IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 G. DUNOYER · Antagoniste: ligand capable de se fixer et α=0 cours...

PharmacodynamiquePharmacodynamique

IFSI Saint-Antoine27/10/2009

G. DUNOYER

cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009

Sort du mSort du méédicament dans ldicament dans l’’organismeorganisme

LIBERATION

Site actifSite actif

1. Absorption2. Distribution3. Métabolisme4. Elimination

Phase pharmacocinétique

(système ADME)

Phase pharmacodynamique

(activité du médicament

Phase galénique


L’Organisation Mondiale de la Santé définit la pharmacologie clinique comme l’ensemble des activités se rattachant au devenir et aux effets des médicaments chez l’homme ainsi qu’à leur usage :

1°étude des réponses à l’administration des substanc es : pharmacocinétique et pharmacodynamie humaine (phases I, II).

2°évaluation de l’efficacité des médicaments: essais cliniques (phases II, III).

3°étude de la destinée des molécules dans l’organis me: pharmacocinétique.

4°détection, évaluation, compréhension et préventio n des risques d’effets indésirables des médicaments : pharmacovigilance.

5°détection, évaluation, surveillance du potentiel a ddictif des médicaments et substances licites : pharmacodépendance.

6°évaluation des conséquences médico-économiques imp utables à l’usage d’un médicament par l’analyse des rapports coût/efficacité, coût/utilité du médicament avant et après AMM : pharmacoéconomie.

7°caractérisation de l’utilisation des médicaments dans les différentes populations ou groupes sociaux : pharmacoépidémiologie.

8°variation des effets ou de la cinétique des médic aments en fonction descaractèristiques génétiques de l'individu : pharmacogénétique.

9°interactions multidirectionnelles entre le médica ment, les partenaires impliqués de sa découverte à son utilisation finale et la société : pharmacologie sociale.

10°conseil sur les modalités individuelles d’utilis ation du médicament : aide àla prescription et informations sur le médicament .

PARTIE PARTIE 11::MMÉÉCANISMES DCANISMES D’’ACTION ACTION

DES MDES MÉÉDICAMENTSDICAMENTS


A. A. MMéédicaments dicaments àà action non spaction non spéécifiquecifique

� Pas d’interaction avec site cellulaire ou un organe spécifique◦ Propriétés physico-chimiques◦ Exemples:� Anti-acides (Hydroxyde d’Al+ hydroxyde de Mg

MAALOX®)� Mannitol: diurétique osmotique� Charbon: adsorbant � Protamine: antidote héparine� Huile de paraffine: laxatif


B. MB. Méédicaments dicaments àà action spaction spéécifiquecifique


1. Remplacement d’une substance endogène

2. Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène

3. Interaction avec les cibles des substances endogènes

4. Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire

5. Interaction avec des micro-organismes

� Défaut de synthèse◦ Insuline◦ Dopamine◦ Facteurs anti-hémophiliques

� Défaut d’apport◦ Vitamine D◦ Vitamine B12

� Défaut physiologique de synthèse◦ Oestrogènes après la ménopause


B. MB. Méédicaments dicaments àà action spaction spéécifique: cifique: 1.1.RemplacementRemplacement dd’’une substance endogune substance endogèènene

B. MB. Méédicaments dicaments àà action spaction spéécifique: cifique: 2. Interaction avec le 2. Interaction avec le mméétabolismetabolisme dd’’une une substance endogsubstance endogèènene

� Blocage ou stimulation de la synthèse d’une substance endogène

� Blocage ou stimulation de la dégradation d’une substance endogène

� Réaction intra-cellulaire ou extra-cellulaire� Liaisons +/- réversibles



Relations directes entre les médicaments et les enz ymes(E : enzymes ; M : médicament ; PM : promédicament ; R : récepteur)

Promédicaments

Médicament actifproduit à partir

d’une substanceinactive

E

MPM

R R

Faux substrats

Productiond’un métabolite

anormal

E

M

Effet

Inhibiteurs

Inhibitionde la réaction

normale

E

M


� Exemples d’inhibition:◦ IEC: inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de

l’angiotensine I◦ Statines: inhibition de la synthèse de cholestérol par

inhibition de l’HMG-CoA réductase◦ AVK: inhibition des vitamines K réductases

� Exemples de faux substrats: antimétabolites ◦ Analogue base pyrimidique 5-FU

� Exemple de promédicament◦ Oxcarbazépine et carbamazépine◦ Fosphénytoïne et phénytoïne



B. MB. Méédicaments dicaments àà action spaction spéécifique: cifique: 3. 3. Interaction avec les cibles des substances endogènes


� Concept de «ligand» et de «récepteur»

� Médicament [M]+ Récepteur [R] � [M-R]

� Action pharmacodynamique→ effet thérapeutique

� Interaction entre médicament et une cible protéique:◦ Récepteur membranaire◦ Enzyme◦ Canal ionique◦ Récepteur intracellulaire

3.13.1-- RRéécepteur membranaire:cepteur membranaire:1. 1. GGéénnééralitralitéés sur les rs sur les réécepteurs (cepteurs (RcRc))

� Structure macromoléculaire protéique

� + Ligand endogène

Activité intrinsèque α

� Agoniste: ligand capable de se fixer sur un Rc et provoque une activité pharmaco: α>0

� Antagoniste: ligand capable de se fixer et α=0


◦ Complémentarité de structure entre Rc et ligand� Ligand naturel d’un récepteur= hormone endogène� Analogie de structure entre mdt et ligand endogène

◦ Spécificité

◦ Saturabilité

◦ Affinité et liaison de faible énergie, réversibleCompétition entre mdt et ligand endogène


3.13.1-- RRéécepteur membranaire:cepteur membranaire:1. G1. Géénnééralitralitéés sur les rs sur les réécepteurs (cepteurs (RcRc))

� Récepteur couplées à une protéine G (RCPG)◦ Mise en jeu d’un canal ionique◦ Action enzymatique

� Modulation d’un canal� Récepteurs-enzymes


3.13.1-- RRéécepteur membranaire:cepteur membranaire:2. Classification2. Classification

a. RCPGa. RCPG

� Diversité des ligands: petites molécules (NAd, Ad, Ach,His…), peptides, protéines, lumière..etc.

� 3 éléments:◦ Récepteur monomérique à 7 hélices

transmembranaires◦ Protéine G capable de fixer du GTP ou GDP


◦Effecteur:

�soit un canal ionique�Rc muscariniques M2 de l’Ach

�soit une enzyme�Récepteur H1 de l’histamine:phospholipase C� PIP2 � IP3+DAG…�contraction de la fibre musculaire lisse�Récepteur ß adrénergique: adénylate cyclase � AMPc �PKA…�relaxation de la fibre musculaire lisse

a. RCPGa. RCPG


a. RCPGa. RCPG


� Transduction: passage de l’info du milieu extra cellulaire →intra cellulaire

� Amplification du signal: 2d msger intra-cellulaire

�processus biochimique: Rc métabotrope� Couplé à une enzyme

� Couplé à un canal

� Rc mb= assemblage de plusieurs protéines◦ Rc nicotinique de l’Ach: canal Na+, K+, Ca2+

◦ Rc GABA-A: canal Cl-

◦ Rc 5HT3: canal Na+

� Fixation du ligand sur Rc module le fonctionnement du canal: ouverture ou fermeture

� �Rc ionotrope: mvts ioniques


b. Rb. Réécepteurcepteur polympolyméériquerique incluant un canal incluant un canal ioniqueionique

�Exemple des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine

� Action par blocage périphérique du récepteur 5-HT3 sur les afférencesvagales intestinales

� Entrée de cations�dépolarisation �potentiel d’action jusqu’au centre du vomissement

� Sétrons=antagonistes Rc 5-HT3, antiémétiques ttmt par Cisplatine

b. Rb. Réécepteurcepteur polympolyméériquerique incluant un canal ioniqueincluant un canal ionique


� Monomérique avec 1 hélice transmembranaire� Ligand: protéine extra-cellulaire

� Chaîne intra-cellulaire du Rc possède un site enz

Rc à activité tyrosine kinase: médiateurs endogènes ex.: insuline, facteurs de croissance

c. Rc. Réécepteurscepteurs--enzymesenzymes


� Protéine polymérique constituée ◦ soit de sous-unités identiques

◦ soit de sous-unités différentes

� Ligands hydrophobes

� passage transmembranaire et action au niveau d’un site intra-cellulaire

� Ex: hormones thyroïdiennes, stéroïdes

3.23.2-- RRéécepteur intracellulaire:cepteur intracellulaire:


� Pompes ioniques: structures protéiques qui assurent des échangent d’ions à contre-courant des gradients de concentrations

� Exemple: ◦ pompe Na/K ATPase� digitaliques

◦ pompe Na/H ATPase �IPP

4.Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire


4.Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ioniquetransmembranaire

� Exemple: pompe àprotons


� Canaux ioniques dont l’ouverture est activée par le potentiel de membrane

� Canaux Ca 2+ : cible des «anticalciques» ou «antagonistes calciques» :Vérapamil, Diltiazem et Dihydropyridines. ◦ Blocage de l’entrée de Ca2+- du milieu extracellulaire vers le

milieu intracellulaire via les canaux Ca2+ -VOC.

� Canaux Na+ : cible des anesthésiques locaux◦ Blocage du passage du courant sodique et dépolarisation de la

membrane cellulaire, bloquant ainsi la genèse ou la conduction de l’influx nerveux.

4.Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ioniquetransmembranaire



B. MB. Méédicaments dicaments àà action spaction spéécifique: cifique:

B. MB. Méédicaments dicaments àà action spaction spéécifique:cifique:CinCinéétique dtique d’’ effeteffet

� action ionique: effet rapide de l’ ordre de la milliseconde

� liaison à un récepteur: action dans les secondes qui suivent la liaison ligand-récepteur

� mise en œuvre ou inhibition d’une activité enzymatique: effet en quelques minutes

� interaction avec le noyau entraînant une modificationtranscriptionnelle: effet en quelques heures


5.Interaction avec des micro-organismes

� Inhibition de la synthèse d’un constituant indispensable à leur développement ou à leur survie

� Exemples:◦ Béta-lactamines: inhibition synthèse paroi bactérienne

◦ Quinine, chloroquine: inhibition du cycle de maturation de P. falciparum


VariabilitVariabilitéé de la rde la rééponse aux ponse aux mméédicamentsdicaments


• d’ordrechronopharmacologiqueliées au moment d’administration du médicament

• d’ordre pharmacocinétiqueliées au devenir du médicament dans l’organisme.

• ou d’ordre pharmacodynamiqueliées au mode d’action du médicament.

VariabilitVariabilitéés pharmacodynamiquess pharmacodynamiques� Variabilité des effets pharmacologiques, biologique ou

physiologique, d’un médicament ◦ d’un individu à l’autre

◦ chez un même individu

indépendamment des doses ou de la PK

� Modifications d’efficacité ou de durée d’action� Implications cliniques◦ Sources de variabilités pharmacodynamiques bien établies +

implications cliniques significatives: recommandations de prescription� précautions d’emploi, � mises en garde � contre-indications de prescription spécifique à chaque

médicament et inclus dans les RCP.


VariabilitVariabilitéés pharmacodynamiquess pharmacodynamiques

� Sources de variabilité pharmacodynamique multiples :◦ sensibilités réceptorielles individuelles (génétiques ou non),

◦ effets propres des médicaments (tolérance, dépendance),

◦ interactions entre médicaments et environnement, aux associations médicamenteuses,

◦ état physiologique (âge, grossesse) ou pathologique (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, pathologie endocrinienne …) du patient.


1. Sensibilités réceptorielles individuelles

� Augmentations ou diminutions du nombre de récepteurs

� Modifications de l’efficacité du couplage des récepteurs aux mécanismes effecteurs

� Ces modifications peuvent être d’origine génétique ou non.



2. Tolérance, dépendance

� Tolérance :diminution de l’effet pharmacologique d’une dose de médicament lors de l’administration répétée de cette même dose.

Pour retrouver l’effet de la dose initiale, il est nécessaire d’augmenter la dose administrée. Lorsque la tolérance apparaît rapidement, dès les premières doses, on parle detachyphylaxie.

� Pharmacodépendance :usage répété, compulsif, d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (= syndrome de sevrage).



3. Interactions médicament – environnement

� Alimentation◦ Aliments riches en vit.K et AVK

◦ Réglisse (glycirrhizine: effet type aldostérone) etspironolactone: ↘K+ � mdts hypokaliémiants, digoxine

� Alcool◦ Effet sédatif et dépresseur du SNC: BZD, Anti H1

◦ Action sur muqueuse gastro-intestinale: AINS

◦ Inhibition néoglucogénèse: risque hypoglycémie



4. Associations médicamenteuses

� Interactions médicamenteuses de type pharmacodynamique◦ propriétés pharmacologiques des médicaments donc sont

généralement prévisibles

◦ actions simultanées des médicaments sur un même récepteur, sur des voies de transduction communes ou sur une même fonction physiologique ou sur l’équilibre de plusieurs fonctions physiologiques.

◦ 3 types:� additivité,

� potentialisation � inhibition des effets des médicaments concernés.



5. Populations physiologiques particulières�Age �Sexe �Grossesse et l’allaitement



5.1 L’âge� Enfant◦ Immaturité de l’organe cible

� Variation du nbre de Rc� Ex: digoxine poso + élevée

� Altération du couplage Rc-effecteur

� Personne âgée◦ altérations des récepteurs, des voies de signalisation, du

fonctionnement cellulaire, de l’homéostasie physiologique

◦ Associées à des modifications pharmacocinétiques etpolypathologie


VariabilitVariabilitéés pharmacodynamiques: s pharmacodynamiques: 5. Populations physiologiques particuli5. Populations physiologiques particuli èèresres

� 5.2 Le sexe� Aucune variation pour la plupart des mdts◦ modifications hormonales du cycle menstruel

◦ Femmes + sensibles aux allongements du QT

◦ effets analgésique et dépresseur respiratoire de la morphine à plus faibles concentrations chez la femme



5.3 Grossesse et allaitement� Risque existant chez le fœtus◦ Évaluation selon période d’exposition au médicament

� risque tératogène max du 8ème jour après la conception jusqu’à la 10ème semaine. Après cette période, persistance d’un risque de malformations et de perturbations au niv du cerveau

� Risque d’accidents en période néonatale pour des médicaments administrés en fin de grossesse

� Effets indésirables liés à la grossesse mais concernant directement la femme enceinte ◦ appréciation du risque tératogène ou toxique en fonction du bénéfice

� Risque de passage des médicaments dans le lait ◦ Évaluation de la nécessité de l’allaitement maternel

� effets du traitement

� de la quantité de médicament réellement absorbée � sensibilité particulière de l’enfant nouveau-né.



6. Populations pathologiques particulières� Insuffisance rénale

� Insuffisance hépatique

� certaines pathologies ou particularités cardiaques� l’insuffisance respiratoire

� les pathologies endocriniennes, métaboliques et l’obésité



PARTIE 2PARTIE 2: : EFFETS SECONDAIRESEFFETS SECONDAIRES


Relation dose/effet/tempsRelation dose/effet/temps

� Efficacité= concentrations efficaces au site d’action à intervalles +/- longs◦ Limite inférieure: inefficacité◦ Limite supérieure: effet maximal +/- EI

� � de dose � � effet et durée � � durée/ t1/2

� Doublement de la dose durée effet+ t1/2


Marge thMarge théérapeutiquerapeutique� 2 éléments:◦ Dose induisant les EI◦ Dose induisant les ET

� Marge thp= dose EI/dose ET◦ Marge thp grande=10◦ Marge thp faible=2

� Exemples: anticoagulants, digitaliques, lithium, théophylline,aminosides

� Nécessité d’ajuster la dose◦ Surveillance du ttmt◦ Dosages sanguins du mdt◦ Détection sujets à risque: IR, IH, métaboliseurs lents


DDééfinitionsfinitions� Evénement indésirable :Toute manifestation nocive chez un patient ou un

participant au groupe traité dans une expérimentation, qui n’est pas nécessairement liée à ce traitement

� Effet indésirable :Toute réaction nocive et non désirée liée à un

médicament expérimental ou une expérimentation, quelle que soit la dose administrée. Ceci implique qu’il y ait une relation entre le médicament administré ou l’expérimentation et l’effet indésirable observé.


� Effet indésirable inattendu :

Effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas avec les informations relatives au produit contenues dans la brochure de l’investigateur (pour un produit expérimental non autorisé) ou dans la notice jointe au RCP(pour un produit avec AMM)

� Effet indésirable grave: Effet indésirable entrainant

◦ - le décès

◦ - la mise en jeu du pronostic vital

◦ - une hospitalisation (ou prolongation de celle-ci)

◦ - une invalidité ou une incapacité significative (handicap/incapacité important ou durable)

◦ - une anomalie ou une malformation congénitales (mdt pris par la mère avant ou pt la grossesse)


DDééfinitionsfinitions

MMéécanismes des effets canismes des effets indindéésirables des msirables des méédicamentsdicaments

� 3 mécanismes:◦ Effet directement lié à l’effet

pharmacologique principal◦ Effet lié à une propriété pharmacologique

parallèle de la molécule◦ Effet non lié à une propriété

pharmacologique connue du médicament


I. Effet directement lié à l’effet pharmacologique principal

1.Effet pharmacologique recherché◦ Dose-dépendant, posologie excessive◦ Susceptibilité particulière du malade

� Exemples:◦ Hémorragies sous anticoagulant◦ Hypoglycémie après admin. d’insuline◦ BZD et effets sédatifs


I. Effet directement lié à l’effet pharmacologique principal

2. Effet pharmacologique non recherché◦ Dépendant du mécanisme d’action◦ Action sur un tissu autre que la cible principale

recherchée en thérapeutique◦ Présence de site d’action semblables au niveau

d’organes multiples

� Exemples:◦ AINS: inhibition synthèse PG→ personne âgée et

IRA, ulcère, risque hémorragique◦ Anticancéreux: altération cellules à renouvellement

rapides →cellules tumorales et saines cours Pharmacodynamique IFSI Saint-Antoine 27/10/2009

II. Effet lié à une propriété pharmacologique parallèle de la molécule

� Effet pharmaco principal + effets accessoires◦ Exacerbation de l'une des nombreuses

propriétés pharmacologiques d'une même molécule

� Exemples:◦ effet anticholinergique des antihistaminiques de

type H1◦ Antidépresseurs tricycliques (ex LAROXYL®):

ptés atropiniques◦ Diazoxide: hyperglycémiant et hypotenseur


� Les 2 premiers types d’EI sont décelés avant mise sur le marché au cours des EC

� Choix du mdt le plus spécifique à posologie la plus faible qui permet un effet thpsuffisant


III. Effet non lié à une propriétépharmacologique connue du médicament

� Mécanisme mal connu, survient chez unnbre limité de patients, dose-indépendant◦ Réactions type immuno-allergique� Survient après une sensibilisation de plusieurs jours ou

après plusieurs contacts

◦ Réactions toxiques

� Exemples:◦ Agranulocytoses◦ Hépatites


ImputabilitImputabilitéé

� Réflexion sur le rôle causal du médicament= imputabilité

◦ Éléments chronologiques� Compatibilité entre délai d’apparition et prise du médicament� Disparition de l’effet à l’arrêt du médicament� Réapparition de l’effet à la reprise du médicament

◦ Éléments sémiologiques� Symptomatologie clinique� Examens paracliniques

◦ Éléments bibliographiques


Pharmacovigilance

� Détection, évaluation, compréhension et prévention des risques d’effets indésirables des médicaments

� Obligation légale pour tout professionnel de santé de déclarer tout événement indésirable

� via formulaire Cerfa� 31 CRPV� Transmission à l’AFSSAPS

PARTIE 3:PARTIE 3:INTERACTIONS INTERACTIONS

MEDICAMENTEUSESMEDICAMENTEUSES


IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 G. DUNOYER · Antagoniste: ligand capable de se fixer et α=0 cours...

Documents

Transcript of IFSI Saint-Antoine 27/10/2009 G. DUNOYER · Antagoniste: ligand capable de se fixer et α=0 cours...