Actualités du rhumatismepsoriasique

Thomas BardinFédération de Rhumatologie

Hôpital LariboisièreParis

Rhumatisme psoriasique

Touche 5 à 39 % des porteurs de psoriasiscutané selon les études

Plus fréquents dans les psoriasis étendus etinflammatoires en milieu dermatologique

Pour les rhumatologues nombreux rhumatismesavec psoriasis limité et non diagnostiqués

Atteinte axiale et périphérique pouvant êtredestructrice

Atteinte des enthèses et synoviales

Rhumatisme psoriasique

Classification de Moll et Wright

• Arthrites interphalangiennes distales• Arthrites mutilantes• Polyarthrite séronégative• Mono ou oligoarthrite asymétrique• Spondylarthrite ankylosante

Critères du rhumatisme psoriasique*

• Psoriasis (a, b ou c)a.Actuel**b.Antcédt personnelc.Antcédt familial

• Dystrophieunguéale

• Absence defacteur rhumatoïde

Arthrite, rachialgie ou enthésite inflammatoires+ au moins 3 critères suivants:

• Sensibilité : 0.93• Spécificité : 0.987

• DactyliteActuelleAntcdt personnel

• Formation osseuse périarticulaire

*CASPAR group, A&R 2006, 54: 2265-73

** compte 2 points

Pronostic du rhumatisme Pronostic du rhumatisme psoriasiquepsoriasique

Classiquement : atteinte bénigneClassiquement : atteinte bénigneLesLes traitements les plus souvent utilisés sont les AINS et lestraitements les plus souvent utilisés sont les AINS et les

gestes locauxgestes locaux

Nouvelles étudesNouvelles étudesL’atteinte périphérique évolue avec le temps

• Le nombre d’articulations touchées augmente• Les destructions rx augmentent• La qualité de vie et le handicap sont comparables à la polyarthrite

rhumatoïdeLa mortalité est augmentéeLe rhum pso se complique d’athérome (Gonzalez-Juanetey C Sem Arthr

Rheum 2006; Tam Arthr Care Res 2008; Eder J rheumatol 2008)

Incitent à utiliser des traitements de fond

PsARCPsARC• Evaluation globale du

patient (0-5) [≥ 1]• Evaluation globale du

médecin (0-5) [≥ 1]• NAD (0-4) sur 78

articulations [≥ 30%]• NAG (0-4) sur 76

articulations [≥ 30%]

• Réponse = amélioration de2/4 au moins et absenced’aggravation des autres

Score ACRScore ACR• NAD 68 78• NAG 66 76• EVA globale patient• EVA globale médecin• EVA douleur• Impotence fonctionnelle• VS ou CRP

• Amélioration > 20%NAD/NAGet > 20% de 3/5 critères

Evaluation structuraleEvaluation structurale

Score de Sharpmodifié

Pincement articulaire (1-4) : 48 sites Érosions (1-7) : 54 sites

0-570Score total de Sharpmodifié

0-378Érosions0-192Pincement articulaire

Score total de Sharp modifié

Traitements de fond du rhumatismepsoriasique périphérique

(AMM en France)

• Salazopyrine• Méthotrexate• Léflunomide• antiTNF α

– Infliximab– Étanercept– Adalimumab

SALAZOPYRINE

• 6 études RCT– efficacité aux doses de 2-3 g/j : forme périph.– efficacité sur la peau (RCT) et les ongles– absence d’effet sur les enthésites (Kumar 2004)– absence d ‘effet sur la destruction rx– Contre indication : déficit en G6PD– bonne tolérance (surveiller peau, NFS +

plaquettes, transaminases)– Grossesse : pas de contre indication

METHOTREXATE etRHUMATISME PSORIASIQUE

• Traitement de référence du psoriasis et….du rhumatisme psoriasique

• Absence de démonstration formelled’efficacité

• Efficacité radiologique inconnue ou discutée(Abu-Shakra 1993 ouvert)

• Per os ou IM/SC : 7,5-25 mg/hebdo• Tolérance hépatique moins bonne que dans

la PR?

Léflunomide (Arava)• Inhibiteur de la synthèse des pyrimidines

• Posologie :– Dose de charge : 300 mg/j pendant 3 j abandonnée– 100 mg/j

• Tolérance– Diarrhée– TA– Hématologique– Hépatique

LEF dans le rhumatisme psoriasique(étude TOPAS)

Efficacité articulaire (ITT)

PsARC ACR 20

20

0

59 %*

* p < 0,0001

Léflunomide (n = 95)Placebo (n = 91)

40 30 %

80

60

100

20

0

36,3 %*

* p = 0,0138

Léflunomide (n = 95)Placebo (n = 91)

40

20,0 %

80

60

100

Rép

onde

urs

(%)

(Kaltwasser et al, Arthritis Rheum 2004)

Léflunomide et psoriasis

Leflunomide registration file

Agents anti-TNF-α

Actifs sur les formes axiales et périphériques

Anticorps neutralisantsInfliximab (Rémicade°)

3 à 5 mg / kg IV tous les 2 mois

Adalimumab (Humira°)40 mg sous cut x 2 / mois

Récepteurs solublesEtanercept (p75) (Enbrel°)

25 mg sous cut x 2/semaine

• 102 patients au départ• 93 patients à S50 soit 7 arrêts pour effets indésirables, 1 retrait, 1

perdu de vue

Infliximab dans le rhumatisme psoriasiquepériphérique : étude IMPACT > 2 ans

S 16 S 50

% d

e pa

tient

s

Doubleaveugle

Tous sous infliximabPas de levée de

l’aveugle Infliximab Placebo

0

40

80

10

65

46

0 0

29

68 69

4253

3439

ACR20

ACR50

ACR70

ACR20

ACR50

ACR70

EtanerceptRhum. psoriasique périphérique

PJ Mease et coll., Lancet 2000;356:385-90.

Inhibition de la progressionradiologique par l’étanercept

1,0

0,5

0,0

-0,5

p = 0,0005*

0

Placebo

6 12 mois

Etanercept

1,5 p = 0,0001 *1,5

1,0

0,5

0,0

- 0,5

1,00

- 0,03*

*p = 0,0001

Placebo (n = 104)Etanercept (n = 101)

Score de Sharp

Évol

utio

n de

puis

l’in

clus

ion

Mease et al Arthritis Rheum 2004

Adalimumab

• Essai contre placebo sur 24 semaines

• Réponses ACR 20 à 12 et 24 semaines :58% vs 14% (87/151 vs 23/162)

• Score de Sharp : -0,2 vs + 1 unité• PASI 75 : 59 % vs 1%• Qualité de vie ↑

Mease PJ et al, Arthritis Rheum Oct 2005

Application du PsARC aux ERCrécents dans le R Pso périph

% rép. PsARCMdt (durée) ERC Verum placeboSAZP (36s) 220 55 45LEF (24s) 188 58 30ETA (12s) 60 87 23INF (16s) 100 76 18ETA (12s) 205 72 31ETA (24s) 205 70 24ADA (24 s) 313 62 26

Application des critères ACR auxessais thérapeutiques du RPso

ACR20 ACR50 ACR70Médt M P M P M PLEF 38 20 NA NAETA 12s 73 13 50 3 13 0ETA 12s 59 15 38 4 11 0ETA 24s 50 13 37 4 9 1INF 16s 65 8 46 0 29 0INF 50s 69 NA 53 NA 39 NAADA 24 s 58 14

ANTI TNFα et Rhumatisme pso

Remarquablement actifs sur les arthritespériphériques et l’atteinte axiale

Possibilité de diminuer les doses, une foisla rémission obtenue

Diminuent les destructions articulairespériphériques

Plus actifs et maintenus plus longtempsquand sont prescrits avec MTX

Rotation d’anti TNF

Durée du traitement anti TNFαdans le rhumatisme psoriasique

Kristensen Ann Rheum Dis 2008

South Sweden registry

Agents anti TNF-α : tolérance

• Cancer et hémopathies ?

• Infections

• Auto-immunité (biologie lupique, lupus-like,thyroïdite ?)

• Éruptions cutanées•• K cutanés favorisés par PUVA

British Society for British Society for RheumatologyRheumatology(BSR Juillet 04)(BSR Juillet 04)

Risque accru des cancers cutanés non-Risque accru des cancers cutanés non-mélanomes RR x 6mélanomes RR x 6• PUVA > 1000 J• Ciclosporine + ou > 1 an• Surveillance dermatologique annuelle

!

Rhumatisme psoriasique :indications des anti-TNF α

– Discutées– Formes modérées ou sévères– Rebelles

• À un traitement de fond (CRI/SFR)• À deux traitements de fond (BSR)

Médicaments anti-cytokines endéveloppement dans le Rhum Pso

Anti TNF alphaCertozilumab pégolGolimumab

Anti IL-6 ?Anticorps anti-récepteur de l’IL6

Anti IL-23Cytokine proinflammatoire impliquée ds le psoriasisAssociation de certains variants nucléotidiques du

récepteur de l’IL23 et pso, rhumatisme psoriasique(Rhaman ACR 2007)

CTNO 1275 : anticorps dirigé contre la sous unité p40commune à l’IL12 et l’IL23 , actif dans le pso (KruegerNEJM 2007)

CTNO 1275 et rhumatisme pso(Gottlieb, ACR 2007)

0 %10 %ACR 70

7 %25 %ACR 50

14 %42 %ACR 20

PlacéboCNTO 1275ACR à 12 sem

Rémanence de l’effet à 24 semaines

Médicaments dirigés contre l’activationdes lymphocytes T en développement

dans le Rhum Pso• Aléfacept (Amevive*)

Protéine de fusion qui bloque l’interaction entre LFA-3(cellule présentatrice d’antigène) et CD2 (lympho T)

• Efazilumab (Raptiva*)– Anticorps anti LFA-1 (lymphocyte T) bloquant

l’intéraction avec IAM-1 (cellule présentatriced’antigène)

• Abatacept (CTLA4Ig, Abatacept*)– Protéine de fusion qui se lie au récepteur CD80/86

(cellule présentatrice d’antigène) et empêchel’activation de CD28 (lymphocyte T)

Aléfacept (Amevive*) et Rhumatismepsoriasique (Mease A&R 2007)

2 %7 %ACR 70

10 %17 %ACR 50

23 %54 %ACR 20

PlacéboAléfaceptRéponse à 24semaines

Essai sur 185 rhum pso avec réponse inadéquate au MTXRandomisation 2/1 Aléfacept + MTX ou placébo +MTX pendant 12 semSuivi sur 24 semaines

Aléfacept (Amevive*) et Rhumatismepsoriasique (Mease A&R 2007)

Application des critères ACR auxessais thérapeutiques du RPso

ACR20 ACR50 ACR70Médt M P M P M PLEF 38 20 NA NAETA 12s 73 13 50 3 13 0ETA 12s 59 15 38 4 11 0ETA 24s 50 13 37 4 9 1INF 16s 65 8 46 0 29 0INF 50s 69 NA 53 NA 39 NAALE 24 s 54 23 17 10 7 2CNTO 1275 42 14 25 71 10 0

Efalizumab (Raptiva*) etRhumatisme psoriasique

Papp (J Cutan Med Surg 2007)Étude de phase II négative

Viguier (A&R 2008)Déclenchement de rhumatisme lors du

traitement de psoriasis cutané

IL = interleukine. CPA = cellule présentatrice de l’antigène ; CMH = complexe majeur d’histocompatibilité1- Fontenot AP, et al. J Clin Invest. 2003 ; 112 : 776–784. 2- Sharpe AH, et al. Nat Rev Immunol. 2002 ; 2 : 116–126.3- Yamada A, et al. J Am Soc Nephrol. 2002 ; 13 (2) : 559–575.

CD28

Macrophage

CPACPA

TCR

CD80/CD86 CMH

2e signal

Lymphocyte B

Inflammation Inflammation et destructionet destruction

Libération Libération de cytokinesde cytokinesTNFTNFαα, IL-1, & IL-6, IL-1, & IL-6

notammentnotamment

Lymphocyte T Lymphocyte T activéactivé

Voie de costimulation

Induction des signaux positifsde costimulation :- activation des lymphocytes T- production de cytokines.

Rituximab (Mabthéra) et Rh Pso

Anti lymphocytes B (anti CD20) 1 observation d’amélioration du pso au

cours du traitement d’un lymphome B(Singh Cutis 2005)

1 rémission prolongée de rhumatisme pso(après infliximab) (Cohen Ann Rheum Dis2008)

Rhumatisme psoriasique:atteinte axiale

• AINS• Rééducation• Injections cortisoniques (sacroiliaques)• Pamidronate• Anti-TNF α

Pas d’essai clinique propre au psoriasis

Traitement du rhumatismepsoriasique

Atteinte axiale

AINSRééducation

Anti TNF α

Atteinte périphérique

AINSGestes locauxCortisoniques

Salazopyrine

Méthotrexate

Léflunomide

Anti TNF α

Psoriasiscutané

Kyle, S. et al. Rheumatology 2005 44:390-397

Recommendations de la BSR pour l’utilisation des anti TNF dans le rhumatisme psoriasique

Définition d’une maladie active

Le jugement global de l’activité par le médecin sera fondé particulièrement sur la présence Coxite active Synovites et/ou enthésites actives Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevée Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique articulaire périphérique

* Compte sur 66/68 articulations

NAD* ≥ 3 NAG* ≥ 3

Forme périphérique

Jugement global de l’activité par le médecin EN (0-10) > 4

ET

Forme axiale

BASDAI ≥ 4

Critères d’activité constatés depuis au moins 4 semainesà 2 visites d’intervalle

ET

Recommandations CRI/SFR 2005

Echec aux traitements conventionnels

Recommandations CRI/SFR 2005

Forme à prédominanceaxiale

Echec à au moins 3 AINS,

incluant ou non la

butazolidine, à dose

maximale recommandée

ou tolérée sauf CI

pendant une période de 3

mois

Forme à prédominancepériphérique

Echec à au moins 1

traitement de fond parmi

MTX, LEF, SLZ à dose

optimale*, pendant au

moins 4 mois

Si indiquées, échec à au

moins 2 injections locales

de corticoïdes retard**

** mono- ou oligo-arthrites, enthésites

* MTX ≥15 mg/sem, leflunomide 20 mg/j, SAZP ≥2g/j

Rhumatisme psoriasique :Autres biothérapies

• Aléfacept– Protéine de fusion LFA-3 IgG1– Se lie au CD2 lympho T, bloque interaction cellule

présentatrice d’antigène– Apoptose des T mémoire CD2 +

• Efalizumab– Ac monoclonal anti LFA-1(CD11a)– Bloque liaison des lympho T avec ICAM

endothélial• CTLA4Ig

Physiopathologie

• Activationlymphocytaire

Activationlymphocytaire

Modulation de la costimulationdu lymphocyte par l’abatacept

Abatacept

Rhumatisme Rhumatisme Pso Pso = maladie grave?= maladie grave?

•• MortalitéMortalité

– 2 études contradictoires

– Augmentation du risque cardio-vasculaire ?

Wong K et al A&R 1997

Shbeeb M et al. J Rheumatol 2000

Traitements antirhumatismaux

• Traitements médicamenteux– Généraux

• Traitements symptomatiques• Traitements de fond

– Locaux• Traitements non médicamenteux

– Kinésithérapie, ergothérapie, semelles,psychothérapie…

Rhumatisme psoriasique• Attitude classique : rhumatisme de bon pronostic :

traitement anti-inflammatoire et gestes locaux sont lesbases du traitement

• Actuellement : recours plus fréquent aux traitementsde fond– Pronostic des f polyarticulaires serait voisin de celui

de la PR– Les traitements de fond ont été mieux étudiés

• Distinction entre atteintes axiales etpériphériques– Axiale : AINS, MK, (bisphosphonates), anti TNF– Périphérique : AINS, CS, ttmt de fond class, anti TNF

Rhumatisme psoriasique:Atteinte périphérique

• Traitement symptomatique– AINS– cortisoniques– Traitements locaux

• Traitements de fond– Salazopyrine– Méthotrexate– Léflunomide– Anti TNF α

• Rééducation• Remplacement prothétique

Rhumatisme Psoriasique :Cortisoniques

• Actifs sur l’inflammation articulaire• Doses voisines de 0,1 mg prednisone /kg/j• Indication d’un traitement de fond• Décroissance très progressive

• Expérence publiée des bolus :– Efficaces– Bien tolérés

Gestes locaux• Indication :

enthésopathie ou arthrite isolées• Produits injectés

CortisoniquesHexacétonide de triamcinoloneIsotopesPlus d’acide osmique

• Aide du contrôle radiographique ouéchographique

MTX en pratique : quelques pointsimportants

• La supplémentation en acide foliqueaméliore la tolérance, en particulierhépatique

• L’augmentation de la posologieaméliore l’efficacité

• La voie parentérale augmentel’efficacité

Rhum. psoriasique non contrôlépar le MTX: que faire?

• Augmentation des doses,• voie IM-SC > 25 mg / sem

• Addition de SAZP ou Ciclosporine (AnnRheum Dis 2004) ou anti TNF-α

• Remplacement par (azathioprine,ciclosporine) léflunomide ou anti-TNF-α

Traitements de fond durhumatisme psoriasique

• Azathioprine– Un essai contre placebo (ACR 72)

• Cyclosporine– Traitement de l’atteinte cutanée– Pas d’essai contrôlé contre placebo– Cyclo = métho > SZP– Nb arrêts de traitement pour effet indésirable

• Mycophénolate mofétil