Glivec®

MECCANISMO D’AZIONE DEL GLIVEC Imatinib è un inibitore competitivo di alcune proteine ad attività tirosinochinasica, quali Abl, il recettore per il fattore di crescita di derivazione piastrinica β (PDGF-R β) e i prodotti del protoncogene c-KIT. Agisce unendosi al sito di legame dell’ATP con conseguente blocco della fosforilazione dei substrati, creando un arresto della cascata di segnale e aumentando il numero di cellule che entrano in apoptosi.

L’inibizione è di tipo allosterico con formazione di legami idrogeno tra il Glivec ed il sito attivo della bcr-abl PTK

Meccanismo semplificato dell’azione del glivec (STI57I) nella leucemia mieloide cronica

Imatinib

Imatinib deuterato(Standard Interno)

CGP74588 (metabolita principale)

Strutture molecolari

Imatinib CGP74588

Demetilazione: condotta principalmente dall’enzima epatico CYP3A4

Trasformazione nel metabolita principale

Curva di calibrazione

Conc. Glivec (ng/mL)

CGP74588

ImatinibDeuterato

Imatinib

Esempio di cromatogramma

Reclutamento pazienti

Nuovi pazienti Responder

3 mesi

12 mesi

6 mesi

Prelievo semestrale

28 giorni

Raccolta dati

Prelievo

Cambio dosaggio

Uscita studio

Evento avverso

Sospensione trattamento

PrelievoPrelievoBasale

Prelievo ad ogni visita

Protocollo INT

Campione Conc. Glivec (ng/mL) % (CGP74588)INT001 1200,3 10,6INT002 1789,2 10,3INT003 1101,6 10,3INT004 753,8 11,6INT005 1482,1 8,3

Farmacogenetica

Ruolo Genetico nella Risposta Individuale al Farmaco

Integrating pharmacogenetics and therapeutic drug monitoring: optimal dosing of imatinib as a case-exampleLi-Wan-Po A, et al.European Journal of Clinical Pharmacology, 2010

Clinical relevance of a pharmacogenetic approach using multiple candidate genes to predict response and resistance to imatinib therapy in chronic myeloid leukemiaKim DH, et al.Clinical Cancer Research, 2009

Population Pharmacokinetics and Pharmacogenetics of Imatinib in Children and AdultsAurélie Petain, et al.Clinical Cancer Research, 2008

SNPPolimorfismo a Singolo Nucleotide

Variazione di un singolo nucleotide nella sequenza di DNAFrequenza nella popolazione >1%

SNPs localizzati nei GENI che codificano per proteine

coinvolte nel trasporto/metabolismo del farmaco

Modulano i livelli plasmatici del farmaco

GENI COINVOLTI NEL TRASPORTO DEL FARMACO

ABCB1ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1 SNP: rs1045642

ABCG2ATP-binding cassette, sub-family G (WHITE), member 2 SNP: rs2231142

SLC22A1 solute carrier family 22 (organic cation transporter), member 1SNP: rs683369

GENI DEL METABOLISMO

CYP3A4cytochrome P450, family 3, subfamily A,polypeptide 4SNP: rs2740574

CYP3A5cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5SNP: rs776746

Scopo dello “Studio Osservazionale”

Valutare Correlazione tra:

SNPs

Livelli Plasmatici di Imatinib

Responsività al Farmaco

Farmacogeneticas.s. Basi Molecolari del Rischio

Genetico, Modelli Poligenici Falvella FS, Dragani TA

Dosaggio GLIVECLaboratorio di Endocrinologia

Secreto G, Cavalleri A, Galli M, Venturelli E, Cogliati P