El Uso de Modelos Biológicos para Planificación de Tratamientos

I-IntroducciónParámetros físicos : dosis - volumen

α/β

Índices biológicos

I.1- Breve revisión de la historia y significado de los modelos de dosis – respuesta para planificaciones de tratamiento.

Criterio Dosis – volumen

Modelos de dosis – respuesta

Modelos mecanicistas Modelos fenomenológicos

Modelos matemáticos Modelos empírico

Modelos de base biológica

Modelos mecanicistas Modelos fenomenológicos

Modelos matemáticos Modelos empírico

Los modelos de base biológica están basados en la actualidad en modelos fenomenológicos, que han dado origen a la creación de sistemas de planificación de tratamientos de base biológica BBTPS.

El desarrollo de los BBTPS es un paso para lograr la Radioterapia guiada biológicamente BGRT.

BGRT tiene como objetivo a futuro lograr un avance en la metodología para obtener parámetros biológicos individualizados.

BBTPS BGRT

I.2- Limitaciones de los actualmente usados planes de

tratamiento basados en el criterio de dosis –

volumen (DV)

Ejemplo: V20 es el porcentaje del volumen pulmonar que recibieron al menos 20 Gy, se utiliza para medir la probabilidad de que un plan cause neumonitis por radiación de grado ≥ 2 o grado ≥ 3. Hay un número de limitaciones asociadas con este enfoque:

(1) Típicamente más de un punto en el histograma dosis– volumen (DVH): V5, V40 se correlaciona con la complicación.

(2) En general, la optimización con restricciones de dosis – volumen (DV) es indirecta, requiriendo sustancial habilidad en la selección de valores y pesos relativos para las restricciones que proporcionan valores óptimos de la TCP y la NTCP.

(3)Especificación de múltiples restricciones de dosis – volumen (DV) aumenta la complejidad de cálculo del problema de la planificación del tratamiento inverso.

Por otra parte, las funciones de costo basados en las restricciones de dosis – volumen (DV) puede conducir a múltiples mínimos locales (Deasy 1997; Wu y Mohan 2002). Esto implica que un algoritmo de búsqueda diseñado para problemas mínimos globales es probable que se quede atrapado en un mínimo local, lo que podría dar lugar a las distribuciones de dosis menos favorables.

Función de costo o función objetivo

Función lineal de varias variables: f(x,y) = ax + by.

Restriccionesa1x + b1y ≤ c1

a2x + b2y ≤c2

...    ...    ...

anx + bny ≤cn|

Cada desigualdad del sistema de restricciones

determina un semiplano.

Soluciones factibles

El conjunto intersección, de todos los semiplanos formados por las restricciones, determina un recinto, acotado o no, que recibe el nombre de región de validez o zona de soluciones factibles.

Solución óptima

El conjunto de los vértices del recinto se denomina conjunto de soluciones factibles básicas y el vértice donde se presenta la solución óptima se llama solución mínima.

El valor que toma la función objetivo es el vértice de solución óptima. 

II- Modelos de dosis-respuesta

II.A. Dosis uniforme equivalente generalizada (gEUD)

Vi = fracción de volumen que recibe una dosis Di

a = 1/n parámetro específico del tejido y n = mide el efecto de volumen

II.B. Modelo lineal-cuadrática (LQ) α = probabilidad de daños irreparable

β = probabilidad de daños reparable

D = dosis total del tratamiento

n = número de fracciones

s = fracción de supervivencia

Corrección basada en el modelo lineal cuadrático (LQ) de los histogramas dosis – volumen (DHV)

Concepto de isoefecto

= Dosis física total del histograma dosis volumen se convierte en LQED2

II.C. Modelos de probabilidad de control tumoral TCP

En general TCP es formulado como un producto de las funciones de probabilidad ponedarada de todos los voxels de la estructura.

M= # de voxels

Volumen relativo

P(Di)= función de probabilidad ponderada.

D50 = la dosis a la cual se controlan 50% de los tumores

Soluciones de la función de probabilidad ponderada.

1. Por el modelo lineal cuadrático (LQ)

Gradiente de dosis respuesta

normalizado

2. Por el formalismo lineal de Poisson

3. Función logística

4. Función empírica logísticas – logarítmica

II. D- Modelo de probabilidad de control de tejido normal

NTCP

1. Modelos Lyman – Kutcher – Burmen (LKB)Formulación del modelo LKB fue propuesto por primera vez por Mohan et al.

Deff es la dosis que, si se da de manera uniforme a todo el volumen, dará lugar al mismo NTCP como la distribución de la dosis real no uniforme.

TD50 es la dosis uniforme dado a todo el órgano que resulta en riesgos de complicaciones del 50%.

m es una medida de la pendiente de la curva sigmoidea.

n es el parámetro del efecto de volumen.

vi es la fracción de volumen del órgano que recibe una dosis Di

2. Modelo de serialidad relativa

Vi = fracción de volumen que recibe una dosis Di.

P(Di)= es la probabilidad de complicación.

El modelo de serialidad relativa o el modelo S describe la respuesta de un órgano con una mezcla de arreglos de los FSU en serie y paralelo. La contribución relativa de cada tipo de arquitectura es descrito por el parámetro s, que es igual a la unidad para un órgano totalmente en serie y cero para un órgano totalmente paralelo

III- Uso de modelos biológicos en

planificación de tratamientos

Modelos de base biológica

Modelos fenomenológicos

Modelos empírico

El modelo EUD es el más ampliamente usado por los sistemas de planificación de modelos biológicos en la actualidad (BBTPS)

III.A. Modelos biológicos en la optimización del plan

III.A.1. Ventajas de las funciones de costos biológicas sobre las funciones de costos de dosis – volumen (DV)- La optimización con funciones de costo de modelos biológicos (basados en

el concepto EUD), comúnmente utilizados en los disponibles BBTPSs, es sencilla y numéricamente conveniente.

- Por otra parte, las funciones de costo basados en las restricciones de dosis volumen (DV) puede conducir a múltiples mínimos locales. Esto implica que un algoritmo de búsqueda se quede atrapado en un mínimo local, lo que podría dar lugar a las distribuciones de dosis menos favorables.

- Los criterios de optimización basados en modelos biológicos están directamente asociados con el resultado del tratamiento que aquellos basados en criterios de dosis-volumen (DV).

- Si los modelos biológicos están construidos para captar la dosis-respuesta, ellos permitirían algunas extrapolaciones más allá del alcance de la evidencia clínica.

III.A.2. Precauciones para el uso de modelos biológicos en la optimización del plan.

- El efecto de volumen (EUD) es de primordial importancia.La suposición de que el tejido normal responde en forma serial conduce a la falta de control sobre el rango de dosis bajo y medio, ya que el riesgo de complicaciones es predominantemente determinado por las altas dosis.

- Por el contrario, si un comportamiento paralelo se supone, los puntos calientes son permitidos, pero grandes volúmenes a dosis más bajas son indeseables.

- En caso de duda, siempre se debe maniobrar intencionadamente hacia un menor efecto de volumen, ya que esto pone un límite en el tamaño y la dosis de los puntos calientes en los tejidos normales durante el plan de optimización

III.A.3. Estrategias para el uso eficaz de los modelos biológicos en la optimización del plan

Por lo tanto, la tarea de establecer una optimización biológica se convierte en un problema, en el siguiente orden de creciente importancia:

(1)elección de las funciones de costos suficientes.

(2)elección del tipo correcto de las funciones de costos.

(3)elección de los correctos parámetros de efecto de

volumen.

(4)una idea clara de qué características hacen una

distribución de dosis aceptable o inaceptable en su

clínica

III.B. Modelos biológicos en la evaluación del plan

III.B.1 Ventajas de los modelos biológicos sobre los criterios de evaluación DV.

Al igual que con el plan de optimización, ya sea el modelo EUD o TCP / NTCP pueden ser utilizado para plan de evaluación biológica.

- EUD tiene la ventaja de un menor número de parámetros en comparación con los modelos TCP / NTCP.

- La correcta calibración del modelo TCP / NTCP requiere del seguimiento de los resultados de un gran número de pacientes.

- En contraste, los modelos EUD puede alinear un número de planes de tratamiento sin tener que cuantificar la respuesta real del tumor y los riesgos de complicaciones, mientras los parámetros elegidos (¨a¨ en el caso de gEUD) estén calibrados para dar resultados razonables para los planes clínicos.

- Por el contrario, debidamente calibrados modelos TCP / NTCP pueden proporcionar estimaciones directas de las probabilidades de resultados, que son clínicamente más significativo que la EUD.

IV-Descripción de un

sistema de planificación

actual que emplea

modelos biológicos

IV.1- CMS Monaco

El sistema de Mónaco es uno de los primeros sistemas comerciales de planificación del tratamiento IMRT que incorporan características de optimización de base biológica

IV.A.1. Herramientas para la optimización del plan

- Mónaco ofrece tres funciones de costo biológicos titulados modelo de muerte celular estadística Poisson , el modelo de complicación serial , y el modelo de complicaciones en paralelo.

- Cinco funciones de costes físicos : penalidad cuadrática de sobredosis, penalidad cuadrática de subdosis, la restricción de sobredosis DVH, la restricción de subdosis DVH, y restricción de la dosis máxima.

- El modelo de muerte celular de Poisson ha realizado una función de coste obligatorio para los volúmenes blancos (tumor).

- Para cada una de las tres funciones biológicas , una distribución de dosis 3D en una estructura se reduce a un solo índice que refleja una respuesta biológica putativa de la estructura a la radiación. Este índice es referido como el isoefecto. Para el modelo de muerte celular de Poisson y el modelo de complicación serial, el isoefecto se expresa en unidades de dosis. Para el modelo de complicación en paralelo, el isoefecto es un porcentaje del órgano que está dañado. Las dosis o los niveles de porcentaje especificado por el usuario como los objetivos de optimización se conocen como isoconstraints. Después de cada iteración, isoefectos son recalculados y se comparan con los isoconstraints para determinar si los criterios especificados por el usuario se han cumplido.

El Isoefecto para blancos (es decir, el modelo de muerte celular de Pisson) se calculan como:

α´= sensibilidad promedio de las células

ρ´= densidad media clonogénica

V = es el volumen total del órgano

= es una función de respuesta biológica dada por:

Donde ρ(x) es la densidad local de las células clonogénicas tumorales, α(x) es la sensibilidad de las células en un voxel particular, y D(x) es la dosis absorbida en este voxel. Las ecuaciones mostradas están listas para proporcionar información sobre la densidad clonogénica heterogénea espacial y su sensibilidad.

El Isoefecto para los órganos de riesgo de tipo serial se especifican en términos de una dosis efectiva dada por:

Donde k es el parámetro de efecto de volumen, V es el número total de voxels, y una función de respuesta aplicado a cada voxel toma la forma

Isoeffects para el modelo de complicación en paralelo se calculan en términos de los daños medio en órgano:

Donde V es el número total de voxels y un voxel con una función de respuesta h se calcula como

Donde d0 se conoce como la dosis de referencia, es decir, una dosis que da como resultado de tasa de complicaciones en 50%, k es el exponente de ley de potencia.

Propiedades de las funciones de costos biológicos empleados en Mónaco

v. Conclusiones

- Se debe optimizar los planes de tratamientos con índices biológicos ya que estos permiten lograr de manera más precisa los objetivos de la radioterapia.

- Los modelos de dosis – respuesta de base biológica son los que se están empleando en la actualidad en los nuevos sistemas de planificación.

- Las funciones de costo son funciones matemáticas que se empelan en la optimización de los planes de tratamiento.

- El modelo fenomenológico (empírico) EUD es el más usados por los nuevos sistemas de planificación.

- Los nuevos sistemas de planificación de base biológicos son un paso para lograr un nuevo tipo de radioterapia llamada la radioterapia guiada biológicamente.