Antibioticos McPhee 49e Capitulo Extra 42

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PENICILINAS Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo lactámico β esencial para su actividad biológica. Acción y resistencia antimicrobianas El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores (proteínas de unión a penicilina). Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y capacidad para un fármaco determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis del peptidoglucano debido al bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final consiste en eliminar a un inhibidor de las enzimas autolíticas en la pared celular que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactámico β e inactivan el fármaco. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no son sensibles. La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) producción de lactamasas β, por ejemplo estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas bacterias productoras de lactamasas β de amplio espectro (ESBL); 2) ausencia de proteínas de unión a penicilina o disminución de la afinidad de los receptores de antibióticos lactámicos β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) falta de activación de enzimas autolíticas en la pared celular (“tolerancia”, p. ej., estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas deficientes de pared celular (L) o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos. 1. Penicilinas naturales Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa o benzatínica G) u oral (penicilina G y penicilina fenoximetil [penicilina V]). Son más activas contra patógenos grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, de acuerdo con el sitio de infección (empero, en la actualidad hasta 30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o elevada a la penicilina); 2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no producen lactamasa β; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos de la especie difficile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. Véase el cuadro 30-4. Farmacocinética y administración La distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se encuentran valores más bajos en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando están inflamadas las meninges y la dosificación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo. 42 Quimioterapéuticos y antibióticos B. Joseph Guglielmo, PharmD McPhee-OLC42_3R.indd 1 McPhee-OLC42_3R.indd 1 22/4/10 19:26:21 22/4/10 19:26:21

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Quimioteraputicos y antibiticosB. Joseph Guglielmo, PharmD

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PENICILINASLas penicilinas comparten un ncleo qumico comn (cido 6-aminopenicilnico) que contiene un anillo lactmico esencial para su actividad biolgica.

Accin y resistencia antimicrobianasEl paso inicial en la accin de la penicilina es la unin del frmaco a receptores (protenas de unin a penicilina). Las protenas de los diferentes microorganismos varan en nmero y capacidad para un frmaco determinado. Despus de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la sntesis del peptidoglucano debido al bloqueo de la transpeptidacin. La accin bactericida nal consiste en eliminar a un inhibidor de las enzimas autolticas en la pared celular que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactmico e inactivan el frmaco. Slo los patgenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicacin) son sensibles a los antibiticos lactmicos . Los microorganismos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no son sensibles. La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) produccin de lactamasas , por ejemplo estalococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas bacterias productoras de lactamasas de amplio espectro (ESBL); 2) ausencia de protenas de unin a penicilina o disminucin de la anidad de los receptores de antibiticos lactmicos (p. ej., neumococos resistentes, estalococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) falta de activacin de enzimas autolticas en la pared celular (tolerancia, p. ej., estalococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas decientes de pared celular (L) o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos.

1. Penicilinas naturalesLas penicilinas naturales incluyen penicilina G para administracin parenteral (cristalina acuosa o benzatnica G) u oral (penicilina G y penicilina fenoximetil [penicilina V]). Son ms activas contra patgenos grampositivos y sensibles a hidrlisis por lactamasas . Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, de acuerdo con el sitio de infeccin (empero, en la actualidad hasta 30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o elevada a la penicilina); 2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estalococos que no producen lactamasa ; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos de la especie difcile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. Vase el cuadro 30-4.

Farmacocintica y administracinLa distribucin extracelular de la penicilina es amplia despus de su administracin parenteral. Se encuentran valores ms bajos en ojos, prstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando estn inamadas las meninges y la dosicacin es apropiada, penetran de manera adecuada en el lquido cefalorraqudeo.

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Como la penicilina benzatnica permite la liberacin prolongada, se obtienen niveles continuos del frmaco en sangre y tejidos. La penicilina fenoximetil (penicilina V) es la penicilina oral de eleccin por su biodisponibilidad superior. Aunque se elimina por va renal, la mayor parte de la eliminacin se lleva a cabo por secrecin tubular.

Usos clnicosCasi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis diarias de uno a dos millones de unidades por va intravenosa cada 4 a 6 h. En las infecciones peligrosas (meningitis, endocarditis) se necesita una dosis mayor (18 a 24 millones de unidades por va intravenosa). La penicilina V est indicada en infecciones menores, como faringitis estreptoccica y celulitis. La slis requiere inyecciones semanales de penicilina benzatnica, 2.4 millones de unidades intramusculares durante una a tres semanas, segn sea el estadio de la enfermedad (cuadro 30-10).

2. Penicilinas de amplio espectroLas penicilinas de amplio espectro comprenden a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, y la ureidopenicilina piperacilina (disponible slo en combinacin con el inhibidor de la lactamasa , tazobactam). Los estalococos y otras lactamasas pueden destruir a estos frmacos. Si bien este grupo de penicilinas es ms activo contra ciertos bacilos gramnegativos, su actividad contra las bacterias grampositivas es bastante similar a la de las penicilinas naturales. Puesto que se dispone de las combinaciones con inhibidores de la lactamasa , como ampicilina con sulbactam y piperacilinatazobactam, ya no se comercializan en Estados Unidos la ticarcilina y la piperacilina.

Actividad antimicrobianaLa ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria y cepas de Haemophilus inuenzae no productoras de lactamasa , pero no contra la mayor parte de los microorganismos gramnegativos. Ambos frmacos son efectivos contra neumococos sensibles a penicilina y Enterococcus faecalis; no obstante, ya existe una cepa de E. faecalis resistente a la ampicilina. No se comercializan ms la ticarcilina, la piperacilina y el lactmico /inhibidor de la lactamasa ticarcilina-clavulanato. Sin embargo, puesto que se halla en el mercado la piperacilina-tazobactam, es importante conocer el espectro de accin de la piperacilina. La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. De manera similar a la ampicilina, la piperacilina es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a muchos anaerobios. La ampicilina y la amoxicilina carecen de actividad contra cepas de Bacteroides fragilis que producen lactamasa , en contraste con la piperacilina, que es activa contra casi todas las cepas.

Farmacocintica y administracinLa ampicilina puede suministrarse por va oral o parenteral. La amoxicilina se preere a la ampicilina en el tratamiento oral de infecciones por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosicacin. Ya se ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberacin prolongada una vez al da para la faringitis estreptoccica en nios menores de 12 aos. La piperacilina (en combinacin con el tazobactam) se administra por va intravenosa y en las infecciones por P. aeruginosa se necesita una dosis mayor (200 a 300 mg/kg/da). En el cuadro 30-11 se resumen los ajustes posolgicos necesarios en caso de problemas renales.

Usos clnicosLa amoxicilina se administra por va oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crnica, sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por va intravenosa en neumonas, meningitis, bacteriemia o endocarditis. La amoxicilina tambin se utiliza para la prolaxis de endocarditis. Debido a los valores sricos y de secreciones respiratorias ms elevados, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos

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sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las concentraciones de amoxicilina son superiores a la concentracin inhibidora mnima (MIC) para neumococos de sensibilidad intermedia durante ms de 40% del intervalo posolgico (que puede lograrse con una dosis de 40 mg/kg/da en adultos), los ndices de curacin bacteriolgica son ptimos. Se ha comprobado que un curso ambulatorio de tres das con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/da en dos dosis) es equivalente a los antibacterianos parenterales en el tratamiento de la neumona adquirida en la comunidad.

3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa La adicin de inhibidores de la lactamasa (cido clavulnico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivacin de la penicilina original por lactamasas bacterianas. Los productos disponibles son: amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, ms cido clavulnico, 125 mg; amoxicilina, 1 g, ms cido clavulnico, 62.5 mg; ampicilina, 1 g, ms sulbactam, 0.5 g, y ampicilina, 3 g, ms sulbactam, 1 g; y piperacilina, 3 g, ms tazobactam, 0.375 g, y piperacilina, 4 g, ms tazobactam, 0.5 g. La primera formulacin se administra por va oral y las dems por va intravenosa. En general, los inhibidores de la lactamasa inactivan con efectividad a las lactamasas producidas por Staphylococcus aureus, H. inuenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En contraste, la ecacia de los inhibidores de la lactamasa es variable e impredecible en las lactamasas generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter. De los medicamentos parenterales disponibles, la piperacilinatazobactam tiene el espectro de actividad ms amplio. Al igual que las preparaciones de ampicilinasulbactam, las de piperacilina-tazobactam son activas contra enterococos sensibles a la ampicilina. Su actividad in vitro contra P. aeruginosa, Serratia y especies de Klebsiella es mayor que los preparados de amoxicilina-cido clavulnico o los de ampicilina-sulbactam. Si bien estos frmacos son activos en ocasiones in vitro, su utilidad clnica es menor en el tratamiento de los microorganismos productores de ESBL. Las formulaciones de amoxicilina-cido clavulnico, dado que son ms costosas que la amoxicilina sola y producen intolerancia digestiva, se limitan al tratamiento de los casos resistentes de sinusitis y otitis y la prolaxis de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las preparaciones de ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam se utilizan en el tratamiento de infecciones polimicrobianas, como peritonitis por una vscera rota, osteomielitis en un paciente diabtico u osteomielitis traumtica. Como ya se describi, cuando se utiliza piperacilina-tazobactam en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas, la dosis es de 200 a 300 mg/kg/da de piperacilina. En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con estos frmacos puede acompaarse de un incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a Pseudomonas pueden tratarse con dosis ms bajas (100 a 200 mg/kg/ da).

4. Penicilinas antiestaloccicasLa oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destruccin por lactamasas producidas por estalococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra las bacterias grampositivas no estaloccicas. Sin embargo, son tiles en algunas infecciones estreptoccicas como las de piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A. Estos agentes se eliminan sobre todo de manera extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata.

Efectos secundarios y adversosTodas las penicilinas pueden inducir reacciones alrgicas variables, desde reacciones graves mediadas por IgE, como analaxia y broncoespasmo, hasta reacciones sin mediacin de IgE, como eritema maculopapular. Asimismo, todas las penicilinas en dosis excesivas, en especial en caso de nefropata, se han relacionado con convulsiones. De las penicilinas orales, la ms productora de diarrea es la amoxicilina-clavulanato. La nafcilina a grandes dosis genera en ocasiones leucopenia moderada. La oxacilina tiene una mayor frecuencia de efectos hepatotxicos que otros frmacos de esta misma clase. Las dosis elevadas de penicilina,

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en particular de piperacilina (con tazobactam), inhiben la agregacin plaquetaria y causan hipopotasiemia puesto que se ja al potasio en el rin. Hazir T et al. New Outpatient Short-Course Home Oral Therapy for Severe Pneumonia Study Group. Ambulatory short-course high-dose oral amoxicillin for treatment of severe pneumonia in children: a randomized equivalency trial. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):4956. [PMID: 18177775] Peterson LR. Penicillins for treatment of pneumococcal pneumonia: does in vitro resistance really matter? Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):22433. [PMID: 16355333] Tam TH et al. Outcomes of bacteremia due to Pseudomonas aeruginosa with reduced susceptibility to piperacillin-tazobactam: implications on the appropriateness of the resistance breakpoint. Clin Infect Dis. 2008 Mar 15;46(6):8627. [PMID: 18279040]

CEFALOSPORINASLas cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un anillo lactmico unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos qumicos les coneren propiedades farmacolgicas y actividades antimicrobianas variables. El mecanismo de accin de las cefalosporinas es anlogo al de las penicilinas: 1) unin a protenas especcas para penicilina, 2) inhibicin de la sntesis de la pared celular y 3) activacin de enzimas autolticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetracin deciente del medicamento en las bacterias, ausencia de protenas de unin a penicilina o degradacin por lactamasas . Las cefalosporinas se han dividido en cuatro grandes grupos o generaciones (cuadro 30-5) de acuerdo con su actividad antibacteriana: la primera generacin de cefalosporinas es activa contra microorganismos aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos extrahospitalarios (P. mirabilis, Escherichia coli, especies de Klebsiella); las de segunda generacin tienen un espectro un poco mayor contra bacterias gramnegativas y algunas son activas contra anaerobios gramnegativos; y las de tercera generacin son activas contra numerosas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan a este ordenamiento, y hay excepciones a la divisin de los frmacos en clases especcas. Sin embargo, esta clasicacin generacional de cefalosporinas es til para su anlisis. La cefepima se considera un frmaco de cuarta generacin porque es ms estable contra la lactamasa mediada por plsmidos y no tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas . La cefepima se compara de manera favorable con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la lactamasa mediada por plsmidos proporciona proteccin ms adecuada para especies de Enterobacter y Citrobacter. La accin contra grampositivos de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o la ceftriaxona. Ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos. El ceftobiprol, una cefalosporina de quinta generacin que an no ha recibido aprobacin, tiene actividad excepcional contra Staphylococcus aureus y E. faecalis resistentes a la meticilina; adems, su espectro de actividad gramnegativa es similar al de la cefepima.

1. Cefalosporinas de primera generacin Actividad antimicrobianaLa actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos neumococos sensibles a penicilina, S. viridans, estreptococos hemolticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generaciones, no tienen actividad contra enterococos ni estalococos resistentes a la meticilina. Su actividad contra H. inuenzae es mala y los estreptococos resistentes a la penicilina (con resistencia intermedia y alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generacin. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos anaerobios, no as B. fragilis.

Farmacocintica y administracin A. ORALLa cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la vida media ms prolongada de este ltimo, puede administrarse dos veces al da en lugar de cuatro.

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B. INTRAVENOSAEs preferible la cefazolina porque su vida media ms prolongada permite dosis menos frecuentes. La dosis se debe ajustar en caso de nefropata.

C. INTRAMUSCULARLa cefazolina puede administrarse por va intramuscular; empero, se preere la va intravenosa por su dosicacin a intervalos de 8 h.

Usos clnicosLos frmacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias y algunas veces para infecciones leves de la piel y el tejido blando (p. ej., celulitis, abscesos del tejido blando). Sin embargo, la mayor frecuencia de S. aureus extrahospitalario ha reducido su utilidad en algunas de estas infecciones. Las cefalosporinas intravenosas de primera generacin son los frmacos de eleccin para la mayor parte de la prolaxis quirrgica. No obstante, los hospitales con un elevado ndice de infecciones posoperatorias del sitio quirrgico por cepas resistentes a la meticilina deben anticipar el uso de otros frmacos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generacin cefoxitina y cefotetn poseen actividad extendida contra anaerobios y son mejores que los de primera generacin como prolaxis de las intervenciones colorrectales o histerectoma. Las cefalosporinas de primera generacin no penetran de manera adecuada en el lquido cefalorraqudeo, son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones y no pueden utilizarse para el tratamiento de la meningitis.

2. Cefalosporinas de segunda generacinLas cefalosporinas de segunda generacin son un grupo heterogneo con diferencias individuales notables en cuanto a actividad, farmacocintica y toxicidad. En general, son activas contra microorganismos gramnegativos que inhiben a los frmacos de primera generacin, pero tienen un espectro ms amplio contra gramnegativos. Por lo regular, Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generacin) son sensibles, al igual que las cepas de M. catarrhalis y Neisseria. La cefuroxima es activa contra H. inuenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa , pero tiene poca actividad contra Serratia y B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina y el cefotetn son activos contra numerosas cepas de B. fragilis y algunas cepas de Serratia. Estos frmacos suelen ser menos activos contra microorganismos grampositivos que las cefalosporinas de primera generacin (una excepcin es la cefuroxima). Los frmacos de segunda generacin no tienen actividad contra P. aeruginosa.

Farmacocintica y administracin A. ORALSlo el cefaclor, la cefuroxima axetil y el cefprozilo pueden suministrarse por va oral. La cefuroxima axetil se desesterica en cefuroxima despus de absorberse; su vida media ms prolongada permite dosicarla dos veces al da y la absorcin aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibiticos orales).

B. INTRAVENOSA

E INTRAMUSCULAR

Debido a las diferencias en la vida media farmacolgica y su unin a protenas, los valores sricos mximos y los intervalos posolgicos varan en forma considerable en este grupo de medicamentos (cuadro 30-6). Los frmacos con vidas medias ms cortas (cefoxitina) requieren dosis ms frecuentes que los agentes con vidas medias ms prolongadas (p. ej., cefuroxima). La dosis se debe ajustar en caso de nefropata.

Usos clnicosDebido a su actividad contra H. inuenzae y M. catarrhalis, productores de lactamasa , en ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima axetil para el tratamiento de sinusitis y otitis media en pacientes que no responden a frmacos ms establecidos.

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Gracias a su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetn se pueden suministrar en el tratamiento de infecciones anaerobias mixtas como peritonitis y diverticulitis. No obstante, puesto que muchas cepas de B. fragilis y microorganismos intestinales gramnegativos son resistentes, es preferible administrar otros medicamentos en el caso de una infeccin intraabdominal peligrosa. La cefoxitina y el cefotetn son tiles en la prolaxis de las operaciones colorrectales, la histerectoma vaginal o abdominal y la apendicectoma gracias a su actividad moderada a intensa contra B. fragilis.

3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones Actividad antimicrobianaLa mayor parte de estos frmacos tiene actividad contra estalococos (cepas no resistentes a la meticilina), pero menor que las cefalosporinas de primera generacin. Sin embargo, la ceftazidima posee actividad notablemente dbil contra S. aureus y neumococos. Si bien es inactiva contra los enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepcin a esta regla). La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan la proteccin antineumoccica ms segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su proteccin ms amplia contra gramnegativos. Adems de los microorganismos que anulan a las dems cefalosporinas, siempre son activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen lactamasas . La ceftazidima se distingue del resto de los frmacos de tercera generacin en que acta contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generacin, en tanto que Listeria siempre es resistente. La actividad contra B. fragilis es variable. En contraste con los frmacos de tercera generacin, la cefepima (nica cefalosporina de cuarta generacin disponible en la actualidad) es activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona contra grampositivos. La cefpodoxima proxetil, cefdinir, cefditorn pivoxil, cexima y ceftibutn (los nicos frmacos orales de este grupo) son ms activos que la cefuroxima axetil contra los patgenos gramnegativos. No obstante, ninguno de estos frmacos es igual a las cefalosporinas parenterales de tercera generacin contra estos grmenes. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus pyogenes. La cefpodoxima proxetil, el cefditorn pivoxil y el cefdinir tienen actividad contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibutn posee escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditorn pivoxil y la cefpodoxima proxetil son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (los neumococos) sensibles a penicilina, pero el ceftibutn ejerce una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al igual que otros integrantes de esta clase, dichos medicamentos no son ecaces contra enterococos ni Listeria monocytogenes.

Farmacocintica y administracinLos agentes intravenosos se distribuyen en el lquido extracelular y alcanzan una concentracin en el lquido cefalorraqudeo que excede la necesaria para inhibir a los microorganismos patgenos sensibles. La vida media de estos frmacos vara, por lo que las necesidades posolgicas dieren (cuadro 30-6). La ceftriaxona se elimina sobre todo por va biliar y no se requiere ajuste posolgico en caso de nefropata. Los dems frmacos se eliminan a travs del rin y la dosis se debe ajustar en caso de problemas renales.

Usos clnicosDebido a su penetracin en el lquido cefalorraqudeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar cefalosporinas de tercera generacin intravenosas para el tratamiento de meningitis por neumococos, meningococos, H. inuenzae y bacilos entricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generacin con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patgeno causal. Se ha utilizado ceftazidima para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los lmites superiores de la posologa recomendada, ya que las concentraciones de estos medicamentos en lquido cefalorraqudeo slo alcanzan 10 a 20% de los valores sricos. En sujetos neutropnicos febriles suelen administrarse en forma emprica ceftazidima o cefepima. Est indicada la ceftriaxona en gonorrea, chancroide y las formas ms graves de la enfermedad de Lyme. En virtud de su vida media prolongada y dosicacin una vez al da, la ceftriaxona es una opcin atractiva para el tratamiento parenteral de pacientes externos con infecciones por microorganismos sensibles.

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La cefepima es til para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generacin, como Enterobacter y Citrobacter. Si bien este frmaco tiene mayor espectro de actividad que otros medicamentos de tercera generacin, un metaanlisis demostr que su uso increment la mortalidad por cualquier causa en comparacin con otros lactmicos . Aunque no se ha establecido con claridad el mecanismo de este incremento, se ha sugerido la presencia de neurotoxicidad y efectos farmacodinmicos inadecuados. El cefdinir, cefditorn pivoxil y cefpodoxima proxetil son los mejores frmacos orales de tercera generacin para neumococos y S. aureus. Con anterioridad, la cexima slo estaba disponible en forma de suspensin oral, pero en Estados Unidos ya existen tabletas de 400 mg desde 2008. La importancia de esta presentacin radica en que es el nico frmaco oral aprobado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital o rectal no complicada.

4. Efectos secundarios de las cefalosporinas AlergiaLas cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas analaxia, ebre, exantemas cutneos, nefritis y anemia hemoltica. La frecuencia de alergia cruzada a IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Las personas con antecedente de analaxia con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina especca pueden extenderse o no a toda esta clase de medicamentos.

ToxicidadLa ceftriaxona se ha vinculado con un sndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por precipitacin del agente cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administracin prolongada de 2 g/da o ms es un factor de riesgo para esta complicacin. La cefepima tiene un mayor ndice de efectos neurotxicos, en especial cuando se utilizan grandes dosis y existe una nefropata concomitante. Noel GJ et al. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):64755. [PMID: 18225981] Romano A et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2004 Jul 6;141(1):1622. [PMID: 15238366] Yahav D et al. Efcacy and safety of cefepime: a systemic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007 May;7(5):33848. [PMID: 17448937]

OTROS FRMACOS LACTMICOS MonobactmicosEl aztreonam es el nico monobactmico comercializado y recibe su nombre en virtud de su anillo lactmico monocclico resistente a numerosas lactamasas . El aztreonam es activo contra microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no tiene actividad contra patgenos grampositivos o anaerobios. El aztreonam es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos. Los usos clnicos de este frmaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generacin con cobertura ms amplia y mnima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada es restringida; en consecuencia, puede utilizarse en la mayora de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE.

CarbapenmicosEsta clase de frmacos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibiticos lactmicos . El imipenem (primer medicamento de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los bacilos gramnegativos (incluido P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepcin de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, as como S. aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina. La vida media del imipenem es de 1 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata. El meropenem y doripenem son similares al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y farmacologa. Ambos generan con menos frecuencia convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo

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con este ltimo es bastante bajo si la dosis se ajusta en caso de nefropata. Tanto el meropenem como el doripenem producen menos nusea y vmito que el imipenem, una caracterstica importante cuando deben utilizarse dosis elevadas, como sucede en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas en pacientes con brosis qustica. La dosis comn del meropenem es de 1 a 2 g intravenosos cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata. El doripenem (500 mg a 1 g por va IV cada 8 h) se administra en el tratamiento de las infecciones intraabdominales y la pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no ha recibido autorizacin para el tratamiento de las infecciones hospitalarias graves. El ertapenem es similar a los dems carbapenmicos en cuanto a su actividad contra aerobios grampositivos y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Dada su vida media prolongada (4 h), se puede administrar una sola vez al da. La dosis regular es de 1 g intravenoso cada 24 h y es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata. Los carbapenmicos no deben suministrarse con regularidad como tratamiento de primera lnea, a menos que el patgeno sea resistente a mltiples frmacos y se conozca su sensibilidad a estos medicamentos. En pacientes hospitalizados por tiempo prolongado con posible infeccin por microorganismo resistente a mltiples frmacos, es razonable el uso emprico de los carbapenmicos. (No se debe emplear el ertapenem cuando se sospecha la posibilidad de Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenmicos con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropnicos febriles, el uso de imipenem o meropenem aislados es tan ecaz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e infecciones plvicas, los carbapenmicos son tan ecaces como la teraputica combinada. Los efectos adversos ms frecuentes de los carbapenmicos son diarrea, reacciones en el sitio de infusin y eritemas cutneos. Las convulsiones, nusea y vmito son ms frecuentes con el imipenem. Los individuos alrgicos a las penicilinas tambin pueden serlo al imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales sugeran reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas por IgE conrmadas ante penicilina, los datos ms recientes sealan que es mucho menor. Doripenem (Doribax)a new parenteral carbapenem. Med Letter Drugs Ther. 2008 Jan 28;50(1278): 57. [PMID: 18219262] Edwards SJ et al. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infection. Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):78594. [PMID: 15969878] Lipsky BA et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomized, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet. 2005 Nov 12;366(9498):1695703. [PMID: 16291062] Romano A et al. Brief communication: tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007 Feb 20;146(4):2669. [PMID: 17310050]

ERITROMICINAS (MACRLIDOS)Los macrlidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo macrocclico de lactona al que se unen varios azcares.

Actividad antimicrobianaLas eritromicinas inhiben la sntesis de protenas por unin a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Por lo general son bacteriostticas y en ocasiones bactericidas en microorganismos grampositivos, incluidos casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad es mayor la tasa de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrlidos e informes recientes indican un incremento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. El neumococo resistente a la eritromicina tambin lo es a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son sensibles.

Farmacocintica y administracinLos preparados para uso oral incluyen eritromicina base y las sales estearato, estolato y etilsuccinato. Las eritromicinas se eliminan sobre todo por va extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en caso de problemas renales. Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de la legionelosis.

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Usos clnicosLos macrlidos son ecaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes tiles en la farmacoterapia de afecciones estreptoccicas y neumoccicas en pacientes alrgicos a la penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la prolaxis de operaciones de colon. Cuando se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son ecaces en ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro sugieren que los macrlidos tienen efecto directo en la funcin de los neutrlos y la produccin de citocinas relacionadas con la inamacin; por esta razn tambin se han valorado sus efectos antiinamatorios en enfermedades infecciosas. El efecto antiinamatorio mejor demostrado de los macrlidos (azitromicina) es la prevencin de las exacerbaciones de la brosis qustica. Tambin se ha identicado una relacin potencial entre las infecciones por clamidias y la angiopata coronaria y se presupone que el benecio de los macrlidos fue secundario a su actividad contra las clamidias. Sin embargo, en otros estudios grandes ulteriores no se ha observado tal benecio.

Efectos secundariosDespus de la administracin oral o intravenosa pueden aparecer nusea, vmito y diarrea. Las eritromicinas (en particular el estolato) suelen causar hepatitis colestsica aguda (ebre, ictericia, deterioro de la funcin heptica), tal vez como reaccin de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva cuenta el medicamento. Cuando se administran dosis grandes de eritromicina (4 g por da o ms) se produce deterioro auditivo reversible, en especial en los pacientes con problemas renales o hepticos. Sin embargo, se ha publicado ototoxicidad con dosis altas de todos los frmacos. La eritromicina intravenosa prolonga en ocasiones el intervalo QT y origina taquicardias helicoidales, con mayor frecuencia en mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales, digoxina, teolina y ciclosporina, por inhibicin del citocromo P450. Algunas publicaciones indican incremento del riesgo de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4. La estructura de los azlidos (azitromicina, claritromicina y otras) se relaciona en forma estrecha con la de los macrlidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos y un poco mayor in vitro que la de esta ltima en H. inuenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). Tambin son activas contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Adems, estos frmacos tienen actividad in vitro contra varios patgenos poco comunes, entre ellos micobacterias atpicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi. La azitromicina y la claritromicina son ms estables en cidos que la eritromicina, se concentran dentro de las clulas y los tejidos y su vida media terminal es prolongada, hasta alcanzar una concentracin hstica elevada que persiste durante varios das. Se presume que las elevadas concentraciones de estos agentes superan la alta frecuencia de resistencia in vitro con neumococos (30%), pero las observaciones clnicas han conrmado que la resistencia in vitro se relaciona con fracaso clnico. La azitromicina y claritromicina estn aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptoccicas, infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crnica. Debido a su vida media prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes externos con azitromicina se administra una dosis al da por cinco das (500 mg el primer da y 250 mg los das 2 a 5). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por va oral, dos veces al da, aunque est aprobada una formulacin de liberacin extendida que se prescribe en dosis nica diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crnica. Los azlidos son ms costosos que la eritromicina; sin embargo, en virtud de su dosicacin menos frecuente y mejor tolerancia, son preferibles en ciertos pacientes. Asimismo, la azitromicina est aprobada para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias en dosis nica de 1 g; si bien es ms costosa que el rgimen farmacolgico con doxiciclina durante siete das (cuadro 42-1), la necesidad de tratamiento supervisado en forma adecuada determina que en muchos sujetos sea preferible. La azitromicina tambin puede utilizarse para el tratamiento con dosis nica (1 g) de chancroide, y esta dosis es tan ecaz en la uretritis no gonoccica en varones y la slis en incubacin, como la administracin de doxiciclina durante siete das. Pese a que en la farmacoterapia de la gonorrea se emplea una dosis de 2 g de azitromicina, su ecacia es menor que la

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obtenida con ceftriaxona. Adems, con esta dosis es frecuente la intolerancia digestiva. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis mxima de 1 g) es ecaz en el tratamiento del tracoma y reduce en grado considerable esta enfermedad en las reas endmicas. La dosis de 1 g de azitromicina tambin es ecaz contra el clera grave. El espectro de cobertura de los macrlidos (en particular su amplitud atpica) proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumona adquirida en la comunidad; empero, las cepas resistentes a la penicilina tambin suelen serlo a estos medicamentos. Las dosis semanales de 1 200 mg de azitromicina son efectivas para prevenir las infecciones por el complejo Mycobacterium avium en los pacientes con VIH y una dosis de 500 mg diarios es til para las infecciones pulmonares por el complejo M. avium en individuos sin VIH. La azitromicina tambin es ecaz en el tratamiento de la disentera por Shigella resistente a frmacos mltiples y Campylobacter. La azitromicina (500 mg semanales) es tan ecaz como la penicilina benzatnica en la prolaxis de infecciones de vas respiratorias superiores en reclutas militares y es adecuada en dosis de 250 mg al da para la prolaxis del paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a mltiples frmacos). Se ha utilizado claritromicina para la farmacoterapia de infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros frmacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al da) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al da por seis meses), combinada con otros frmacos, es ecaz en la teraputica de infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibitico tambin suele suministrarse en regmenes combinados para el tratamiento de infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curacin mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrlidos ha propiciado el aumento de la resistencia bacteriana. Un estudio prospectivo aleatorio de voluntarios sanos que recibieron tratamiento con azitromicina o claritromicina demostr la rpida proliferacin de estreptococos resistentes a macrlidos, los cuales persisten hasta seis meses despus del tratamiento. Ms an, se estableci que la claritromicina (pero no la azitromicina) tambin incrementa la proporcin del fenotipo resistente a macrlidos, lincosamidas y estreptogramina B (MLS). Los efectos adversos de la azitromicina y claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las molestias digestivas, que son los efectos secundarios principales, son menos comunes con los azlidos. Se han noticado aumentos de enzimas hepticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de interacciones farmacolgicas o en todo caso slo son mnimas. Malhotra-Kumar S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2007 Feb 10;369(9560):48290. [PMID: 17292768] Robenshtok E et al. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired pneumonia in hospitalized adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD004418. [PMID: 18254049]

Cuadro 42-1.

Costos aproximados de los antimicrobianos. Costo por unidad (en dlares EUA)2 Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3

Frmaco

Dosis diaria1

PREPARACIONES INTRAVENOSAS Aciclovir Aciclovir Amikacina Ampicilina Ampicilina ms sulbactam Aztreonam Anidulafungina Caspofungina Cefazolina Cefepima 15 mg/kg (herpes mucocutneo) 30 mg/kg (herpes del SNC) 15 mg/kg 100 mg/kg 3 g c/8 h 50 mg/kg 100 mg 50 mg 50 mg/kg 500 mg/kg 19.20/1 g 19.20/1 g 6.00/0.5 g 16.75/2 g 11.00/3 g (IV) 34.96/1 g 216.00/100 mg 405.25 1.75/1 g (IV) 20.33/1 g 19.20 38.40 12.00 67.00 33.00 139.84 216.00 405.25 5.25 60.99

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Frmaco Cefoxitina Ceftazidima Ceftriaxona Cefuroxima Ciprooxacina Clindamicina Daptomicina Fluconazol Foscarnet

Dosis diaria1 80 mg/kg 50 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg 0.8 mg 2 400 mg 4 mg/kg 0.2-0.4 g 180 mg/kg (induccin) 90-120 mg/kg (mantenimiento) 10 mg/kg 5 mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg 1 500 mg 100 mg 100 mg/kg 12 millones de unidades 3.75 g c/6 a 8 h 50 mg c/12 h 5 mg/kg 15 mg/kg TMP 20-30 mg/kg 200 mg c/12 h

Costo por unidad (en dlares EUA)2 10.80/1 g 12.60/1 g 6.62/1 g 13.46/1.5 g 28.80/0.4 g 4.10/0.6 g 222.80/500 mg 21.00/0.2 g 40.83/0.4 g 79.00 (24 mg/ml 250 ml = 6 000 mg) 64.14/0.5 g 0.86/80 mg 41.26/0.5 g 36.85/0.5 g 3.00/0.5 g 112.20/50 mg 16.75/2 g 12.67/1 milln de unidades 19.69/3.375 g 60.67/50 mg 2.35/80 mg 16.08 (0.48 g TMP en 30 ml) 8.71/1 g 121.63/200 mg

Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3 32.40 37.80 6.62 40.38 57.60 16.40 222.80 21.00-40.83 158.00 79.00-105.00 128.28 2.58 165.04 110.55-147.40 9.00 224.40 67.00 152.00 78.76 121.34 9.40 32.16 17.42 243.26

Ganciclovir Gentamicina Imipenem Meropenem Metronidazol Micafungina Nafcilina Penicilina Piperacilinatazobactam Tigeciclina Tobramicina Trimetoprimsulfametoxazol Vancomicina Voriconazol

PREPARACIONES ORALES Aciclovir Aciclovir 1 000 mg (tratamiento del herpes) 800 mg tres veces al da (supresin de herpes en paciente inmunocomprometido) 20-30 mg/kg 20-30 mg/kg 30 mg/kg 0.97/0.2 g 4.20/0.8 g 4.85 12.60

Amoxicilina Ampicilina Amoxicilina, 0.5 g, ms cido clavulnico, 0.125 g Azitromicina

0.43/0.5 g 0.40/0.5 g 3.80/0.5 g

1.29 1.60 7.60

Azitromicina

Cefaclor Cefditorn Cefpodoxima proxetil Cefprozilo (0.5 g) Cefuroxima (0.5 g)

500 mg como dosis de impregnacin, luego 250 mg/da por cuatro das 1 g como dosis nica para infeccin por C. trachomatis 20-30 mg/kg 400 mg dos veces al da 400 mg 15 mg/kg 0.5 g dos veces al da

7.80/0.25 g

15.60 dosis de impregnacin, 7.80 mantenimiento 24.15/paquete de 1 g

24.15/paquete de 1 g

3.90/0.5 g 3.12/200 mg 6.75/0.2 g 8.90/0.5 g 8.00/0.5 g

11.70 12.48 13.50 17.80 16.00

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Frmaco Cefalexina (0.5 g) Ciprooxacina (0.5 g) Ciprooxacina (0.75 g) Claritromicina (0.25 o 0.5 g) Clindamicina (0.3 g) Doxiciclina (0.1 g) Eritromicina (0.5 g) Famciclovir (0.5 g) Fluconazol (0.1 g) Fluconazol (0.2 g) Flucitosina (0.5 g) Gemioxacina (0.32 g) Itraconazol (0.1 g) Levooxacina (0.5 g) Loracarbef (0.4 mg) Metronidazol (0.5 g) Moxioxacina (0.4 g) Ooxacina (0.4 g) Penicilina VK (0.5 g) Telitromicina Tetraciclina (0.5 g) Trimetoprim-sulfametoxazol Valaciclovir (0.5 g) Valganciclovir 450 mg Vancomicina Voriconazol1 2

Dosis diaria1 30 mg/kg 0.5-0.75 g dos veces al da 250-500 mg dos veces al da 15 mg/kg 3 mg/kg 30 mg/kg 500 mg tres veces al da 0.1-0.2 g al da 150 mg/kg 320 mg 200-400 mg 0.5 g al da 800 mg 20 mg/kg 400 mg 400 mg dos veces al da 30 mg/kg 800 mg 30 mg/kg 5 mg/kg TMP 0.5-1 g tres veces al da 0.9 g dos veces al da 125 mg tres veces al da 200 mg dos veces al da

Costo por unidad (en dlares EUA)2 1.40/0.5 g 5.40/0.5 g 5.63/0.75 g 4.52/0.5 g 1.20/150 mg 1.35/0.1 g 0.29/0.5 g 12.84/0.5 g 8.75/0.1 g 14.32/0.2 g 12.39/0.5 g 27.12/320 mg 9.28/0.1 g 14.70/0.5 g 4.70/0.2 g 0.20/0.5 g 15.10/0.4 g 6.00/0.4 g 0.38/0.5 g 5.76/400 mg 0.12/0.5 g 1.08/160 mg TMP y 800 mg SMZ 7.15/0.5 g 38.44/450 mg 19.34/125 mg 41.33/200 mg

Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3 5.60 10.80 11.26 9.04 9.60 2.70 0.87 38.50 8.75 14.32 247.80 27.12 18.56-37.12 14.70 18.80 0.60 15.10 12.00 1.52 11.52 0.48 2.16 21.45-42.90 153.76 58.02 82.66

Las dosis se basan en un individuo de 70 kg con una funcin renal normal.

Precio promedio de mayoreo para el farmacutico (gnerico clase AB cuando se encuentra disponible) para la cantidad enumerada. Red Book Update, Vol. 28, No. 3, March 2009. El precio promedio de mayoreo no siempre corresponde al costo de farmacia puesto que existen variaciones muy amplias de contrato entre las instituciones.3El costo diario para los antibiticos intravenosos incluye slo el costo de adquisicin y no los costos de preparacin y administracin.

CETLIDOSLa telitromicina (el nico cetlido disponible) tiene estructura similar respecto de los macrlidos, pero su espectro de actividad es ms amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la penicilina y los macrlidos, y es igual de ecaz que la azitromicina contra patgenos atpicos y H. inuenzae. La dosis es de 800 mg diarios por va oral y no es necesario ajustar la dosis en caso de insuciencia renal o heptica. Cuando se aprob la telitromicina, su toxicidad en el tracto gastrointestinal superior y los trastornos visuales (ms frecuentes en mujeres que en varones) eran los efectos secundarios ms comunes; sin embargo, en fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que deriv en trasplante de hgado y muerte. La telitromicina tambin exacerba la miastenia grave. La inhibicin del citocromo P450 por la telitromicina se aproxima a la inducida por

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la eritromicina y deben anticiparse incrementos en los niveles sricos de warfarina y otros frmacos cuando se administran de manera simultnea. La hepatotoxicidad grave de este frmaco limita de manera notoria su empleo en el tratamiento ambulatorio de vas respiratorias. Adems, carece de indicacin maniesta. Clay KD et al. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med. 2006 Mar 21;144(6):41520. [PMID: 16481451] Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007 Apr 19;356(16):16014. [PMID: 17442902]

TETRACICLINASLas tetraciclinas son un grupo grande de medicamentos con estructuras qumicas, actividad antimicrobiana y propiedades farmacolgicas bsicas comunes.

Actividad antimicrobianaLas tetraciclinas inhiben la sntesis de protenas y son bacteriostticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumoccica se aproxima a la de los macrlidos; casi todas inhiben a H. inuenzae. Las tetraciclinas tambin tienen actividad moderada contra algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y minociclina pueden emplearse adems para el tratamiento de infecciones estaloccicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relacin con los estalococos. El estalococo resistente a la tetraciclina conserva casi siempre su sensibilidad a la doxiciclina y minociclina. La utilidad de las tetraciclinas en el tratamiento de las infecciones por aerobios gramnegativos es mnima. Sin embargo, la minociclina es bastante conable contra S. maltophilia.

Farmacocintica y administracinLa biodisponibilidad oral vara de acuerdo con el frmaco. La absorcin se atena por productos lcteos, geles de hidrxido de aluminio (anticidos) y quelacin con cationes divalentes, por ejemplo Ca2+ o Fe2+. La quelacin es menos problemtica con la doxiciclina y la minociclina en comparacin con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o despus de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o ms). La liposolubilidad de estas dos ltimas explica su penetracin en lquido cefalorraqudeo, prstata, lgrimas y saliva. Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hgado y se excretan por la bilis. No es preciso adecuar la dosis de la doxiciclina en caso de insuciencia renal, pero las dems tetraciclinas se deben evitar o administrar a una dosis ms reducida. Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicacin parenteral en dosis similares a las orales, para sujetos incapaces de consumir frmacos orales.

Usos clnicosLas tetraciclinas son los medicamentos de eleccin en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisin sexual en las que Chlamydia pueda desempear alguna funcin (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis) deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 das. La enfermedad inamatoria plvica suele tratarse con doxiciclina y cefoxitina o cefotetn. Tambin responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venreo, tracoma) e infecciones de transmisin sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acn, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme, ebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), clera, neumona micoplsmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, e infecciones por M. marinum y especies de Pasteurella (de manera caracterstica despus de mordeduras de animales), as como prolaxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a mltiples frmacos). Se han empleado asimismo en combinacin con otros frmacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y lceras recurrentes por H. pylori. Debido a la actividad casi siempre adecuada de la doxiciclina contra neumococos, H. inuenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma,

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debe ponderarse como posible tratamiento emprico de neumonas leves a moderadas en pacientes externos. Las tetraciclinas se consideran cada vez ms como una alternativa para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos que se originan en la comunidad, por la presencia de S. aureus resistente a meticilina. La minociclina y doxiciclina son mejores que la tetraciclina para tratar dicho microorganismo. La minociclina tiene la misma ecacia que la doxiciclina en la teraputica de uretritis y cervicitis no gonoccicas.

Efectos secundarios A. ALERGIARara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con ebre o exantemas cutneos.

B. EFECTOS

SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES

Son comunes la diarrea, nusea y anorexia. Debe evitarse la administracin de tetraciclinas (en particular doxiciclina y minociclina) al acostarse, debido al riesgo de erosin esofgica.

C. HUESOS

Y DIENTES

Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan uorescencia, cambios de coloracin, displasia del esmalte, deformacin o inhibicin del crecimiento. Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas, madres lactantes o nios menores de ocho aos de edad.

D. DAO

HEPTICO

Las tetraciclinas pueden deteriorar la funcin heptica e incluso causar necrosis del hgado, sobre todo en casos de hepatopata preexistente.

E. EFECTOS

RENALES

La demeclociclina puede ocasionar diabetes inspida nefrgena y se ha utilizado para el tratamiento de la secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden aumentar los niveles de nitrgeno ureico sanguneo (BUN) debido a su actividad antianablica.

F. OTROSLas tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilizacin, en particular en personas de tez clara. La minociclina provoca reacciones vestibulares (mareo, vrtigo, nusea, vmito) en 35 a 70% de los pacientes despus de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado asimismo como causa de neumonitis por hipersensibilidad.

GLICILCICLINASLa tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de infecciones nosocomiales. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los estalococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra bacilos gramnegativos aerobios resistentes a mltiples frmacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter. Sin embargo, carece de actividad (o tiene muy poca) contra especies de Pseudomonas, y slo ejerce accin limitada contra especies de Proteus. En contraste, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se administra por va intravenosa con dosis de carga de 100 mg y 50 mg de mantenimiento cada 12 h. Este frmaco se distribuye en los compartimientos profundos con un gran volumen de distribucin y una concentracin srica reducida. En vista de la concentracin srica tan reducida de la tigeciclina, se debe emplear con cautela en los sujetos con bacteriemia. Este compuesto se elimina sobre todo por va biliar y excrecin fecal, con vida media de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada 12 h en pacientes con hepatopata C en la clasicacin de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaa de acciones indeseables similares a las de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios gastrointestinales superiores. Si bien se aprob para infecciones complicadas de la piel y

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tejidos blandos e intraabdominales, es probable que en el futuro tenga una funcin en el tratamiento de ciertos patgenos gramnegativos resistentes, incluidos los productores de lactamasa de amplio espectro (ESBL). Sin embargo, en la actualidad y tras considerar su concentracin srica atenuada, la tigeciclina no debe utilizarse en los individuos spticos. Ruhe JJ et al. Tetracyclines as an oral treatment option for patients with community onset skin and soft tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Sep;51(9):3298303. [PMID: 17576834] Slover CM et al. Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial. Ann Pharmacother. 2007 June;41(6):96572. [PMID: 17519296] Stein GE et al. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):51824. [PMID: 16838243]

CLORANFENICOL Actividad antimicrobianaEl cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la sntesis de protenas. Si bien es activo contra S. pneumoniae, H. inuenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de agentes alternativos.

Farmacocintica y administracinEl cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el lquido cefalorraqudeo; se metaboliza en el hgado y menos de 10% se excreta por la orina sin modicar. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de afecciones renales. Este frmaco puede acumularse en individuos con hepatopata y es necesario vigilar sus concentraciones.

Usos clnicosEl cloranfenicol es una alternativa ocasional para tratamientos ms estandarizados de: 1) infecciones meningoccicas, por H. inuenzae o neumoccicas del sistema nervioso central; 2) infecciones anaerobias o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y 3) infecciones por rickettsias en sustitucin de las tetraciclinas, sobre todo en mujeres embarazadas en quienes est contraindicado este ltimo frmaco.

Efectos secundariosEn dosis mayores de 50 mg/kg/da, el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduracin de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. En contraste, tambin se vincula con anemia aplsica irreversible en 1:40 000 a 1:25 000 cursos teraputicos.

AMINOGLUCSIDOSLos aminoglucsidos son un grupo de bactericidas que comparten caractersticas qumicas, antimicrobianas, farmacolgicas y txicas. En la actualidad, este grupo incluye la estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos frmacos inhiben la sntesis bacteriana de protenas porque suprimen la funcin de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) una deciencia del receptor ribosmico (mutante cromosmico); 2) destruccin enzimtica del medicamento (resistencia transmisible notoria desde el punto de vista clnico con mediacin de plsmidos) por acetilacin, fosforilacin o adenilacin, o 3) falta de permeabilidad a la molcula del frmaco o de su transporte activo a travs de membranas celulares. La resistencia puede ser cromosmica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucsidos) o mediada por plsmidos (como en las bacterias entricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucsidos porque el transporte a travs de la membrana celular es un proceso dependiente de oxgeno que requiere energa. Todos los aminoglucsidos pueden ser ototxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotxicos, aunque en diferentes grados, y adems se acumulan en caso de nefropata, por lo que debe adecuarse la dosis cuando existe disfuncin renal (cuadro 30-7).

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Debido a su gran toxicidad y la disponibilidad de frmacos menos txicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenmicos, combinaciones de inhibidores de lactamasa ), en los ltimos aos se han utilizado los aminoglucsidos con menos frecuencia. Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos gramnegativos resistentes sensibles slo a los aminoglucsidos o en dosis bajas combinados con frmacos lactmicos o vancomicina por su efecto sinrgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infeccin de vlvulas prostticas por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucsidos muestran actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos, ya que la experiencia clnica al respecto es mnima y se dispone de alternativas menos txicas. Los aminoglucsidos son inferiores a los lactmicos para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas.

Propiedades generales de los aminoglucsidosDebido a la similitud de los aminoglucsidos, sus propiedades se resumen de forma sinptica.

A. ABSORCIN,

DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y EXCRECIN

Los aminoglucsidos no se absorben en el tubo digestivo. Despus de su inyeccin parenteral, tienen difusin limitada en ojos, prstata, bilis, sistema nervioso central y lquido cefalorraqudeo. Su vida media en el suero es de 2 a 3 h en los pacientes con una funcin renal normal. Su excrecin se realiza casi por completo por ltracin glomerular. Los aminoglucsidos se eliminan con facilidad por hemodilisis o hemoltracin continua.

B. DOSIS

Y EFECTO DE LA INSUFICIENCIA RENAL

En individuos con funcin renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina es de 15 mg/kg/da en dosis diaria nica; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 mg/kg por inyeccin una vez al da. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina es tan ecaz (y no ms nefrotxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis diarias nicas no se requieren valores mximos. Es posible que en pacientes con composicin corporal y funcin renal normales que reciben dosis diarias nicas no se detecten las concentraciones mnimas de aminoglucsidos. Algunos clnicos recomiendan vigilar los valores sricos 12 a 18 h despus de la dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en enfermos con valores elevados de aminoglucsidos; otros sugieren conservar el intervalo posolgico pero disminuir la dosis. En los pacientes con nefropata, sobrecarga de volumen u obesidad, la eliminacin o volumen de distribucin del antibitico se altera. En enfermos con funcin renal o composicin corporal anormales no se recomiendan dosis diarias nicas y se sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucsidos para guiar la dosicacin. Con dosis ms regulares son aconsejables valores mximos mayores de 6 g/ml en el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos, incluida la neumona. Los valores mnimos superiores a 2 g/ml se han acompaado de incidencia mayor de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composicin corporal es normal deben seguirse los regmenes con dosis diarias nicas como se indica en el cuadro 30-7. Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinrgica con lactmicos o vancomicina en el tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enteroccica). Si bien las normas del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) consideran que las cepas de bacterias con una MIC de 1 a 4 g/ml son sensibles, se ha observado que la probabilidad de obtener un buen resultado con aminoglucsidos en estas infecciones es mnima. El incremento de las dosis de estos frmacos para mejorar las posibilidades de xito teraputico podra vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad.

C. EFECTOS

SECUNDARIOS

Todos los aminoglucsidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad es casi siempre irreversible y acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (dao coclear) y se observa primero con tonos de alta frecuencia o con dao vestibular que se maniesta por vrtigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. Los efectos nefrotxicos son ms frecuentes que los ototxicos y se acompaan por una concentracin srica progresiva de creatinina, una eliminacin reducida de sta o ambas. Por lo general, los efectos nefrotxicos son reversibles y ocurren con la misma frecuencia con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina.

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En dosis muy altas (casi siempre relacionadas con irrigacin de un peritoneo inamado) los aminoglucsidos pueden ser neurotxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular reversible que causa parlisis respiratoria.

1. EstreptomicinaLa dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/da (alrededor de 1 g/da) divididos en una o dos aplicaciones intramusculares. Tambin puede proporcionarse por va intravenosa, si se administra durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios caractersticos de los aminoglucsidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quiz menor nefrotoxicidad en comparacin con la gentamicina. La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este frmaco slo tiene unas cuantas indicaciones especcas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans (junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a valores altos de estreptomicina, esto es, 2 000 g/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa cuando no es posible utilizar otros frmacos menos txicos, y brucelosis aguda (en combinacin con tetraciclina).

2. Neomicina, kanamicina y paromomicinaEstos aminoglucsidos se relacionan en forma estrecha y tienen actividad y resistencia cruzada completa similares. Se ha abandonado su uso sistmico por ototoxicidad y nefrotoxicidad. La neomicina (a menudo en combinacin con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos ungentos y cremas de venta libre. Si bien dicha combinacin farmacolgica tiene cobertura para los estalococos, estreptococos y bacterias gramnegativas ms comunes, su ecacia en aplicacin tpica es dudosa. Durante la preparacin para una operacin electiva de intestino, una opcin consiste en administrar 1 g de neomicina por va oral cada 6 a 8 h el da anterior a la intervencin (combinada con 1 g de eritromicina) para reducir la ora intestinal. La neomicina o la kanamicina pueden precipitar reacciones alrgicas cuando se aplican en forma tpica en la piel o los ojos. La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe mal por va oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal asintomtica, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/da divididos en tres tomas durante siete das para el tratamiento de la giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al da tiene ecacia marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.

3. AmikacinaLa amikacina es un derivado semisinttico de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entricas gramnegativas (incluidas muchas cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyeccin de 500 mg de amikacina cada 12 h (15 mg/kg/da) se obtienen valores sricos mximos de 10 a 30 g/ml. Adems del rgimen farmacolgico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina suele incluirse con otros frmacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum. Al igual que todos los aminoglucsidos, la amikacina es nefrotxica y ototxica (en particular para la porcin auditiva del octavo par). En los pacientes con nefropata es necesario vigilar la concentracin del frmaco.

4. GentamicinaCon dosis de 5 mg/kg/da de este aminoglucsido se alcanzan concentraciones sricas adecuadas para lograr un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son resistentes; sin embargo, la adicin de la gentamicina a frmacos que actan contra la pared bacteriana (como penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor accin bactericida contra estos patgenos.

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Indicaciones, dosis y vas de administracinLa gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de 5 mg/kg/da por va intravenosa una vez al da. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan dosis sinrgicas ms bajas de gentamicina (3 mg/kg/da) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento sinrgico de la endocarditis por S. viridans es tan ecaz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias divididas. En caso de nefropata la dosis debe adecuarse, como ya se describi.

5. TobramicinaLa actividad antibacteriana, efectos adversos y propiedades farmacolgicas de la tobramicina son similares a los de la gentamicina y adems posee una resistencia cruzada parcial. Es ms activa que la gentamicina contra P. aeruginosa pero mucho menos activa cuando se utiliza de manera sinrgica con penicilina contra la endocarditis enteroccica. La dosicacin es igual que la de la gentamicina. La tobramicina tambin se administra en aerosol (300 mg dos veces al da) en individuos con brosis qustica; mejora la funcin pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mnima seleccin de cepas resistentes. La netilmicina comparte muchas caractersticas con la gentamicina y tobramicina y puede suministrarse en dosis similares. Es menos ototxica y nefrotxica que los otros aminoglucsidos. Drusano GL et al. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis. 2007 Sep 15;45(6):75360. [PMID: 17712761]

POLIMIXINASLas polimixinas (colistina y polimixina B) son polipptidos bsicos que ejercen accin bactericida contra ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluido Pseudomonas. Debido a su distribucin hstica deciente y toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistmico se limita a infecciones por microorganismos gramnegativos resistentes a mltiples frmacos que slo son sensibles a polimixinas. Se ha utilizado la colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa con resistencia mltiple. La colistina es ms ecaz que otros antibacterianos para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a mltiples frmacos en pacientes con cncer. La experiencia ms reciente sugiere que este frmaco se acompaa de menor nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con anterioridad. Es preciso ajustar la dosis en presencia de nefropata. Hachem RY et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 June;51(6):190511. [PMID: 17387153] Munoz-Price LS et al. Acinetobacter infection. N Engl J Med. 2008 Mar 20;358(12):127181. [PMID: 18354105] Sarkar S et al. Resurgence of colistin use. Am J Health Syst Pharm. 2007 Dec 1;64(23):24626. [PMID: 18029951]

FRMACOS ANTITUBERCULOSOSEn el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metablica y tienden a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta ltima se instituye tratamiento farmacolgico combinado. Los agentes de primera lnea, que se emplean cada vez con mayor frecuencia en combinacin para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida. Vase en el captulo 9 el anlisis de estos frmacos.

FRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSISLos frmacos que se mencionan a continuacin suelen considerarse slo en casos de resistencia farmacolgica (clnica o de laboratorio) a los medicamentos de primera lnea. La capreomicina se administra por va intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/da (dosis mxima, 1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe ser mayor de 750 mg.

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La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de la lepra y tiene actividad in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por va oral en dosis diaria nica de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. An no se establece su ecacia clnica en la farmacoterapia de la tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden nusea, vmito, dolor abdominal y decoloracin de la piel. La cicloserina es un bacteriosttico que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder de 1 g) por va oral. Se ha utilizado en regmenes farmacolgicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis muy resistente. Suele provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicticas. La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriosttica y se administra por va oral en dosis de 15 a 20 mg/kg (dosis mxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con irritacin gstrica intensa. Las uoroquinolonas (ooxacina, levooxacina, ciprooxacina y moxioxacina) tienen actividad in vitro contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 g/ml. Se ha demostrado que estos frmacos son efectivos para el tratamiento de la tuberculosis en los pacientes que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y pirazinamida; sin embargo, en algunas series se ha descrito el surgimiento inmediato de resistencia. Las dosis incluyen ciprooxacina, 750 mg por va oral dos veces al da; ooxacina, 400 mg orales dos veces al da; y levooxacina, 750 mg por va oral una vez al da. Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev Microbiol. 2009 Jan;7(1):817. [PMID: 19079354]

RIFAMICINASAdems de su utilidad como frmaco de primera lnea para el tratamiento de la tuberculosis, la rifampicina se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia, se vincula con el rpido surgimiento de estalococos resistentes. Sin embargo, su adicin a otros antiestaloccicos de primera lnea mejora los resultados en el tratamiento de prtesis. La rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas 12 aos de edad para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al da por tres das); no debe utilizarse cuando hay ebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una potente accin in vitro contra Clostridium difcile; algunos estudios pequeos sugieren que la rifaximina es til en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son prolaxis de la diarrea del viajero (200 mg/da) y tratamiento de la encefalopata heptica (400 mg dos veces al da). Se tolera bien y es segura. Adachi JA et al. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders. Clin Infect Dis. 2006 Feb 15;42(4):5417. [PMID: 16421799] Garey KW et al. Rifamycin antibiotics for treatment of Clostridium difcile-associated diarrhea. Ann Pharmacother. 2008 Jun;42(6):82735. [PMID: 18430792] Perlroth J et al. Adjunctive use of rifampin for the treatment of Staphylococcus aureus infections: a systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2008 Apr 28;168(8):80519. [PMID: 18443255]

SULFONAMIDAS Y FRMACOS ANTIFOLATO Actividad antimicrobianaLas sulfonamidas son anlogos estructurales del cido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este ltimo para bloquear su conversin en cido dihidroflico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA en la sntesis de folatos y pirimidinas. Las clulas animales y ciertos microorganismos resistentes (p. ej., enterococos) utilizan folato exgeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas. El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversin del cido dihidroflico en cido tetrahidroflico por bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Estos dos frmacos suelen utilizarse en combinacin con otros medicamentos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la reductasa de dihidrofolato en mamferos; desde el punto de vista clnico, esto slo es problemtico en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la mdula sea, este ltimo frmaco se administra en forma concurrente con cido folnico (leucovorina).

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Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infeccin bacteriana; cuando se combinan con otros frmacos, son tiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis. La combinacin de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia, S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina), y alrededor de 50% de S. epidermidis, M. catarrhalis, H. inuenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias atpicas.

Farmacocintica y administracinEl trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia en tejidos y lquidos, incluido el lquido cefalorraqudeo; alcanza niveles sricos similares con la administracin intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata (depuracin de creatinina 50 ml/min).

Usos clnicosA continuacin se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.

A. INFECCIN

DE VAS URINARIAS

Las bacterias coliformes, que son la causa ms comn de infecciones de vas urinarias, se inhiben en forma moderada con las sulfonamidas, aunque ha surgido resistencia amplia de E. coli. Un curso teraputico corto (tres das) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia oral (160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al da es ecaz para el tratamiento de infecciones de vas urinarias bajas en mujeres con sntomas de menos de una semana de duracin. Como el trimetoprim se concentra en la prstata, en la prostatitis aguda es ecaz administrar una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al da por 14 a 21 das. En la prostatitis crnica est indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a la resistencia, suele dudarse del uso sistemtico de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento emprico de infecciones de vas urinarias. En reas en que la resistencia de E. coli es mayor de 10 a 20% deben utilizarse frmacos alternativos para la farmacoterapia emprica. En razn del nmero cada vez mayor de casos de S. aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad, se ha recomendado el uso de trimetoprim-sulfametoxazol como medicamento de eleccin para el tratamiento de dicha bacteria. Informes clnicos y experimentales han demostrado resultados positivos y negativos con el uso de esta combinacin. A pesar de los resultados negativos, el uso de trimetoprim-sulfametoxazol es cada vez ms frecuente, y se espera que su funcin en el tratamiento de S. aureus se esclarezca por medio de ensayos clnicos controlados.

B. INFECCIONES

PARASITARIAS

El trimetoprim-sulfametoxazol es ecaz para la prolaxis y tratamiento de neumona por Pneumocystis e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la teraputica de la neumona por Pneumocystis se administran 15 a 20 mg/kg/da de trimetoprim y 75 a 100 mg/kg/da de sulfametoxazol divididos en tres o cuatro dosis por va intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) durante tres semanas. La dosis prolctica es de 160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol todos los das o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria tambin es una prolaxis ecaz para la encefalitis toxoplsmica.) Se ha tratado con xito la infeccin por I. belli en presencia de VIH/sida con 160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol por va oral cuatro veces al da durante 10 das, seguidos de la administracin dos veces al da durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con xito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al da por siete a 10 das. Tambin se administra sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis.

C. OTRAS

INFECCIONES BACTERIANAS

Las sulfonamidas son los frmacos de eleccin en infecciones por Nocardia. El trimetoprimsulfametoxazol se distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el lquido cefalorraqudeo y se

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ha utilizado para el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se preeren las cefalosporinas de tercera generacin. Si bien en ocasiones se utiliza para tratar infecciones de vas respiratorias en pacientes externos, el patrn creciente de resistencia de S. pneumoniae ha reducido su utilidad. El trimetoprim-sulfametoxazol tambin es ecaz en infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei (melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinacin con rifampicina para erradicar el estado de portador nasofarngeo de estalococos; en la prolaxis de la enfermedad meningoccica cuando predominan cepas sensibles; para prolaxis antibacteriana en receptores de trasplantes de rganos o pacientes con enfermedad granulomatosa crnica; en el tratamiento de meningitis por L. monocytogenes; y tal vez en la teraputica de la granulomatosis de Wegener pulmonar.

D. LEPRASe utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (vase ms adelante).

Efectos secundariosSe observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteracin gastrointestinal menores) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos con VIH/sida (de manera predominante exantema, ebre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo bastante graves para suspender el tratamiento). Estos frmacos tienen efectos secundarios (consecutivos en parte a hipersensibilidad y en parte a toxicidad directa) de tal magnitud que deben considerarse siempre que aparezcan sntomas o signos inexplicables en un paciente que tal vez los recibi.

A. EFECTOS

SECUNDARIOS SISTMICOS

Se han noticado casos de ebre, eritemas cutneos, urticaria; nusea, vmito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis asptica, dermatitis exfoliativa; depresin de la mdula sea, trombocitopenia, anemia hemoltica (en deciencia de G6PD) o anemia aplsica, granulocitopenia, reacciones leucemoides; hepatitis, poliarteritis nudosa, vasculitis, sndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasiemia reversible y muchas otras. En virtud del riesgo del sndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento. Los sujetos que informan reaccin alrgica a las sulfonamidas tienen riesgo mayor de alergia a la penicilina. Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol suelen desensibilizarse. Se ha informado una tasa de xito de 70% con la administracin de 0.004 mg de trimetoprim ms 0.02 mg de sulfametoxazol en suspensin oral y aumento de la dosis 10 veces cada hora hasta lograr una dosis nal de 160 mg de trimetoprim ms 500 mg de sulfametoxazol.

B. ALTERACIONES

DE VAS URINARIAS

Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podan precipitarse en la orina. Las sulfonamidas que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justican las advertencias anteriores para forzar lquidos. Las sulfonamidas se han relacionado con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazina en dosis altas estn predispuestos a la cristaluria. Proctor RA. Role of folate antagonists in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis. 2008 Feb 15;46(4):58493. [PMID: 18197761]

SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRAVarios frmacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado con ecacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones clnicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongacin del tratamiento durante varios aos. Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios, es ecaz para el tratamiento de la neumona leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en combinacin con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/da divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o 100 mg dos o tres veces a la semana es ecaz en la

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infeccin por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en individuos infectados con VIH.

Absorcin, metabolismo y excrecinTodas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y tienden a retenerse en piel, msculo, hgado y riones. La piel leprosa contiene 10 veces ms medicamento que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se resorben en el intestino, con prolongacin consecuente de los valores sanguneos teraputicos. La excrecin urinaria es variable; el frmaco se observa en orina sobre todo conjugado con cido glucurnico.

Dosis y vas de administracinEn la seccin sobre lepra del captulo 33 se incluyen las recomendaciones.

Efectos secundariosLas sulfonas pueden ocasionar cualquiera de los efectos secundarios comentados en las sulfonamidas. Son comunes anorexia, nusea y vmito. Es posible que ocurran hemlisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.

FRMACOS ESPECIALIZADOS CONTRA BACTERIAS 1. BacitracinaEste polipptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave que implica su administracin sistmica, se ha limitado a la aplicacin tpica en lesiones superciales, por lo general en combinacin con polimixina o neomicina.

2. MupirocinaLa mupirocina (antes conocida como cido seudomnico) es un antibitico natural producido por Pseudomonas uorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tpico es ecaz para eliminar el estado de portador nasal de estalococos en la mayora de los pacientes hasta por tres meses despus de su aplicacin en las narinas dos veces al da durante cinco das. Sin embargo, los microorganismos recurren (50% al nal del primer ao), y cuando se utiliza la mupirocina durante meses suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo intrahospitalario mnimo de este frmaco, se han observado ndices altos de resistencia en cepas de S. aureus resistentes a meticilina en pacientes quirrgicos trasladados a la unidad de cuidados intensivos. Estos hallazgos sugieren que el empleo de la mupirocina es limitado. La aplicacin durante cinco das al mes hasta por un ao disminuye las colonias de estalococos, lo que a su vez reduce el riesgo de infecciones estaloccicas recurrentes de la piel. Estudios recientes han demostrado la disminucin de infecciones pulmonares posoperatorias por estalococos en sujetos con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es ms ecaz que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estalococos en portadores nasales. El otro uso importante de la mupirocina es el tratamiento de imptigo; es til en la enfermedad leve.

3. ClindamicinaLa clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae, Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos ellos. Los neumococos o estalococos con mecanismo de resistencia basado en eliminacin suelen tratarse con efectividad con clindamicina. No obstante, tambin son resistentes a clindamicina las cepas con resistencia a metilasa ribosmica (alrededor de 10% de las cepas). Son resistentes asimismo los enterococos y casi todos los patgenos S. epidermidis. Sin embargo, la mayor parte de las cepas de S. aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad (caMRSA) son hoy da sensibles a la clindamicina. En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrlidos, pero sensibilidad a la clindamicina, se recomienda efectuar una prueba microbiolgica adicional (prueba D) para conrmar la efectividad de este ltimo frmaco. Por lo general se

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administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por va oral cada 6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero no en el lquido cefalorraqudeo. Su excrecin principal no es renal. En la actualidad, la clindamicina se recomienda como opcin para la prolaxis contra endocarditis despus de algunos procedimientos dentales en los pacientes alrgicos a la amoxicilina. Puede suministrarse clindamicina, 300 mg por va oral dos veces al da por siete das, como alternativa al metronidazol para el tratamiento de las vaginosis bacterianas. Asimismo, es ecaz la aplicacin tpica de una crema vaginal al 2% una o dos veces al da por siete das. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios, incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25% de las cepas de Bacteroides es resistente, por lo que debe tenerse en consideracin alguna otra opcin en el caso d