multiple de Stenotrophomonas .


• Ne fermente pas le glucose• Oxydase généralement négative (réaction trop faible pour être détectée)• Réduction des nitrates en nitrites négative• Gélatinase positive• Lysine décarboxylase (LDC) positive


Résistance naturelle à la plupart des bêta-lactamines, sauf le moxolactame, par production d’unemétallo-bêta- lactamase (L1) de classe B et d’une bêta-lactamase à sérine active (L2) de classe Ahydrolysant les pénicillines et les céphalosporines, en particulier le céfotaxime. La bêta-lactamaseL2 est inductible et inhibée par l’acide clavulanique, ce qui explique la sensibilité de S. maltophiliaà l’association ticarcilline-acide clavulanique.


Stenotrophomonas maltophilia (Xanthomonas)


Des plasmides associés à la résistance aux bêta-lactamines ont été décrit chez S. maltophilia . Leurrôle dans la résistance acquise n’a pas été clairement démontré, et les enzymes correspondantes nesont pas encore connues.

16.5 Bibliographie

1. Enzymes chromosomiques L1 et L2 : [142],2. Metallo-beta-lactamases L1 : [120],[48],3. Beta-lactamase à sérine L2 : [121],4. Divers : [65].


Salmonella

Chapitre 17

SalmonellaFamille des Enterobacteriaceae . Bactéries pathogènes, à transmission oro-fécale, agents desfièvres typhoïde et paratyphoïde, et d’infections intestinales.Bacille mobiles aéro-anaérobie, à Gram négatif, oxydase négatif, nitrate positif et qui fermente leglucose.


Il est différent pour les salmonelles majeures (que l’on ne trouve que chez l’homme) et les salmo-nelles mineures (ubiquistes).Salmonella majeures : Salmonella Typhi, S. Paratyphi , respectivement responsables des fièvrestyphoïdes et paratyphoïdiques. La transmission se fait par les selles des malades. Après infection,l’hémoculture se positive avant la coproculture (passage dans le sang, puis retour dans l’intestingrêle).Salmonella mineures : Salmonella , responsables de gastroentérites (bactéries entéropathogènes in-vasives). Ces germes sont portés par l’homme et l’animal. Les salmonelles mineures sont impli-quées dans 30 à 60 % des infections alimentaires. Un manque d’hygiène est très souvent à l’originede la transmission.


• fermentation des sucres : glucose+ lactose-• réduction des nitrates en nitrites : NO3+• métabolisme du tryptophane en indole : ind-• H2S+• urease-• TDA-

Il existe trois types d’antigènes, urilisés pour le diagnostic :

1. l’antigène de paroi « somatique » (O)2. l’antigène flagellaire (H)


Salmonella

3. l’antigène d’enveloppe (Vi)


Souches sensibles à toutes les beta-lactamines (pas de céphalosporinase chromosomique de classeC, exemple : Salmonella xxxx).


Mécanismes identiques à ceux décrits pour E. coli .

1. beta-lactamase de classe A haut niveau (pénicillinase) : Exemple : Salmonella 1409, S. Typhi5886.

2. résistance aux inhibiteurs des beta-lactamases : l’hyperproduction de beta-lactamase TEM aété décrite.

3. beta-lactamases de classe A à spectre étendu (BLSE) : TEM-27, plasmidique et associée à unhaut niveau de résistance à la ceftazidime et à l’aztréonam. PER-1, qui n’appartient pas à lafamille des enzymes TEM/SHV et qui a été détectée lors d’une épidémie en Turquie.

4. beta-lactamases plasmidiques de classe C (céphalosporinases) :

a. CMY-2, plasmidique, homologue à AmpC de C. freundii .b. DHA-1, plasmidique et conférant la résistance aux céphalosporines et aux céphamy-

cines.


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Résistances aux β-lactamines

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