Farmacología de los betabloqueantes - · PDF fileIntroducción Los bloqueantes de...

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Introducción Los bloqueantes de los receptores β-adrenérgicos (BBA) son un grupo de fármacos que producen un blo- queo competitivo y reversible de aquellas acciones de las catecolaminas mediadas a través de la estimulación de los receptores β-adrenérgicos. En la actualidad los BBA ocupan un importante papel en el tratamiento de di- versos procesos cardiovasculares (hipertensión arterial, angina pectoris, arritmias, cardiomiopatía hipertrófica, prevención secundaria de la cardiopatía isquémica) y no- cardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraña, hiperti- roidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA tienen la misma capacidad para bloquear los receptores β-adrenérgicos, existen importantes diferencias en sus propiedades farmacodinámicas (selectividad, actividad simpaticomimética intrínseca) y farmacocinéticas (hidro/ liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la base para realizar la elección del BBA más adecuado en un paciente determinado. Mecanismo de acción Las catecolaminas interactúan con dos grandes sub- tipos de receptores, α y β-adrenérgicos 1-4 . Se ha demos- trado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores β-adrenérgicos. Los efectos mediados a través de la esti- mulación de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los receptores β1 y β3 se localizan en la membrana postsináp- tica de los tejidos inervados, están bajo control neural y responden a la noradrenalina liberada desde los termina- les simpáticos (Fig. 1). Los receptores β2 con frecuencia se localizan en tejidos o células que reciben una escasa inervación (útero, músculo esquelético, plaquetas, linfoci- tos), por lo que no están bajo control neural, sino que son estimulados por las catecolaminas circulantes. También se localizan los receptores β2 en la membrana presináptica de las terminaciones noradrenérgicas, y su estimulación facilita la liberación de noradrenalina, aumentando el tono simpáti- co. Los receptores β3 endoteliales median la vasodilatación producida por el óxido nítrico liberado por el nebivolol. Los receptores β-adrenérgicos presentan siete segmentos transmembrana con estructura α-hélice y se encuentran aco- plados a proteínas fijadoras de nucleótidos de guanina (proteí- nas G) 5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los termi- nales simpáticos se une a los receptores β-adrenérgicos y activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par- tir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina cinasa dependiente de AMPc, la proteína cinasa A (PKA), que fosforila diversas proteínas. En el corazón, la fosfori- lación de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de Ca a su través, la concentración intracelular de Ca ([Ca] i ) y la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conducción a través del nódulo aurículo-ventricular. Además, la PKA aumenta la fosforilación de la troponina I, lo que acelera la interacción entre actina y miocina, y la actividad de la ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2a), lo que in- crementa la incorporación del Ca en su interior y acelera la velocidad de relajación durante la diástole (efecto lusitró- pico positivo). En la célula muscular lisa, la PKA fosforila la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que pro- duce la relajación muscular y el fosfolambano, aumentan- do la incorporación de Ca en el retículo sarcoplásmico; el resultado es una reducción de [Ca] i y la relajación celular. A nivel hepático y muscular esquelético, la fosforilación de la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glu- cogenolisis, mientras que la de la glucógeno-sintetasa de- termina su inhibición; el resultado de ambos efectos es un aumento de la glucemia. Los BBA se fijan a los receptores β-adrenérgicos e impiden la activación de la vía de señalización proteina Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas 5 . Como consecuencia, reducen los niveles celulares de AMPc e inhiben la activación de la proteína cinasa A y la fosforilación de diversas proteínas celulares. I. FARMACOLOGÍA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS J. Tamargo Menéndez, E. Delpón Mosquera 2011 eta 9

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  • Introduccin

    Los bloqueantes de los receptores -adrenrgicos (BBA) son un grupo de frmacos que producen un blo-queo competitivo y reversible de aquellas acciones de las catecolaminas mediadas a travs de la estimulacin de los receptores -adrenrgicos. En la actualidad los BBA ocupan un importante papel en el tratamiento de di-versos procesos cardiovasculares (hipertensin arterial, angina pectoris, arritmias, cardiomiopata hipertrfica, prevencin secundaria de la cardiopata isqumica) y no-cardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraa, hiperti-roidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA tienen la misma capacidad para bloquear los receptores -adrenrgicos, existen importantes diferencias en sus propiedades farmacodinmicas (selectividad, actividad simpaticomimtica intrnseca) y farmacocinticas (hidro/liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la base para realizar la eleccin del BBA ms adecuado en un paciente determinado.

    Mecanismo de accin

    Las catecolaminas interactan con dos grandes sub-tipos de receptores, y -adrenrgicos1-4. Se ha demos-trado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores -adrenrgicos. Los efectos mediados a travs de la esti-mulacin de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los receptores 1 y 3 se localizan en la membrana postsinp-tica de los tejidos inervados, estn bajo control neural y responden a la noradrenalina liberada desde los termina-les simpticos (Fig. 1). Los receptores 2 con frecuencia se localizan en tejidos o clulas que reciben una escasa inervacin (tero, msculo esqueltico, plaquetas, linfoci-tos), por lo que no estn bajo control neural, sino que son estimulados por las catecolaminas circulantes. Tambin se localizan los receptores 2 en la membrana presinptica de

    las terminaciones noradrenrgicas, y su estimulacin facilita la liberacin de noradrenalina, aumentando el tono simpti-co. Los receptores 3 endoteliales median la vasodilatacin producida por el xido ntrico liberado por el nebivolol.

    Los receptores -adrenrgicos presentan siete segmentos transmembrana con estructura -hlice y se encuentran aco-plados a protenas fijadoras de nucletidos de guanina (prote-nas G)5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los termi-nales simpticos se une a los receptores -adrenrgicos y activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par-tir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina cinasa dependiente de AMPc, la protena cinasa A (PKA), que fosforila diversas protenas. En el corazn, la fosfori-lacin de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de Ca a su travs, la concentracin intracelular de Ca ([Ca]i) y la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conduccin a travs del ndulo aurculo-ventricular. Adems, la PKA aumenta la fosforilacin de la troponina I, lo que acelera la interaccin entre actina y miocina, y la actividad de la ATPasa del retculo sarcoplsmico (SERCA2a), lo que in-crementa la incorporacin del Ca en su interior y acelera la velocidad de relajacin durante la distole (efecto lusitr-pico positivo). En la clula muscular lisa, la PKA fosforila la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que pro-duce la relajacin muscular y el fosfolambano, aumentan-do la incorporacin de Ca en el retculo sarcoplsmico; el resultado es una reduccin de [Ca]i y la relajacin celular. A nivel heptico y muscular esqueltico, la fosforilacin de la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glu-cogenolisis, mientras que la de la glucgeno-sintetasa de-termina su inhibicin; el resultado de ambos efectos es un aumento de la glucemia.

    Los BBA se fijan a los receptores -adrenrgicos e impiden la activacin de la va de sealizacin proteina Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas5. Como consecuencia, reducen los niveles celulares de AMPc e inhiben la activacin de la protena cinasa A y la fosforilacin de diversas protenas celulares.

    I. FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

    J. Tamargo Menndez, E. Delpn Mosquera

    2011eta 9

  • Clasificacin de los BBA

    Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los BBA se clasifican en (Tabla 3)1-4:

    1) No selectivos, que bloquean los receptores 1 y 2. 2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean

    principalmente los receptores 1. La selectividad es un fenmeno dosis-dependiente, que desaparece

    al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las dosis habituales, estos BBA presentan propiedades antihipertensivas y antianginosas similares a las de los no-selectivos.

    3) Mixtos, que bloquean los receptores - y -adrenrgicos. Algunos BBA presentan pro-piedades vasodilatadoras directas secundarias al bloqueo de los receptores -adrenrgicos (carve-dilol, labetalol), a la liberacin de xido ntrico

    2011eta 10

    Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

    Atenolol, bisoprolol, carvedilol, celiprolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol,

    propranolol

    Antihipertensivos Pacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilacin auricular, temblor esencial, migraa, hipertiroidismo o embarazo Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas Feocromocitoma: propranolol

    Atenolol, bisoprolol, carvedilol, celiprolol, nadolol, oxprenolol,

    propranolol

    Antianginosos Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente

    Atenolol, metoprolol, propranolol Prevencin secundaria del IM

    Atenolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, propranolol

    Antiarrtmicos Taquicardia sinusal

    Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, focal de la unin y la no paroxstica de la unin

    Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensin durante el preoperatorio: esmolol Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter y fibrilacin auricular Prevencin de la FA en pacientes con IM, hipertensin o tras la ciruga electiva no cardiaca Arritmias ventriculares inducidas por estrs, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiaca Prevencin de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca y miocardiopatas Sndrome de QT largo congnito

    Bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol

    Insuficiencia Cardiaca

    Betabloqueantes Otros usos cardiacos

    Propranolol Diseccin de aorta, prolapso mitral, estenosis artica, tetraloga de Fallot, cardiomiopata

    hipertrfica, sndrome de Marfan y sncope neurocardiognico

    Betaxolol, carteolol, levobunolol y timolol

    Glaucoma de ngulo abierto

    Betabloqueantes Usos no cardiacos

    Oxprenolol, propranolol, nadolol, metoprolol

    Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol Tratamiento sintomtico de las manifestaciones vegetativas del estrs: oxprenolol, propranolol Temblor esencial: propranolol Profilaxis de la migraa: nadolol, metoprolol, propranolol Abstinencia al alcohol Otros: acatisia inducida por antisicticos, narcolepsia y sndrome de Battler

    Propranolol Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofgicas

    Metoprolol y propranolol Hipertiroidismo

    TABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantes

    Betabloqueantes Uso clnico

    FA: Fibrilacin Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Sbita Cardiaca

  • Efectos farmacolgicos de los BBA

    Los efectos de los BBA son consecuencia de su capa-cidad para bloquear el tono simptico1-4, estando determi-nados por:

    a) El tono simptico previo a su administracin, sien-do tanto ms manifiestos cuanto mayor sea el tono simptico preexistente (en situaciones de estrs o ejercicio).

    b) La patologa previa, siendo sus acciones cardio-depresoras ms marcadas en pacientes con

    cardiopatas. c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).

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    a (nebivolol) o a la estimulacin de los receptores 2-adrenrgicos (celiprolol).

    Paradjicamente algunos BBA son capaces de unirse y estimular los receptores -adrenrgicos. Los BBA que se comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que pre-sentan Actividad Simpaticomimtica Intrnseca (ASI)1-4. La ASI viene determinada por:

    a) El tono simptico. Cuando ste es bajo (sueo, re-poso), los BBA con ASI pueden aumentar la fre-cuencia cardiaca, mientras que cuando es alto (es-trs, ejercicio, insuficiencia cardiaca) predomina su efecto -bloqueante.

    b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada por la accin -bloqueante.

    c) El tejido estudiado. La ASI es ms marcada para estimular los 2-vasculares que los 2-bronquiales o los 1-cardiacos.

    FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

    Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgica en

    el msculo cardiaco

    Figura 1. Localizacin de receptores 1 y 3

    1+ 2 1 + 1

    Alprenolol*Carteolol*NadololOxprenolol*PropranololTimolol

    AtenololBisoprololCeliprololEsmololMetoprololNebivolol

    CarvedilolLabetalol

    TABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes -adrenrgicos

    * Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca

    1 2 3

    Inotropismo positivoCronotropismo positivoNdulo A-V : acorta el PR, acelera la VCProduccin de humor acuosoSecrecin de reninaLiberacin de ADHEstimula la lipolisisCalorignesisEstimula la apoptosis

    Vasodilatacin arterio-venosaBroncodilatacinRelajacin intestinal y uterinaRelajacin del msculo detrusorEstimula la glucogenolisisEstimula la gluconeognesisEstimula liberacin de NA TemblorHipopotasemiaLiberacin de insulina y glucagnInhiben la apoptosis

    VasodilatacinLiberacin de NOEstimula la lipolisisEstimula la glucogenolisisCalorignesis

    TABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptore