Les complications aigues des Hémoglobinopathies

Anoosha Habibi

Unité des maladies génétiques du globule rouge

Henri Mondor , AP-HP

– ANOMALIES DE SYNTHÈSE DE L’Hb:

• α ou β-THALASSÉMIE

– ANOMALIES STRUCTURALES DE L’Hb:

• DRÉPANOCYTOSE

MALADIES HÉRÉDITAIRES

DE L’HÉMOGLOBINE

a1 a2

e g b

z

4 genes α(α1 et α2) sur les chr 16

2 gene ß sur les chr 11

Hb A

L’Hémoglobine

Hb Composition profil adulte %

HbA α2β2 96%

HbF α2γ2 <1%

HbA2 α2δ2 2.1-3.1%

Hb Bart’s γ4

HbH β4

• Etude d’Hb • NFS • Bilan martial

Les valeurs Borderline de l’HbA2

Δ et α

thalassémie

Thalassémies

- Dues à des mutations surtout ponctuelles

abolissent ou diminuent la synthèse de la chaîne

- Plus de 400 mutations identifiées

-En général, une mutation donnée ne se rencontre que dans une population donnée

- La sévérité du désordre est fonction du type de la mutation.

Les b thalassémies sont fréquentes

en Afrique de l’Ouest

β

Hb 11 - 13 g/dL, Hb A2 2.1-2.5 %,

TCMH 20 - 23 pg, VGM 65 - 70 fL

α2 α1

β α2 α1

β

Hb 12.5 - 15 g/dL, Hb A2 2.1-2.8 %,

TCMH 25 - 28 pg, VGM 78 - 88 fL

α2 α1

β α2 α1

β β

β

α2 α1

β

β g g g

g

α β β α

Hb 10 g/dL, A2 0.5-1.8% HbH 15-20

%,

TCMH 20 - 22 pg, VGM 60 - 65 fL,

α / β = 0.4

Hb Bart’s Hb H

β α β β α

Hb 12 - 16 g/dL, Hb A2 2.1-3.1 %

TCMH 27-32 pg, VGM 80-100 fL

α2 α1

Normal a+-thal hétérozygote

Hémoglobinose H β β

β β

athal mineur a+-thal homozygote

ou a0-thal hétérozygote

Hydrops Fœtalis

Hb H

Physiopathologie de la ß Thalassémie majeure

Déficit chaînes ß

Excès de chaînes a

Hémolyse périphérique

Altérations cellulaires

et membranaires

Erythroblastes moelle

osseuse

Dysérythropoiès Transfusions

Anomalies Hyperabsorption

squelettiques de fer

(Ostéopénie,

déformations) Hémochromatose secondaire

Splénomégalie

SEVERITE COMPAREE THALASSEMIE MAJEURE (TM)

THALASSEMIE INTERMEDIAIRE (TI)

Thal majeure Thal Interm. Thal mineure

SEVERITE ++++ ++ +

Splénomégalie ++++ ++ à +++ 0 à +

Anomalies ++ à ++++ 0 à ++ 0

osseuses

Taux Hb <7g/dl 7-10g/dl >10g/dl

Hypochromie ++++ +++ ++

Microcytose +++ ++ +

Erythroblastose +++ 0 à + 0 à +

sanguine

Réticulocytes Normaux N

Suppression de l’érythropoïèse

thalassémique:

expansion par

dysérythropoïèse (tumeurs

hématopoïétiques,

déformations osseuses)

Correction de l’anémie:

Taux Hb > 9-10,5g/dl

nécessaire pour croissance

et activité normales (seuil

minimal pré-TF)

Hb F relargue mal O2 aux

tissus

Seuils plus bas chez l’adulte

(mais risque accru de

tumeurs hématopoïétiques)

2 buts du traitement transfusionnel

BASES DU TRAITEMENT DE LA THALASSEMIE MAJEURE

• Transfusion Hb >9-10g/dl •Splénectomie si hypersplénisme (besoins >200ml/kg /an et/ou signes biologiques); après 5ans (avec prévention thrombose) •Chélation du fer à partir de 2-3ans. •Supplémentation en acide folique •Prévention infections : Oracilline 50000 UI/kg, Pneumo 23, vaccin hépatite B, traitement de •tout foyer infectieux potentiel (ORL, dentaire, urinaire).

– ANOMALIES DE SYNTHÈSE DE L’Hb:

• α ou β-THALASSÉMIE

– ANOMALIES STRUCTURELES DE L’Hb:

• DRÉPANOCYTOSE

MALADIES HÉRÉDITAIRES

DE L’HÉMOGLOBINE

Syndrome drépanocytaire majeur

Anémie hémolytique chronique

+

Complications vaso-occlusives

Aiguës Chroniques

Les complications aiguës

• La crise vaso-occlusive

• le syndrome thoracique aigu

• les infections (germes encapsulés)

• Anémie, séquestration splénique

• priapisme

• surdité, cécité

• AVC

Les syndromes drépanocytaires majeurs

S S S S β°thal

β+thal

C

anémie Fréquence CVO hémolyse

SS

+++ +++ ++

Sβ°thal

+++ +++ ++

SC

Peu ou pas +, rétinopathies, osteonécrose

peu

Sβ+thal

Peu ou pas +, rétinopathies, osteonécrose

peu

Histoire naturelle de la drépanocytose

• 0 à 2 mois 1/2 : asymptomatique, organisation de la prise en charge.

• 2 mois 1/2 à 5 ans : - séquestration splénique aiguë - septicémie à pneumocoque - crise douloureuse = Syndrome pied-main(dactylite)

• 5 ans à 15 ans : - fréquence des crises douloureuses(CVO) - syndrome thoracique - diminution des risques infectieux et d’ostéomyélites

Équilibre entre production et déstruction Durée de vie d’une GR drepano environ 17 jours

Espérance de vie

• L’espérance de vie augmente régulièrement avec l’amélioration de la prise en charge

• il n’existe pas de facteurs prédictifs de sévérité

• Qualité de vie médiocre

• pas de traitement curatif

Facteurs déclenchants des CVO

• La déshydratation • perte importante d’eau globale en raison de manque de

concentration des urines qui doit être compensée par des apports importants.

• Les GR subissent également une fuite d’eau qui nécessite une dépense énergétique importante pour maintenir en état l’hydratation au niveau du GR

• Les vomissements, la diarrhée, L’alcool, La transpiration importante, la chaleur,Manque d’apport ; préparation à l’anesthésie, ramadan…

• L’Hypoxie le seuil d’hypoxie est très abaissé

• L’Acidose acidose tubulaire fréquente

• Le stress

• L’inflammation

Médicaments à utiliser avec prudence :

• Corticoïdes : les corticoïdes ne doivent pas être utilisés sans précaution

car ils peuvent déclencher des crises vaso-occlusives sévères. Si indication est formelle, il faut réaliser au préalable un échange transfusionnel.

• AINS : respecter les contre-indications habituelles. Ils sont notamment contre-indiqués en cas de suspicion d’infection, d’atteinte rénale ou de grossesse.

• Benzodiazépines: Elles risquent de provoquer une dépression respiratoire et une désaturation nocturne.

• Diurétiques: Ils augmentent la viscosité et provoquent une déshydratation aggravant la crise.

• Morphiniques à domicile contre-indiqués

• IVG médicamenteuse

La crise douloureuse

• La crise vaso-occlusive (CVO) est définit par la survenue de douleurs intenses au niveau des articulations et/ou au niveau osseuses.

• On parle de CVO simple lors qu’il n’y a pas d’atteinte franche d’autres organes ;

– Syndrome thoracique

– Atteinte neurologique

– Séquestration splénique ou atteinte hépatique

– Atteinte rénale

CVO

• Les sites douloureuses peuvent :

– unique

– multiples

– Changer de place au cours de la même crise

– Survenue de syndrome thoracique secondaire en cours d’hospitalisation

– Anti coagulation préventive durant l’hospitalisation

Nbr de crise/an 0 2 >3

homozygote SS 30% 60% 10%

hétérozygote SC 50% 48% 2%

La crise vaso-occlusive aux urgences

Caractéristiques (à comparer aux valeurs de base)

- Douleur osseuse +++

- Fièvre possible. 38.5°

- Hyperleucocytose

- CRP augmentée

- LDH augmentées

- Hémoglobine stable

La crise vaso-occlusive

• Survenue inopinée,

• facteurs déclenchant à rechercher

• localisée ou diffuse

• intensité très variable

Nbr de crise/an 0 2 >3

homozygote SS 30% 60% 10%

hétérozygote SC 50% 48% 2%

Perturbation biologiques lors des crises

vaso-occlusives

– Leucocytes augmentés

– CRP augmentée

– L’hémoglobine reste stable ou diminue légèrement en début de crise

– Les réticulocytes diminuent en rapport avec l’importance de l’inflammation

– LDH est un facteur pronostic

– Valeurs différents en fonction des labos

– TP plus basse

– Perturbation du bilan hépatique fréquente

– Insuffisance rénale fonctionnelle

– D-Dimères sont élevée

– La troponine n’augmente pas

Douleurs abdominales

• Cas particulier des douleurs abdominales chez l’adulte : la CVO

est rarement la cause de douleurs abdominales, contrairement aux

enfants.

• Iléus reflexe fréquent lors des douleurs du rachis lombaire.

• La constipation est très fréquente en raison de la prise

d’antalgiques de palier II et de l’immobilisation. Les autres causes

de douleur abdominale doivent être systématiquement recherchées.

• Séquestration splénique surtout chez les patients SC et S beta+

Thalassémique ou les SS peu symptomatiques avec Hb F élevée ou

ayant une alpha thalassémie associée.

• Lithiase vésiculaire compliquée (cholécystite, angiocholite...)

• Pyélonéphrite aigue

Traitement de la crise douloureuse à

domicile :

• hydratation orale, 3 litres d’eau et ½ litre de vichy par jour, éviter les sodas

• repos dans un lieu calme et chaud,

• soulagement de la douleur par des antalgiques de palier II en ambulatoire.

• Pas de prescription de morphinique à domicile

• Arrêt de l’activité et réévaluation à 24 heures de la douleur et des signes de gravité.

• Le patient doit être dirigé vers l’hôpital si la douleur ne peut pas être calmée, ou s’il existe un des items indiqués dans le tableau II.

1ère impérative dans la prise en charge des

crises vaso-ossclusives

ANTALGIE AUX URGENCES

• En France : utilisation de la morphine

• TITRATION MORPHINIQUE :

• Bolus de 0,1 mg/kg toutes les 10minutes jusqu’à une ENS < 4

• Pas d’intérêt à débit continu en terme d’efficacité antalgique et risque d’hypoventilation

• PCA peut servir de mode de titration mais ne dédouane pas d’une surveillance rapprochée

Traitement de la crise vaso-occlusive

Soulagement rapide du patient

1) Titration de la morphine : 1 injection 1mg/ 10 kg puis 3 mg / 10 à 15 minutes jusqu’à EVA < 4

2) PCA : 2 mg/15 à 20 minutes, dose max 16 -24 mg/4h

3) Pas de dose continue,

4) Reprendre la titration à chaque fois que la douleur n’est pas soulagée

• Bolus de 5 mg de morphine en IV toutes les 2 à 4 heures selon l’EVA

• Une perfusion continue peut être mise en place de 1mg/h avec une surveillance de FR et échelle de sédation et doit être arrêté dès que possible

• Tubulure anti reflux est recommandé

• La titration doit être repris à chaque fois que le patient n’est pas soulagé.

Pas de PCA

Antalgique de palier III

Pas de morphinique à domicile:

- Syndrome dépressif fréquente Mésusage des opioïdes

- Les obligations de la vie

Problème de dépendance très importante, car très rapidement les opioïdes sont pris en préventifs et la dépendance s’installe.

D’autre part les patients arrivent avec des complications plus graves

Lors d’une CVO pas de opioïdes per os, transcutanée,….sauf si patients imperfusable ou gestion de la douleur difficile

Ca particulier : Insuffisant rénal

Traitement adjuvants

• Paracétamol systématique

• Agoniste morphinique

• Acupan

• Vichy ½ litre par jour

• O2 thérapie

• Folates

• Traitement de l’anxiété (hydroxyzine)

• AINS

CVO (PRESEV 75 épisodes)

Total sans STA avec STA

Épisodes

(n) 67 patients

75 78.4 %

(58)

21.6 %

(16)

Age 26

26 25

Ratio H/F 1 1.3 0.8

Délai moyen d’apparition d’un syndrome thoracique: 4 jours

• Prévention des STA pour les patients hospitalisés

pour crise vaso-occlusive et douleurs thoraciques

• 10 inspirations maximales toutes les 2 heures entre 8 et 22

heures.

38 épisodes

19 patients 19 patients

Spirométrie oui non

Complications 1 patient 8 patients

pulmonaires

Prévention: spirométrie incitative

Bellet, NEJM 1995

Syndrome thoracique aigu(STA)

• Définition : douleur thoracique, dyspnée, fièvre, infiltrat pulmonaire.

• 20% des hospitalisations, 1ère cause de mortalité adulte jeune.

• Physiopathologie : +++

- Hypoventilation

–Atteinte costale : infarctus osseuse

–Atteinte sous diaphragmatique : chirurgie abdominale, iléus reflex, syndrome sub-occlusif

- Infection moins fréquent que chez l’enfant

- Thrombose pulmonaire (17%)

- Embolie graisseuse (>5 % macrophages avec graisse) : 78% (LBA) ; expectorations induites

- Vaso-occlusion in situ

STA

• Tableau infectieux : – Hyperleucocytose

– Fièvre> 38°5

– Image pulmonaire

– CRP augmenté

Ex clinique : crépitants , souffles tubaires ou abolition des murmures vésiculaires, dyspnée, douleurs pariétales

• Diagnostic différentiel : embolie pulmonaire et infection, car traitement spécifique

J1 J2

Syndrome thoracique aigu (sévère).

Caractéristiques du Sd thoracique de l'adulte (108 épisodes)

Traitements

Antibiothérapie(probabiliste) 97/108

Transfusion 50/108

Simple 15/50

Echange 35/50

Transfert en réanimation 30/108

Chest 2001

Caractéristiques du Sd thoracique de l'adulte

(108 épisodes)

Evolution: 5 décès

Patients 1 2 3 4 5

Age 35 24 28 31 25

Génotype SS SS SC SC SS

Contexte Gros. ---- Gros. Gros. Chir

Chest 2001

STA et HTAP aiguë

•Corrélation entre la

mortalité à distance et la

présence d’un HTAP aiguë

•Corrélation entre

l’augmentation du BNP et la

présence d’un HTAP

Armand Mekontso-Dessap

Signes de gravité

– clinique : • FR > 30/mn ou FR<10/min en absence de surdosage morphinique • respiration superficielle, difficulté à la parole, • troubles de conscience • anomalies auscultatoires étendues • Insuffisance cardiaque droite , HTAP, BNP augmenté

– gazométrie :

• hypoxie < 60mmHg • PH acide

– la saturation n’est pas fiable – atteinte pulmonaire radiologique étendue. - L’existence d’un critère de gravité doit faire discuter l’échange

transfusionnel, le transfert dans une unité de soins intensifs et demander un avis spécialisé

Cause de décès chez les patients suivis sur Mondor

à propos de 96 cas

Echange transfusionnel ponctuel urgent

Pour les équipes spécialisées, les indications formelles d'échange transfusionnel ponctuel sont la survenue :

• d'un accident vasculaire cérébral (AVC),

• d’un syndrome thoracique aigu (STA) sévère (cf critères de gravité de STA),

• d’une crise vaso-occlusive qui se prolonge (>8 jours)

• d’un priapisme aigu pris en charge tardivement (plus de 3 heures d’évolution), situation où l'étiléfrine seule peut ne pas suffire,

• d’une défaillance mono ou multiviscérale,

• d’une infection sévère intercurrente,

• de toute complication grave intercurrente pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou fonctionnel.

• Femme enceinte en crise

• Patient en programme d’échange transfusionnel au long cours

L’échange transfusionnel ; modalités

• Tenir compte du taux de l’Hb de base

• saignée volume pour volume si taux d’Hb > 9-10 g/dl

• un culot globulaire = 350 ml

• ex ; Hb de base 10 g/dl Hb du jour 9.5g/dl

• si on fait 2 culots, il faut une saignée de 500 à 600ml avant la transfusion

• si on fait 3 culots, il faut une saignée de 900 à 1200ml avant la transfusion

• ne pas dépasser 7ml/kg de saignée en une fois

• Il est préférable de fractionner les saignées

Echange transfusionnel

Taux d’Hb initial Volume de la 1ère saignée

Volume de la 2ème saignée

Transfusion

< 7 g/dl 0 0 2 à 3 CG

7.5 0 0 à 200 ml 2 CG

8 0 350 ml 2 CG 700 ml

8.5 0 350 ml 2 CG

9 200 ml 250 ml 2 CG

9.5 200 ml 300ml 2 CG

10 350 ml 350 ml 2 CG

10.5 350 ml 400 ml 2 CG

11 450 ml 450 ml + saignée complementaire

2 CG

11.5 450 ml 450 ml + saignée complementaire

2 CG

12 3 saignées de 350 à 400 ml avant la TF 2 CG

Hb à contrôler , l’Hyperviscosité peut provoquer des complications notamment des AVC ; si Hb > 11 g/dl prévoir une saignée

Echange transfusionnel manuel

1er temps : Saignée 2ème temps : Transfusion

Efficacité TF

• Un Culot GR apporte entre 7 à 12% d’Hb A

• Cela dépend du taux d’Hb avant la Transfusion

• Plus faible est la concentration d’Hb , meilleur est le rendement

• Normalement la trace de la transfusion reste au moins 1mois à 1 mois1/2 avec une diminution progressives mais lente.

• le contrôle du % d’Hb A après une TF, permet d’avoir un valeur de référence en de problème

Saignée

• Une saignée est proposée aux patients ayant un taux d’Hb supérieur ou égal à 11g/dl

• Même si leur taux d’Hb de base est supérieur à 11 g /dl

• Cela concerne surtout les patients SC , S beta+ thal et des patients sous HU avec augmentation du Taux d’Hb

• On peut instaurer un programme de saignée avec surveillance de bilan martial

- Nécrose médullaire étendue

- Erythroblastopénie

- Carence en folates

- Hémolyse post-transfusionnelle

- Séquestration splénique

- Saignement, paludisme, G6PD (rare)

LDH, Réticulocytes,%HbS

Nécrose médullaire

Anémie aiguë

Prise en charge d’une anémie hémolytique

Post transfusionnelle

• Hémolyse retardé J4 à J15

• Motif de hospitalisation secondaire CVO diffuses hyperalgique

• Urines foncées un des premiers signes

• Chez les drépanocytaire il n’y a pas d’Hb A

• On peut facilement évaluer le rendement transfusionnel

• Les examens :

– Electrophorèse d’Hb

– NFS, retic , LDH, BiliT

– Bilan immuno-hématologique: RAI test, d‘élution érythrocytaire, coombs

Moment du diagnostic J 11 +/- 6,5 jours

nombre de CG transfusés 3 +/- 2,1 CG

durée de séjour en

réanimation 6,1 +/- 4,6 jours

durée d'hospitalisation 15,8 +/- 10,3 jours

Hb post TF 9,5 +/- 1,2 g/dl

HB le plus bas 5,4 +/- 1,6 g/dl

Jour Hb le plus bas 11,6 +/- 6 jours

LDH max 1707 +/- 1306 UI/l

Jour LDH max 10,9 +/- 4,7 jours

Retic 190 +/- 97 /mm3

Jour HbA le plus bas

14 +/- 5

Jours

Étude rétrospectives sur 99 hémolyses post TF

RAI

0

10

20

30

40

50

60

70

RAI DHTR - RAI DHTR +

RAI ant -

RAI ant +

RAI DHTR

- RAI DHTR +

RAI ant - 19 17 36

RAI ant + 10 52 62

29 69

29% des cas RAI restent négatives Délai de détection de nouvel anticorps est de 20 jours ( médiane) 76 jours en moyenne dans cette étude ATCD de DHTR antérieur dans 28% des cas 36% des cas RAI antérieure positive 42 % cas un nouvel ac a été retrouvé

Patients DCD D’hémolyse post transfusionnelle

Hb post TF delta Hb Nadir Hb J Hb bas LDHmax J LDH max retic bas

1 11,1 8,1 3 8 5453 8 30

2 8,2 3,2 5 7 5436 7 109

3 10,9 6,7 4,2 8 6181 8 217

4 11,5 6,7 4,8 11 2898 10 127

5 8,2 2,2 6 15 882 13 259

6 7,6 3,7 3,9 14 4800 14 156

Moyenne 9,98 5,10 4,48 10,50 4275 10 149,67

ecart-type 1,64 2,37 1,03 3,39 2002 2,90 81,26

mediane 10,90 5,20 4,50 9,50 5118 9,00 141,50

• L’hémolyse post TF est une complication grave et sous- diagnostiquée de la transfusion avec une mortalité importante.

• Le diagnostic précoce pourrait permettre d’éviter de recourir à une nouvelle transfusion, qui est inefficace dans 85% des cas.

• Les patients ayant des ATCD de DHTR sont à haut risque de récidive et il faut restreindre les TF au maximum.

• Les patients ayant des anticorps sont probablement à haut risque d’en faire d’autres

• Dans 30% des cas les RAI restent négatives.

• Les indications transfusionnelles chez les femmes enceintes

drépanocytaires et les Transfusion de confort et préventives devraient être reconsidérées.

Hémolyse post transfusionnelle

Hb

Type

Age

(years)Reason of transfusion

Specific

treatement

RBC Unit

numberOutcom of transfusion

post TF Hb

(g/dl)

Lowest Hb

(g/dl)

days of Hb

basLDHmax

SS 33 Total hip replacement ENDOXAN, IgG, EPO 7 DHTR8,5 3,2 12 4236

36 Total hip replacement RITUXIMAB 6 correct performance 6,8 6,8 2 271

42 Total hip replacement RITUXIMAB 3 Mild destructiuon of RBC 8,8 5 18 416

SS 32 ACS RITUXIMAB 4 correct performance 10,9 9,1 0

SS 27 Hepatitis None 10 DHTR 11,9 8,3 11 800

27 Hepatitis RITUXIMAB 6 correct performance 10,2 8,9 6 430

SS 53 cerebral vascular accident None 6 DHTR11,8 6,9 20 1356

58 urological surgery RITUXIMAB, EPO 3 Mild destructiuon of RBC 9,2 6,3 5 350

SS 35 pregnancy None 2 DHTR9,8 7,7 12 1550

41 abortion None 2 DHTR9,9 7,0 10 2058

43 cardiac surgery RITUXIMAB 10 correct performance 8,8 7,9 0 528

SS 25 pregnancy rien 4 DHTR9,0 5,0 0

27 PTH RITUXIMAB, EPO 2 Mild destructiuon of RBC 8,6 7,7 14 1180

SS 22 orthopedic surgery None 3 DHTR9,1 3,0 12 2523

26 ACS None 6 Mild destructiuon of RBC10,8 6,8 16 898

28 orthopedic surgery None 2 DHTR11,1 6,8 17 889

29 Total hip replacement None 3 DHTR8,7 5,8 9 1426

31 ACS RITUXIMAB 0 correct performance 6,8 6,4 0 486

SS 31 Lupus and VOC RITUXIMAB 2 Mild destructiuon of RBC 7,2 ND 359

36 ACS RITUXIMAB 2 correct performance 7,3 5,2 520

Prévention des DHTR par Rituximab

Cause de décès chez les patients suivis sur Mondor

à propos de 96 cas

Stephanie NGO

Conclusion

• Prise en charge rapide de la douleur

• Recherche et surveillance d’atteinte d’organe

notamment STA

• La présence de douleurs thoracique est une signe de

gravité

• Mise en place des mesures préventives(spiromètrie

incitative)

• Indication d’échange TF ou TF , ou saignée

• Pour les patients récemment TF penser à l’hémolyse

post TF