Curso Antibioticos

of 48/48
PRINCIPIOS DE ANTIBIOTERAPIA EN MEDICINA INTERNA Para MIR de Medicina Interna Carlos Ramos Paesa Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Miguel Servet de Zaragoza 1
  • date post

    16-Jan-2016
  • Category

    Documents

  • view

    18
  • download

    0

Embed Size (px)

description

Curso Antibioticos

Transcript of Curso Antibioticos

  • PRINCIPIOS DE ANTIBIOTERAPIA EN MEDICINA INTERNA

    Para MIR de Medicina Interna

    Carlos Ramos Paesa

    Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Miguel Servet de Zaragoza

    1

  • MDULOS

    ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (I) . CONCEPTOS BSICOS EN ANTIBIOTERAPIA. MICROORGANISMOS SEGN GRAM. RESISTENCIAS EN ESPAA

    ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (II) I. BETALACTMICOS. RESUMEN DE INDICACIONES, DOSIS Y

    ESPECTRO DE ALGUNOS BETALACTMICOS

    ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (III)

    I. AMINOGLUCSIDOS. OXAZOLIDINONAS, GLUCOPEPTIDOS Y DAPTOMICINA. RESUMEN DE INDICACIONES, DOSIS Y ESPECTRO

    ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (IV)I. MACRLIDOS, QUINOLONAS ANAEROBICIDAS Y TIGECICLINA.

    RESUMEN DE INDICACIONES, DOSIS Y ESPECTRO

    ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (V) I. APROXIMACIN AL TRATAMIENTO ANTIBITICO EMPRICO.

    SNDROMES CLNICOS

    ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (I)

    2

  • I. CONCEPTOS BSICOS EN ANTIBIOTERAPIA

    1. Efecto Bactericida y BacteriostticoLiteralmente hablando, bactericida ser aquel antibitico que destruye la

    bacteria, lo que le impedir volver a crecer despus de desaparecido el antibitico del medio. Por ejemplo, frmacos que inhiban la sntesis de la pared bacteriana (Betalactmicos) o la membrana citoplasmtica (Colimicina, Anfotericina B) o inhibicin irreversible de la sntesis proteica del ribosoma (Aminoglucsidos).

    Bacteriosttico ser el efecto que provoque una inhibicin del crecimiento sin destruir la bacteria, por lo que una vez desaparecido el frmaco del medio, el microorganismo podra volver a crecer (sobre todo si el sistema inmune no colabor en su destruccin). Como ejemplo, inhibicin del metabolismo del cido flico (Cotrimoxazol), inhibicin reversible de la sntesis ribosomal de protenas (Tetraciclina o Macrlidos).

    Sin embargo, ambos trminos no son excluyentes entre si para un mismo antibitico, ya que un mismo frmaco puede comportarse como bacteriosttico o bactericida, independientemente de su mecanismo de accin, dependiendo de la concentracin que alcance en el foco infeccioso o de su afinidad por la estructura diana.

    Por otra parte, teniendo en cuenta lo anterior, el concepto de evitar el uso de un antibitico bactericida con otro bacteriosttico slo se ha demostrado asumible para la combinacin Tetras-Penicilina o en antimicticos (Azoles-Anfotericina), ya que se antagonizan; tampoco se recomienda asociar Aztreonam y Quinolonas, ni Macrlidos con Clindamicina (la misma diana).

    2. El parmetro CMI (Concentracin mnima inhibitoria) Intenta reproducir in vitro lo que supuestamente ocurre in vivo (tejidos

    plasma) y significa la concentracin mnima de antibitico que se precisara en el foco infeccioso para inhibir el crecimiento de un determinado microorganismo.

    Varios mtodos se utilizan para conocer el grado de susceptibilidad o resistencia del microorganismo hallado: -Mtodos de Placa (valora el dimetro del halo de inhibicin).-E-test (puede conseguirse la CMI).-Mtodo de dilucin (para determinar la CMI y la CMB).

    As, se establecen unos cortes de CMI admitidos a nivel internacional, aunque siempre interpretables para cada caso, con los que definir el grado de sensibilidad para una CMI dada comparada con el estndar internacional: NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standars o MENSURA: Mesa Espaola de normalizacin de la Sensibilidad y Resistencia a los Antimicrobianos.

    De esta forma, se informa como sensible, intermedio o resistente, lo que significa probabilidad de eficacia o fracaso de dicho antibitico. En ocasiones, estos trminos no se relacionan bien del todo con la eficacia clnica, que es de lo que se trata, como en el caso de la Penicilina y las CMI interpretadas como resistentes para el Neumococo, ya que se ha visto eficacia en infecciones respiratorias catalogadas como resistentes.

    El parmetro Concentracin Mnima Bactericida (CMB), indica la Mnima [Ab] que reduce >99,9% de clulas viables, con lo que una vez desaparecido el antibitico del medio, no existen bacterias que puedan reproducirse. Medir este parmetro en ocasiones es importante para determinadas infecciones que precisan el efecto bactericida de un antibitico dado (Meningitis y Endocarditis). Sobre todo, a veces interesa la capacidad bactericida del suero (CBS) durante un determinado tratamiento

    3

  • antibitico, en determinadas infecciones como la endocarditis para valorar la eficacia del tratamiento para lo que se recomiendan ttulos de dilucin bactericidas del suero del paciente >1/8-1/16.

    3. Mecanismos ms importantes de resistencia De cada microorganismo para cada antibitico, teniendo en cuenta que no

    siempre utilizan el mismo. Nos servir para conocer que determinadas manipulaciones en las molculas (ejemplo: inhibidores de betalactamasas) no nos servirn para tratar grmenes que se hacen resistentes por otros mecanismos (Belactmicos por alteracin de las Proteinas transportadoras de la pared bacteriana (PBPs)).

    Varios mecanismos de resistencia:o Modificaciones en el lugar de accin

    -PBP (betalactmicos) ) (Pared celular)-Metilasas-Ribosomas (MLSb) (Macrlidos) (Sntesis proteca en Ribosomas)-DNA girasa (Topoisomerasa II) (quinolonas) (Sntesis de ADN)

    o Inactivacin enzimtica-Betalactamasas (Betalactmicos) (Inactivacin anillo betalactmico)(constitutivas o inducibles). BLEEs.

    o Alteraciones de la permeabilidad-Alteracin en porinas (poros de entrada a las clulas de los Ab)-Hidrofobia (natural a Macrolidos)

    o Eflujo-Expulsin activa (Quinolonas, Macrolidos) (Bombas de expulsin del Ab)

    4. Efectividad de un antibitico y caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas

    Se han descrito parmetros farmacocinticos/farmacodinmicos que han demostrado su valor en la clnica mediante estudios de erradicacin y eficacia clnica.

    ndices de eficacia:- Efecto bactericida concentracin-dependiente: Vlidos sobre todo, para antibiticos cuyo mecanismo de accin (farmacodinamia) dependa preferentemente de la concentracin en el foco.

    Cmax/CMI: representa la cantidad de veces que la concentracin mxima de un antibitico supera a la CMI de un determinado microorganismo. Depende del microorganismo, el rgimen posolgico y del efecto postantibitico (EPA). Presenta una buena relacin con la capacidad de penetracin tisular del antibitico. Este cociente debe superar un determinado nivel para que defina una verdadera eficacia del frmaco: Vancomicina 30-60, AMG 4-8, Quinolonas 10-12.

    ABC/CMI: el n de veces que el rea bajo la curva (ABC) supera a la CMI. Es el ms representativo de la penetracin tisular de los antibiticos. Para que un antibitico se considere eficaz para un determinado microorganismo se requiere que este cociente sea >125 (grmenes Gram (-)) y >40 (grmenes Gram (+)).- Efecto bactericida tiempo-dependiente: Vlido para antibiticos sobre todo, cuyo mecanismo de accin (farmacodinamia) sea preferentemente tiempo-dependiente.

    T > CMI: representa el tiempo del intervalo interdosis durante el cual la concentracin del antibitico supera la CMI para un determinado microorganismo. No importa tanto la concentracin, sino el tiempo durante el cual superen la CMI. Son los Betalactmicos los que tienen este mecanismo de accin. Se establece que este parmetro debe ser >50% o del 100% (0,5-1 t>CMI / T interdosis), para considerar eficaz un determinado frmaco. Este mecanismo explica el porqu algunos antibiticos han demostrado similar o mayor eficacia cuando se administran en perfusin continua, an a concentraciones menores de las habituales (Ceftazidima en la neumona

    4

  • nosocomial) y que las dosificaciones de los betalactmicos deban ser ms frecuentes que las de otros frmacos con otros mecanismos de accin.

    5. Foco de la infeccin y las caractersticas del mismoRecordar que lesiones supurativas pueden ser difcilmente accesibles a

    determinados antibiticos (AMG) y que existen rganos poco vascularizados (prstata, globo ocular) o con escasa capacidad defensiva (SNC-LCR) que precisarn dosis superiores de antibitico o frmacos con buena difusin a dichos tejidos, para poder alcanzar concentraciones suficientes en el foco para lograr la erradicacin. Para ello, ser preciso conocer la capacidad de penetracin tisular de cada antibitico para cada caso (AMG difunden mal en tejido pulmonar).Determinados frmacos difunden mejor en estos tejidos:

    -LCR: Cefalosporinas de 3 y 4, Metronidazol, Cloramfenicol, Sulfamidas y Rifampicina.

    -Prstata: Quinolonas, Cotrimoxazol, Doxiciclina-Ocular: Cloramfenicol tpico, Cefalosporinas a altas dosis, Quinolonas-Pulmn: escasa penetracin de AMGTeniendo lo anterior en cuenta, existirn determinados factores que recomienden

    utilizar antibiticos que preferentemente tengan una accin bactericida:-microorganismo: crecimiento lento, infeccin grave, difusin rpida de la

    infeccin y tendencia a la cronicidad-infeccin local: rgano vital o supuracin cerrada-mala perfusin: abscesos crnicos y tejido edematoso-mala difusin: meninges, ojos, prstata hueso-poca defensa local: LCR/cerebro, ojos, cartlago, hueso y en neutropenia

    6. Situaciones especiales de embarazo, insuficiencia renal, heptica, grandes quemados

    Volumen de distribucin (Vd) est elevado: sepsis, politraumatismos, fibrosis qustica, grandes quemados y anasarca. El Vd estar disminuido en caso de obesidad, deshidratacin y emaciacin. Vd reducido-facilidad para la toxicidad; Vd aumentado-menor eficacia que har ajustar dosis por Kg de peso ideal en obesos para evitar toxicidad o aumentar dosis en quemados por reducida eficacia.

    Habr que tener en cuenta en cada caso la situacin del huesped para elegir o ajustar dosis de un antibitico: teratogenicidad y ajuste de dosis en embarazo, valoracin del metabolismo preferente de cada frmaco para ajustar dosis segn tablas para cada antibitico en I. renal o heptica, e infecciones prevalentes, interacciones con inmunosupresores y posibilidad de rechazo en inmunodeprimidos o sujetos a trasplante.

    Centrndonos en el grupo de ancianos, poblacin que con mayor frecuencia atendemos, merece la pena comentar determinadas alteraciones de algunos parmetros farmacocinticos que aparecen con la edad:

    - Absorcin: aumentan la absorcin de antibiticos cidos (Betalactmicos, Tetraciclinas, Sulfamidas y Quinolonas) y se reduce la de los bsicos (Rifampicina, Macrlidos), reducindose la t1/2 de eliminacin.

    - Distribucin reducida: tendencia al aumento de la concentracin plasmtica y por la tanto a la toxicidad.

    - Protenas plasmticas: la reduccin de la albmina favorecer el aumento de la fraccin libre (toxicidad) de antibiticos que tengan una capacidad elevada de fijacin a protenas, y existir ms tendencia a desplazar a otros frmacos que se transporten por albmina (interacciones medicamentosas).

    5

  • - Metabolismo: Disminuye la actividad del sistema microsomal, con lo que puede aumentar la toxicidad de los antibiticos que precisan oxidacin para su metabolismo, no as los que se metabolizan por conjugacin.

    - La funcin renal se deteriora un 50% entre los 40 y los 80 aos, lo que favorece el aumento de la semivida de eliminacin (t1/2), lo que precisa vigilar toxicidades y ajustar dosis en determinados casos. Ser menos necesario el ajuste si la eliminacin (metabolismo) es mixto (heptico y renal).

    Comentar algunos ajustes para determinados antibiticos:- Betalactmicos: En general ajustar en relacin con eliminacin renal.

    -Cefuroxima.- ajustar con respecto al ClCr (aunque no exista insuficiencia renal)-Cefotaxima.- elevacin de t1/2; disminuye su eliminacin con edad >80 aos-Ceftazidima.- elevada t1/2 y ABC; tendencia a la acumulacin por lo que quizs aumentar el intervalo interdosis (2 g/12 horas)-Aztreonam.- Cmax y ABC elevadas, t1/2 reducida; disminuir dosis e intervalos ms frecuentes-Imipenem.- no ajustar con la edad, slo con el ClCr

    - Aminoglucsidos: elevada t1/2, aumentar intervalo interdosis y monitorizar niveles. La va IM tiene menor absorcin (vascularizacin)

    - Macrlidos: Difusin intracelular y distribucin buenas, parece slo necesario reducir dosis y aumentar intervalo con la Josamicina

    - Glucopptidos: -Vancomicina.- ajuste a ClCr y monitorizar niveles-Teicoplanina.- Reducir dosis ya que disminuye el aclaramiento total

    - Quinolonas: Debido al descenso del Vd y el aclaramiento, algunos autores slo recomiendan ajustar a la mitad de la dosis de Ofloxacino (200 mg/24 h) en >75 aos

    - Metronidazol: tiene aumentada el ABC en >70 aos y as reducido su aclaramiento, por lo que se recomienda reducir dosis un 30-40%.

    II. MICROORGANISMOS Y RESISTENCIAS EN ESPAA

    Al plantearse la terapia emprica antibitica debe pensarse el posible tipo de microorganismo responsable segn su tincin Gram y la posible etiologa segn factores predisponentes o situaciones especiales del huesped, incluyendo el tejido o foco sobre el que hay que actuar. En el medio hospitalario es importante valorar aquellos microorganismos que pudieran provocar una bacteriemia a la hora de decidir la bacteria ms probablemente responsable.

    Bsicamente, el planteamiento de posibilidades etiolgicas bacterianas ante un tratamiento antibitico emprico seran: Gram (+) Estafilococo (SARM) o Enterococo (terapia ms dirigida); Gram (-) Enterobacterias comunidad u hospitalarias (BLEEs resistentes a todos betalactmicos salvo a Carbapenems) o especialmente Pseudomonas y Acinetobacter resistentes; Anaerobios, principalmente Bacteroides (resistente a Penicilinas); Microorganismos Atpicos, Mycoplasma, Rickettsias o Chlamydia pneumoniae + Legionella.

    6

  • 1. Microorganismos ms prevalentes:

    GRAM POSITIVOS GRAM NEGATIVOS ANAEROBIOS ATPICASCocos Estafilococos

    Estreptococos NeumococoEnterococo

    NeisseriaMoraxella

    G(-):BacteroidesPrevotellaG+: Peptostreptococos

    Bacilos Nocardia -EnterobacteriasE coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella y Shigella-Campilobacter-Legionella-Listeria-No fermentadores: Pseudomonas Acinetobacter

    G+: Actinomices Propionibacterium

    Esporulados ClostridiumMicoplasmas Chlamydias Rickettsias

    7

  • 2. Resistencias en Espaa

    Betalactmicos Quinolonas Macrlidos Glucopptidos AminoglucsidosS. aureus (SAMS) (SARM)

    90% (Peni)30% (SARM) 100% (SARM)

    16,7% (SAMS)73,6% (SARM)(R) Telitromicina

    CMI > 1,5 mcg/ml subptimo

    S epidermidis 75%S pneumoniae CIM 8 4 2 mcg/ml? 26,2% (Eritro)

    (S) Telitromicina

    S. pyogenes 6,25% (Eritro)(S) (Telitromicina)

    E. faecalisE. faecium

    2%64% (Ampicilina)

    27%28%

    N. gonorrhoeae 90% (Peni)H. influenzae 30% (Amoxi)

    5% (Inh-betalacta)

    E. coli 52% (Ampicilina)30%

    Pseudomonas a.

  • ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (II)BETALACTMICOS. RESUMEN DE INDICACIONES, DOSIS Y ESPECTRO DE ALGUNOS BETALACTMICOS

    PENICILINASAntibitico Dosis Espectro IndicacionesSeleccin Infecc. Leve-gravePenicilinas naturales

    Bencilpenicilina Na Penilevel 1 MU

    Bencilpenicilina Benza.Aqucilina 1,2 MU

    1-4 MU/4-6 h

    0,6-2,4 MU/1-3 semanas

    Grampositivos, anaerobios, algunos gramnegativos 1.Infecciones invasivas por estreptococos betahemolticos2. Neumona, artritis, bacteriemia por neumococo3. Endocarditis estreptoccicas4. Ttanos, gangrena gaseosa, botulismo5. Sfilis, borreliosis6. Leptospirosis7. Actinomicosis

    1. Sfilis primaria, secundaria o terciaria sin afectacin del sistema nervioso central2. Profilaxis de la fiebre reumtica

    Penicilinas resistentes a penicilinazasCloxacilinaOrbenin 500mg - 1 g

    VO: 0,5 g/6 hIV: 250 mg/6 h-2 g /4 h

    Staphylococcus aureus, S. epidermidis penicilin-sensibles.Estreptococos

    1. Infecciones estafiloccicas sistmicas y locales (no SAMR o S. epidermidis resistente)

    AminopenicilinasAmpicilinaBritapen 500 mg-1 gAmoxilinaClamoxil 500-750-1g

    0,5-2 g/ 4-6-8 h VO IV

    250-500 mg /6-8 h VONeumona comunidad: 1 g/8h

    Igual que bencilpenicilina; ampliando el espectro a cocos gramnegativos, Haemophilus influenzae y enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella,Shigella, Proteus)

    1. Faringoamigdalitis estreptoccica2. Infecciones otorrinolaringolgicas (otitis media aguda, sinusitis)3. Neumona neumoccica de bajo riesgo4. Infecciones por Listeria monocytogenes (ampicilina)5. Infeccin urinaria por enterococo6. Endocarditis, meningitis por enterococos (ampicilina, asociada a aminoglucsidos)7. Profilaxis endocarditis

    Inhibidores betalactamasasAmoxicilina ClavulnicoAugmentine 500-875-1-2 g. Plus 1 g

    UreidopenicilinaPiperacilina TazobactamTazocel 4 g

    VO: 500/125 o 875/125 mg/8 h2g/12h (Plus)IV: 500/1000 mg-1000-2000/200 mg /6-8 h

    4/0,5 g/6-8 h IV

    Respecto a amoxicilina, ampla el espectro contra bacterias productoras de betalactamasas, cubriendococos grampositivos y gramnegativos, bacilosgramnegativos y anaerobios

    Similar a amoxicilina-cido clavulnico pero mayorespectro contra bacilos gramnegativos, incluyendo P. aeruginosa

    1. Otitis media (nios)2. Reagudizacin EPOC y neumona bacteriana EPOC3. Infecciones de boca y dientes4. Infecciones del aparato urinario5. Infecciones intraabdominales y ginecolgicas6. Profilaxis en ciruga7. Sepsis de la comunidad sin foco aparente1. Infecciones intraabdominales nosocomiales (peritonitis secundarias)2. Colangitis (tras instrumentacin)3. Infecciones graves de piel y tejidos blandos4. Sndrome febril en paciente neutropnico

    9

  • 5. Neumona y sepsis nosocomial

    CEFALOSPORINASAntibitico Dosis Espectro IndicacionesSeleccin Infecc. Leve-graveCefalosporinas de 1 gCefazolinaKefol 0,5-1-2 g

    CefalexinaCefalexina 500 mg

    0,5-2/6-8 h IV

    500 mg/6-8 h VO

    Cocos grampositivos y algunosbacilos gramnegativos de lacomunidad

    1. Infecciones sistmicas por Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes en alrgicos a la penicilina (exceptuando anafilaxia y reacciones graves)2. Profilaxis quirrgica1. Infecciones de piel y tejidos blandos (imptigo, forunculosis, celulitis)2. Faringitis estreptoccica (alternativa)

    Cefalosporinas de 2 gCefuroxima Zinnat 250mg-500mgCuroxima 750mg-1,5g

    VO: 250-500 mg/8-12 hIV: 0,75-3 g/8 h

    Respecto a cefalosporinas de primera generacin, espectro similar pero ms activas contra bacilos gramnegativos. Cefuroxima es ms activa que cefaclor sobre H. influenzae y S. aureus

    1. Infecciones del tracto respiratorio (sinusitis, otitis media aguda, epiglotitis, exacerbacin de la EPOC)2. Infecciones urinarias3. Profilaxis quirrgica

    Cefalosporinas de 3 gCefotaximaPrimafen CeftriaxonaRocefalin

    Va oral: Cefixima Denvar 400 mg Cefditoren pivoxil Spectracef 200 mg Cefpodoxima Otreon 200 mg

    CeftazidimaFortam 0,5-1-2 g

    0,5-2 g/6-8 h IV

    1-2 g/24 h IV SNC: 2g/12h

    400 mg/24 h VO

    200-400 mg/12 h VO

    200 mg/12 h VO

    1-2 g/8-12 h IV

    Respecto a cefalosporinas de segunda generacin, ms activa frente bacilos gramnegativos. Excelenteactividad frente neumococo. Regular actividad frente estafilococos

    Discreta actividad sobre grampositivos. Excelentecobertura de Pseudomonas aeruginosa

    1. Neumona comunitaria grave2. Meningitis bacteriana de la comunidad, absceso cerebral3. Sepsis de la comunidad (casos concretos)4. Infeccin gonoccica5. Peritonitis primaria6. Enfermedad de Lyme7. Endocarditis por Streptococcus viridans no complicada1. Infecciones de orina

    1. Infecciones respiratorias

    1. Infecciones documentadas por P. aeruginosa

    Cefalosporinas de 4 gCefepime 1-1 gMaxipime

    1-2 g/12 h IVExcelente cobertura de grampositivos /(excepto estafilococos) y gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa)Ms activo que otras cefalosporinas frente a Enterobacter

    1. Neumona grave de la comunidad con factores de riesgo para P. aeruginosa2. Tratamiento emprico de la sepsis nosocomial3. Tratamiento emprico de la neutropenia febril

    10

  • CARBAPENEMS Y MONOBACTAMSAntibitico Dosis Espectro IndicacionesSeleccin Infecc. Leve-graveCarbapenemsMeropenemMeronem 500mg-1gImipenemTienam 500 mgErtapenem 1 gInvanz

    0,5-1 g/6-8 h; SNC: 2 g/8h IV

    0,5-1 g/6-8 h: IVInfeccin moderada: 1 gr/12h1 g/24h IV

    Excelente actividad frente grampositivos, gramnegativos, incluyendo P. aeruginosa yAnaerobios. Poca actividad SARM y Enterococos.

    Ertapenem: no Pseudomonas, Enterococo ni Acinetobacter

    1. Sndrome febril en paciente neutropnico2. Meningitis por bacilos gramnegativos (slo meropenem)3. Infecciones nosocomiales por organismos multirresistentes (BLEE)4. Infecciones graves polimicrobianas5. Infecciones por Acinetobacter spp.1. Abdomen, Neumona, Ginecolgica y pie diabtico

    MonobactmicosAztreonam 1 gAzactam

    1-2 g/6-8 h IVGramnegativos incluyendo P. aeruginosa pero no cubre grampositivos ni anaerobios ni BLEE

    1. Sepsis documentadas por bacilos gramnegativos (especialmente en pacientes con riesgo de deterioro de la funcin renal y sin riesgo de BLEE)2. Sepsis nosocomial, asociada a vancomicina3. Casos seleccionados de alergia a los betalactmicos4. Infecciones del tracto urinario por bacilos gramnegativos

    11

  • Farmacocintica y farmacodinamia - En la inflamacin menngea, la penetracin a travs de la barrera hematoenceflica aumenta de 3 a 10 veces, (cloxacilina, ceftriaxona, ceftazidima y meropenem). - Penetracin intracelular es escasa pocos tiles en el tratamiento de las infecciones intracelulares.- Actividad bactericida lenta. En las denominadas cepas tolerantes(CBM igual o mayor a 32 veces la CIM) se comporta como bacteriosttico. - El ndice farmacocintico y farmacodinmico que mejor se correlaciona con la eficacia clnica es el tiempo (T) durante el que la concentracin supera la CIM (T>CIM), para la mayora de las infecciones se considera suficiente un T mayor que la CIM superior al 40 o a 50% del intervalo entre dosis. En sujetos neutropnicos, con meningitis o con microorganismos intrnsecamente resistentes (como Pseudomonas aeruginosa) se recomiendan valores superiores al 60% e incluso cercanos al 100%. Por ello, la administracin en infusin continua o infusin prolongada tras una dosis de carga permite optimizar estos y conseguir concentraciones superiores a la CIM durante mayor tiempo en comparacin y puede prevenir la seleccin de mutantes resistentes al disminuir el tiempo en que la concentracin de antibitico es inferior a la CBM (piperacilina-tazobactam, meropenem, ceftazidima, cefepima) para P.aeruginosa o microorganismos productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE).- Accin mientras el microorganismo est en fase de crecimiento o con gran inculo bacteriano; por ello su actividad bactericida es menor en el tratamiento de abscesos, en los que gran parte de los microorganismos pueden estar en fase quiescente y puede ser ms fcil la seleccin de mutantes resistentes.- La combinacin de penicilinas y aminoglucsidos es sinrgica in vitro frente a grampositivos (estafilococos, estreptococos, enterococos) y a gramnegativos (especialmente P. aeruginosa). Sin embargo, todos los estudios coinciden en que el tratamiento combinado no es superior a la monoterapia en cuanto a la reduccin de la mortalidad, y slo en bacteriemia por P. aeruginosa el tratamiento combinado podra ser potencialmente beneficioso.

    Mecanismo de accin Son agentes bactericidas que producen su efecto principalmente a travs de 2 mecanismos: inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana e induccin de la autlisis bacteriana.El anillo betalactmico presenta una similitud estructural con la regin del pentapptido a la que se incorporan unas enzimas transpeptidasas, imprescindibles para la formacin de la pared celular, con lo que se impide as la formacin de la misma. Estas enzimas se llaman tambin PBP (penicillin binding protein). Para que acte, es preciso que la bacteria se halle en fase de multiplicacin, ya que este es el momento en que se sintetiza la pared celular. Los betalactmicos presentan actividad reducida en situaciones clnicas en las que hay gran parte de la poblacin bacteriana en estado estacionario, como por ejemplo los abscesos o las infecciones necrosantes de la piel y tejidos blandos.

    12

  • Espectro antibacteriano (Ver tabla)La Penicilina G sdica incluye bacterias grampositivas, gramnegativas (algunos anaerobios) y espiroquetas.Se han logrado preparados activos por va oral (penicilina V, aminopenicilinas), con resistencia a las betalactamasas (penicilinas antiestafiloccicas), mayor capacidad de penetracin en las bacterias gramnegativas (aminopenicilinas) o incluso con actividad antipseudomnica (ureidopenicilinas y carboxipenicilinas). La asociacin con los inhibidores de betalactamasas usados en la prctica (cido clavulnico, sulbactam y tazobactam), permiten aumentar el espectro de accin frente a microorganismos que preferentemente adquieren resistencia mediante la sntesis de enzimas bloqueantes betalactamasas (Estafilococo aureus meticilin sensible, Bacteroides f. E. coli, Klebsiella, Salmonella, etc). Las cefalosporinas de primera generacin son muy activas sobre los cocos grampositivos; en lneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de esta actividad, en beneficio de una actividad mayor frente a bacilos gramnegativos, con excepciones notables. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a enterococos, estafilococos resistentes a la meticilina y Listeria monocytogenes. Los carbapenmicos son los betalactmicos de ms amplio espectro, incluidos los microorganismos productores de BLEE. Slo carecen de actividad frente a los estafilococos resistentes a la meticilina, a los enterococos resistentes a la vancomicina y a Xanthomonas maltophilia; frente a Clostridium difficile son poco activos y frente a P. aeruginosa tienen sensibilidad variable, en funcin de la epidemiologa local. El imipenem es ms activo frente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P. aeruginosa que el meropenem. El ertapenem es el carbapenmico con CIM ms bajas frente a las enterobacterias, aunque tiene menor actividad que los otros miembros de la familia frente a los enterococos y frente a P. aeruginosa. El aztreonam (el nico monobactmico disponible para uso clnico) posee una actividad excelente sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Carece de actividad frente a grampositivos y bacterias anaerobias.

    Mecanismos de resistencia1. Produccin de enzimas (betalactamasas) - Mediada por plsmidos Son transferibles y los inhibidores de las betalactamasas suelen inactivarlas; algunos ejemplos son las producidas por S. aureus sensible a meticilina, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, E.coli, K. pneumoniae, algunas enterobacterias y anaerobios, como Bacteroides fragilis. - Cromosmicamente codificadastos son a menudo inducibles (aumenta su produccin tras la exposicin a betalactmicos, especialmente cefalosporinas) y no son sustrato de los inhibidores de las betalactamasas. Las llamadas BLEE son capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generacin y el monobactmico aztreonam (como Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Citrobacter spp., Morganella spp. y Serratia spp.).

    13

  • 2. Modificacin de la diana en las PBP.Dificultan la unin del betalactmico al pentapptido, lo que disminuye su actividad. ste es el mecanismo principal de resistencia de los microorganismos grampositivos, como S. pneumoniae, S. aureus resistente a meticilina y Enterococcus faecium.3. Alteraciones en la permeabilidad y bombas de expulsin. Algunos microorganismos ms sofisticados, como P. aeruginosa, presentan adems sistemas de bombeo de antibiticos muy eficaces que le hacen tener una resistencia basal a los betalactmicos.

    Efectos adversos 1. Efectos adversos que no se relacionan con hipersensibilidad. - Tienen cierta accin irritativa sobre el lugar de administracin y pueden causar gastritis si se administran por va digestiva, dolor con la inyeccin intramuscular (tpico de los preparados inyectables de bencilpenicilina) o flebitis (caracterstico de algunos betalactmicos, como la cloxacilina). - Disbacteriosis, consistente en la colonizacin y superinfeccin por parte de bacterias endgenas resistentes u hongos, que se puede manifestar en forma de trastornos digestivos (diarrea, flatulencia) o vaginales (candidiasis vaginal). - Convulsiones y crisis mioclnicas si se utilizan dosis elevadas, especialmente en sujetos con alteracin de la funcin renal. El imipenem disminuye, adems, el umbral epileptgeno, por lo que es preferible evitarlo en sujetos con antecedentes o factores de riesgo de crisis convulsionantes. - Trastornos hematolgicos reversibles (citopenias) y hepticos (colostasis). 2. Efectos adversos por hipersensibilidad. Slo el10% de los sujetos con historia de alergia a la penicilina tienen reacciones alrgicas cuando se vuelven a exponer a la misma, ya que hay una prdida de inmunogenicidad con el tiempo. a) Reacciones mediadas por IgE, que suelen ser inmediatas (por lo general, en los primeros 15 min), pero que hasta en el 5% de los casos se pueden presentar entre una y 72h tras la administracin del frmaco (formas aceleradas): urticaria, rubor brusco intenso o prurito (y no otros tipos de lesiones cutneas), angioedema, edema larngeo, hipotensin, arritmia cardaca o cualquier combinacin de los anteriores. La anafilaxia implica la presencia de reaccin alrgica grave con 2 o ms rganos afectados, y su incidencia es de uno cada 5.000 a 10.000 tratamientos en el caso de la penicilina. La posibilidad de presentar este tipo de reaccin alrgica es la que se detecta mediante las pruebas de sensibilidad cutnea, que determinan la presencia de anticuerpos anti-IgE. b) Reacciones mediadas por otros mecanismos. Se presentan a partir de las 72h de la administracin del frmaco y pueden estar mediadas por anticuerpos (hemlisis, citopenias, nefritis intersticial), inmunocomplejos (la clsica enfermedad del suero), reaccin de sensibilidad retardada mediada por linfocitos T (exantemas no urticariformes) o mecanismos desconocidos (eritema multiforme, eritema fijo medicamentoso,

    14

  • infiltrados pulmonares, eosinofilia, fiebre medicamentosa, sndrome de Stevens-Johnson y sndrome de hipersensibilidad). Este tipo de reacciones no se pueden prever con la realizacin de pruebas de sensibilidad cutnea. - Reacciones cruzadas con las cefalosporinas (en general, aproximadamente del 3 al 4% de los expuestos a las cefalosporinas tiene alergia y del 4 al 10% entre los alrgicos a las penicilinas; la reaccin cruzada con cefalosporinas de primera generacin es mayor) o los carbapenmicos (el 3% en expuestos en general y el 11% en sujetos alrgicos a la penicilina). El aztreonam es bien tolerado por los sujetos alrgicos a betalactmicos. - El test cutneo negativo indica que la reaccin que present el sujeto no fue mediada por la IgE o que no hay anticuerpos anti-IgE presentes, por lo que es seguro administrar la penicilina nuevamente. Si se realiza con los alergenos adecuados, el test cutneo tiene un valor predictivo negativo muy elevado; sujetos con historia bien documentada de alergia a la penicilina y un test cutneo negativo tienen una probabilidad de presentar algn tipo de reaccin tras la administracin de la misma penicilina en hasta el 9% de los casos, de los que nicamente el 1% corresponde a reacciones mediadas por la IgE que, por tanto, pueden desembocar en reaccin anafilctica grave. No se ha documentado ningn caso de reaccin alrgica grave a otras penicilinas diferentes de la testada en sujetos con test cutneo negativo. - Si el test es positivo y el tratamiento con betalactmicos es inevitable, estara indicado realizar desensibilizacin con dosis ascendentes de penicilina (en medio hospitalario, tras el consentimiento informado del sujeto, con la monitorizacin hemodinmica pertinente y a cargo de un equipo mdico entrenado).Con este procedimiento se pueden producir fenmenos alrgicos (hasta en un tercio de los sujetos), pero la anafilaxia es excepcional y es efectivo en el 75% de los casos.

    15

  • 16

  • Microorganismos / Antibiticos Betalactmicos

    GRAM (+) 1. ECN Segn antibiograma (No emprico) 2. S. aureus SASM: CLOXA, AMOXI-CLAV, PIPER-TAZO, CEFAZOLINA, CARBAPENEM 3. EstreptococosPENI G, AMOXI, AMOXI-CLAV, CEFTR/CEFOTAX, CEFDIT/CEPODOX, CEFEPIME, CARBAPENEM 4. S. pneumoniae AMOXI (dosis), AMOXI-CLAV (dosis), PIPER-TAZO, CEFAZOLINA, CEFTR/CEFOTAX, CEFDIT/CEPODOX, CEFEPIME, CARBAPENEM 5. Enterococos (Sensibles)AMPI, AMOXI-CLAV, PIPER-TAZO, CEFEPIME, IMIPENEM

    GRAM (-) 1. Enterobacterias y BGN a. E. coliAMOXI-CLAV, PIPER-TAZO, CEFTR/CEFOTAX, CEFIXIMA/CEFUROX, CEFTAZIDIMA, CEFEPIME, CARBAPENEM, AZTREOBLEEs: CARBAPENEM, PIPER-TAZO? b. Klebsiella p.AMOXI-CLAV, PIPER-TAZO, CEFTR/CEFOTAX, CEFIXIMA/CEFUROX, CEFTAZIDIMA, CEFEPIME, CARBAPENEM, AZTREOBLEEs: CARBAPENEM, PIPER-TAZO? 3. Enterobacterias y BGN difciles (....Serratia, Enterobacter)CEFEPIME, CARBAPENEM, AZTREO 4. Pseudomonas PIPER-TAZO, CEFTAZIDIMA, CEFEPIME, IMIPENEM, MEROPENEM, AZTREO 5. A. baumanii IMIPENEM, MEROPENEM 6. Hemofilus i.AMOXI-CLAV, PIPER-TAZO, CEFDIT/CEPODOX, CEFTR/CEFOTAX, CEFUROX, CEFTAZIDIMA, CEFEPIME, CARBAPENEM, AZTREO 7. N. menigitidis (LCR)PENI G, CEFTRIAXONA/CEFOTAX, CEFTAZIDIMA, CEFEPIME, MEROPENEM, AZTREO. *Ceftriaxona (elimina estado portador nasofarngeo)ANAEROBIOS - G(-): Bacteroides PrevotellaAMOXI-CLAVU, PIPER-TAZOBACTAM, IMIPENEM-MEROPENEM - G(+):Peptostreptococos - ClostridiumPENICILINA G, AMOXI-CLAVU, PIPER-TAZOBACTAM, IMIPENEM-MEROPENEMATPICOS SIN ACTIVIDAD DE LOS BETALACTMICOS - Micoplasmas - Chlamydias Rickettsias - Legionella

    17

  • ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (III)RESUMEN DE INDICACIONES, DOSIS Y ESPECTRO DE ALGUNOS AMINOGLUCSIDOS

    Antibitico Dosis Espectro IndicacionesSeleccin Infecc. Leve-grave

    AMINOGLUCOSIDOS

    GentamicinaGentamicina20-80 y 160 mgParenteral exclusivo

    Carga: 2 mg/Kg

    Multidosis: 1,7 mg/Kg/ 8 h

    Monodosis: 5 (7) mg/Kg/24 h

    IM: leves 160 mg/da

    Bacilos gramnegativos: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp.

    Grampositivas: estafilococos, enterococos y estreptococos (por la sinergia con betalactmicos y glucopptidos). No frente a la mayora de cepas resistentes a meticilina.

    En combinacin: micobacterias, Brucella spp. y L. Monocytogenes.

    1. Endocarditis: Siempre en combinacin. Sinergismo con Betalactmicos y Vancomicina para Estreptococos y Enterococos; no aporta para Estafilococos salvo en persistencia o prtesis. No recomendada monodosis salvo para Estreptococos.

    2. Bacteriemia G(+) y G(-) incluyendo Pseudomonas: En combinacin. Posible monodosis.3. Neutropenia febril: En combinacin si neutrfilos

  • Farmacocintica y farmacodinamia - Son inhibidos por el pH cido y por cationes divalentes, por lo que no actan bien en secreciones bronquiales, abscesos, necrosis tisular ni en localizaciones con abundantes detritos orgnicos.- Su penetrancia al sistema nervioso central, el rbol biliar, las secreciones bronquiales o el humor vtreo es muy baja.- Los AG muestran un patrn de actividad bactericida que depende de la concentracin (ABDC) del antimicrobiano, pero no del tiempo de exposicin de las bacterias al AG. Por tanto, el objetivo debe ser incrementar al mximo la C mx administrando la dosis ms alta posible que permita el lmite de toxicidad. Los AG muestran efecto postantibitico (EPA) frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, habiendo correlacin entre incremento de la dosis de AG y la duracin del EPA. Esto explica su utilizacin eficaz en monodosis diaria.- Por inactivacin, se recomienda no mezclar AG y b-lactmicos en el mismo frasco de perfusin ni administrar dosis sincrnicas.Dosificacin (Ver tabla):El uso de la monodosis es una prctica actualmente generalizada, pero queda por clarificar el papel que pueda desempear en situaciones de aumento del volumen de distribucin, reduccin significativa del aclaramiento de AG y en la endocarditis.- Administracin en multidosis: una dosis de carga inicial, seguida de dosis de mantenimiento. Es independiente de la funcin renal, por lo que la Cmx depende exclusivamente del volumen de distribucin. Por ello, en situaciones con volumen de distribucin elevado es necesaria una dosis de carga mayor y se precisan controles frecuentes de los valore sricos. - Administracin en monodosis: con funcin renal normal. Un mtodo consiste en sumar la dosis diaria recomendada en la pauta de multidosis.- Monitorizacin de los valores de AG: tiene el triple objetivo de optimizar la efectividad (mediante el ajuste de valores pico), minimizar la toxicidad (ajustando valores valle) y reducir la seleccin de subpoblaciones resistentes.

    Mecanismo de accin Los AG actan mediante su fijacin a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano e inhibiendo la sntesis proteica, lo que conduce finalmente a la muerte del microorganismo.

    Espectro antibacteriano (Ver tabla)Muestran actividad bactericida frente a BGN aerobios, incluyendo enterobacterias y los bacilos no fermentadores, como P. aeruginosa y A.baumannii. Buena actividad cepas de enterobacterias productoras de BLEE.Sinergia antimicrobiana frente a Enterococcus spp., estreptococos del grupo viridans, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, Serratia marcescens y Listeria monocytogenes.

    19

  • Activos frentea S. aureus sensible a meticilina.No tienen actividad frente a neumococo, Stenotrophomonas maltophilia, bacterias anaerobias, rickettsias, hongos ni Mycoplasma spp.

    Mecanismos de resistenciaAnaerobios y enterococos, presentan resistencia intrnseca a los AG debida a un transporte deficitario a travs de la membrana bacteriana. En ocasiones, esta resistencia se puede soslayar asociando al AG un antimicrobiano con actividad frente a la pared bacteriana (b-lactmicos o glucopptidos).La modificacin enzimtica es la ms frecuente, y hay diferentes tipos de enzimas modificadoras de AG. Estas enzimas pueden anular el sinergismo bactericida entre AG y b-lactmicos, y de ah su trascendencia clnica.

    Efectos adversos1. Nefrotoxicidad Entre el 5 y el 25%, se define como una elevacin en los valores de creatinina srica de 0,5mg/dl, y se debe a la difusin de los AG por las clulas del epitelio del tbulo proximal. Habitualmente se manifiesta como una insuficiencia renal no oligrica y reversible, en algunos pacientes se recupera la funcin renal incluso a pesar de continuar la administracin de AG. Aumentan el riesgo en la edad avanzada, hipovolemia, nefropata preexistente, hepatopata asociada, dosis elevadas, administracin en multidosis, tratamiento prolongado y uso concomitante de otros frmacos nefrotxicos. La administracin en monodosis parece ser til para reducirla, y sta aparece ms frecuentemente cuando los AG se administran durante las horas de reposo nocturno, quiz en relacin con la menor ingesta alimentaria.2. Ototoxicidad Toxicidad tica, que es independiente del dao renal y en ocasiones irreversible. La toxicidad vestibular suele seguir un curso paralelo a la auditiva, aunque generalmente es transitoria. Se manifiesta por vrtigo, nuseas, mareo y nistagmo, aunque es frecuente que quede encubierta por los mecanismos compensatorios visuales y propioceptivos. Mayor riesgo los tratamientos de ms de 8 das, la dosis acumulativa y diaria total, los valores sricos valle elevados, los diurticos, el uso previo de AG y la edad avanzada.3. Bloqueo neuromuscular Infrecuente, suele ser grave e incluso fatal. Cursa con debilidad de la musculatura respiratoria, parlisis flccida y midriasis. Ocurre asociado a enfermedades o frmacos que interfieren con la transmisin neuromuscular y se relaciona con la perfusin intravenosa rpida. Aumentan el riesgo, la hipomagnesemia, hipocalcemia, relajantes musculares y bloqueadores de canales del calcio.

    20

  • Microorganismos / Antibiticos AMG

    GRAM (+) 1. ECN Combinacin y segn antibiograma 2. S. aureus SASM: En combinacin con CLOXA, AMOXI-CLAV, PIPER-TAZO, CEFAZOLINA, CARBAPENEM (Endocarditis, Neumona nosocomial ventilacin mecnica y Neutropenia febril N

  • RESUMEN DE INDICACIONES, DOSIS Y ESPECTRO DE OXAZOLIDINONAS, GLUCOPEPTIDOS Y DAPTOMICINA

    Antibitico Dosis Espectro IndicacionesSeleccin Infecc. Leve-grave

    GLUCOPEPTIDOSVancomicinaDiatracin 0,5-1 g (IV). VO 250 mg

    -15 mg/kg / 12 h (1 g /12 h) IV(disuelta en 100-250 ml de suero glucosado o fisiolgico, durante un mnimo de 1 h) -Intratecal 10-20 mg/da -Va oral es de 125-500 mg/6 h(C. Difficile)

    - Cocos y bacilos grampositivos (estafilococos, estreptococos), incluye a los SARM- L. monocytogenes, Bacillus spp., bacterias corineformes, algunos Actynomices y entre los anaerobios, sobre Clostridium spp., incluido C. difficile y Peptostreptococcus

    1. Infecciones graves por grampositivos con resistencia a betalactmicos: SARM, estafilococos plasmocoagulasa negativos resistentes a la meticilina, infecciones por corinebacterias multirresistentes.2. Similar a anterior en alergia clara a betalactmicos. Debe recordarse que en la endocarditis por S. aureus sensible a meticilina, la respuesta a los betalactmicos es superior a la vancomicina.-En cepas con sospecha de SARM con CMI > 1,5 mcg/ml, considerar alternativas Daptomicina o Linezolid en las bacteriemias.3. Colitis seudomembranosa por C. difficile (VO) , como alternativa al metronidazol, que es el frmaco de eleccin.4. Profilaxis de implantacin de cuerpos extraos (slo en hospitales con una tasa de incidencia de infecciones por SARM muy elevada).5. Endocarditis: Vancomicina superior a Teicoplanina; SAMS (inferior a betalactmicos); SARM no idoneo; ECN Vanco+AMG+Rifampicina.6. SNC: no recomendable por mala penetracin (alternativas Linezolid o Cotrimoxazol); valorar intratecal.7. Osteoarticular: mejor otras alternativas8. Piel y partes blandas: SARM papel escaso, usar alternativas.- Realizar (si es posible) niveles en sangre de Vancomicina: insuficiencia renal, ancianos, pacientes crticos, obesos, anasarca, insuficiencia heptica y con uso de dosis elevadas: pico 20-40 mg/l y valle 5-10 mg/l.

    Teicoplanina (IV-IM)Targocid 200-400 mg

    - 6 mg/kg /12 h 3 dosis y 6 mg/kg/da IV IM- Graves 10-20 mg/kg/da: Osteomielitis o endocarditis

    Teicoplanina menos activa frente algunos estafilococos plasmocoagulasa negativos S. haemolyticus y otras especies) pero ms activa frente a los estreptococos- Algunas cepas de E. faecium resistentes a glucopptidos; y SARM resistentes y con sensibilidad intermedia a la vancomicina.

    - Teicoplanina mejor en infecciones osteoraticulares por menor toxicidad a largo plazo.

    22

  • OXAZOLIDINONASLinezolid VO 400-600mgZivoxyd IV 600 mg

    - 600 mg / 12 h VO IV Igual que Vancomicina y Teicoplanina y:- S. aureus sensibles y resistentes a meticilina y a vancomicina- Estafilococos coagulasa negativos resistentes a la teicoplanina.- Todos los estreptococos.- Enterococos, tanto E. faecalis como E. faecium , con resistencia a la ampicilina y glucopptidos.- Mycobacterium tuberculosis, M. avium complex y micobacterias de crecimiento rpido.

    - Infecciones por microorganismos resistentes: Enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) y SARM - Infecciones de piel , tejidos blandos y: buena alternativa a la vancomicina en pacientes con insuficiencia renal o SARM con CMI elevadas (400 mg/12 h)- Infecciones osteoarticulares: microorganismos grampositivos multirresistentes o con intolerancia a los antibticos habituales para los SAMS.- Bacteriemia: podra ser una opcin razonable una vez identificado que est causada por grampositivos.- Neumona comunitaria (no cubre atpicas)- Neumona nosocomial por SARM- Otras: Micobacterias multirresistentes, erradicar la colonizacin nasal de S. aureus - Meningitis y endocarditis multirresistentes, limitada capacidad bactericida - Terapia secuencial tras glucopptido en infecciones por grampositivos

    LIPOPPTIDOSDaptomicinaCubicin 350 mg (IV)

    - 4 mg/kg/24 h (IV) slo PyTB- 6 mg/kg/24 h (IV)- >6 mg/kg/24 h (IV) en graves - 12 mg/Kg en ensayo

    - Cocos y bacilos G(+) resistentes incluso a Vancomicina y Teicoplanina.

    - Eficaz en eliminar infecciones por G(+) multirresistentes en sangre, rin, msculos, tejidos blandos y corazn- Infeccin piel y tejidos blandos por G(+)- Bacteriemias y endocarditis por SARM o enterococos resistentes a vancomicina: dosis >6 mg/kg- Infeccin sea o articular: escasa informacin. Dosis 6mg/kg; no menos de 46semanas; atencin importante a la aparicin de disminuciones de la sensibilidad de S. aureus- Endocarditis enteroccica o neutropnicos con episodios febriles asociados?- Bacteriemia relacionada con catteres vasculares y en infecciones ortopdicas por SARM?

    23

  • Farmacocintica y farmacodinamia LINEZOLIDEl linezolid difunde bien al sudor, la saliva, el msculo, la cmara vtrea y los tejidos blandos, as como al epitelio alveolar pulmonar,donde alcanza concentraciones del 100 al 450% respecto a la srica. La penetracn sea es del 60%; en el lquido cefalorraqdeo, del 70%.Las oxazolidinonas son bacteriostticas, aunque se comportan como bactericidas contra B. fragilis, C.perfringens y algunas cepas de estreptococos.El linezolid es un frmaco cuya actividad depende del tiempo. Otros estudios realizados con modelos animales demuestran que la eficacia del antibitico depende de la relacin ABC/CMI.Su carcterstica de ser bacteriosttico, aconsejara reservar este frmaco para aquellos pacientes para los que no se disponga de otras alternativas teraputicas, o en situaciones de endocarditis, meningitis y pacientes inmunodeprimidos, donde es preferible una accin bactericida.GLUCOPPTIDOSEscasa penetracin en el sistema nervioso central (SNC) limita su uso para el tratamiento de la meningitis,por lo que en caso de necesidad valorar va intratecal.La concentracin de teicoplanina en hueso es ms elevada, ya que sus valores sericos son superiores.DAPTOMICINA Distribucin predominantemente extracelular (plasma y fluido intersticial). Interacciona con el surfactante pulmonar, ocasionando una inhibicin de su actividad antibacteriana, por lo que no se recomienda su uso como monoterapia de la neumona producida por patgenos sensibles al frmaco. Poca capacidad para cruzar las membranas celulares, incluidas las eritrocitarias o la barrera hematoenceflica de sujetos sanos, debido a su elevado tamao.Rpida actividad bactericida, dependiente de la concentracin, contra las bacterias grampositivas. No provoca lisis bacteriana y por lo tanto reduce la posibilidad de respuesta inflamatoria sistmica.Buena eficacia contra las variantes pequeas de colonias de S. aureus, tanto extracelular como intracelular (en este caso combinado con gentamicina o rifampicina). Esta caracterstica permite valorar su utilizacin para el tratamiento de determinadas infecciones como la osteomielitis, la endocarditis y las relacionadas con los materiales protsicos o la fibrosis qustica. Produce una marcada reduccin de la produccin in vitro de biopelculas, tanto en S. aureus como en S. epidermidis, con una excelente y rpida actividad in vitro sobre catteres o diferentes materiales protsicos vasculares.El parmetro farmacodinmico que se correlaciona de manera ms precisa con la eficacia de la daptomicina es la relacin entre el ABC de la concentracin plasmtica y la CMI (ABC/CMI).

    Mecanismo de accin

    24

  • LINEZOLIDProduce una inhibicin de la sntesis proteica, fijndose a la subunidad 50S ribosmica, y de la formacin del complejo de iniciacin 70S.GLUCOPPTIDOS Actan en la pared bacteriana inhibiendo la sntesis del peptidoglucano.DAPTOMICINA Penetrando en la pared celular bacteriana, mediante la presencia de iones calcio en el medio, con la consiguiente formacin de poros, prdida del potencial elctrico de membrana e inhibicin de la sntesis de peptidoglucano. La salida de iones del espacio intracelular bacteriano produce una rpida muerte celular.

    Espectro antibacteriano (Ver tabla)LINEZOLIDPreferentemente frente a Gram(+): Estafilococos (Staphylococcus aureus y especies coagulasa negativos) tanto sensibles como resistentes a la meticilina o a los glucopptidos, estreptococos incluidos Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae (con independencia del patrn de resistencia a betalactmicos y/o a macrlidos) y enterococos, tanto Enterococcus faecalis como E. faecium, con independencia del patrn de resistencia a la ampicilina y los glucopptidos.Activo contra algunas bacterias anaerobias, tales como Clostridium difficile, C.perfringens, Peptostreptococcus spp. Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum y Prevotella spp. Activo frente a Mycobacterium tuberculosis, M.avium complex y otras micobacterias de crecimiento rpido.GLUCOPPTIDOS Cocos y bacilos grampositivos, incluidos algunos anaerobios. Contra S. aureus la actividad de vancomicina y la de teicoplanina son similares e incluyen SARM. La teicoplanina es menos activa que la vancomicina contra algunos estafilococos coagulasanegativos.Entre los aislados de S. aureus: se recomienda determinar la CMI de vancomicina y considerar tratamiento posiblemente subptimo cuando el valor es >1mg/ml; utilizar como mtodo de referencia el de microdilucin.La descripcin de Enterococcus faecium resistente a glucopptidos y SARM intermedios o resistentes a la vancomicina y la reciente observacin de elevadas tasas de fracasos contra infecciones por S. aureus con CMI >1,5 mg/ml a la vancomicina hacen replantear si los glucopptidos siguen siendo el tratamiento de eleccin de las infecciones causadas por grampositivos multirresistentes.Activos contra L. monocytogenes, Bacillus spp., Corinebacterias, algunos actinomicetos y bacterias anaerobias (Clostridium spp., entre ellos C. difficile, y Peptostreptococcus spp.).DAPTOMICINA

    25

  • La daptomicina tiene un amplio espectro de actividad contra bacterias grampositivas, pero carece de actividad contra las bacterias gramnegativas.La actividad frente a S. coagulasa negativas similar a la observada contra S. aureus. Intensa y rpida actividad bactericida tanto en las fases de crecimiento exponencial de S. aureus como en las estacionarias, loa que podra ser de utilidad para el tratamiento de determinadas infecciones, como la endocarditis infecciosa.Actividad frente a especies de enterococos, sensibles y resistentes a los glucopptidos, neumococos y otras especies de estreptococos.Determinadas bacterias anaerobias grampositivas como Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Leuconostoc spp.

    Mecanismos de resistenciaSlo destacar que para DAPTOMICINA los cambios morfolgicos de la pared celular que podra presentar S. aureus tras la exposicin prolongada a la vancomicina, y que se relacionaran con un aumento de la CMI de dicho antibitico, podran justificar tambin la menor sensibilidad a la daptomicina, a pesar de que hasta la fecha el significado de este fenmeno sigue siendo incierto.

    Efectos adversosLINEZOLID- Intolerancia gastrointestinal, la erupcin cutnea y la cefalea.- Trombocitopenia 35%, y anemia 43% en pautas prolongadas y en pacientes de edad avanzada y/o con insuficiencia renal.- Hipertensin o un sndrome serotoninrgico (hiperpirexia y alteraciones de la funcin cognitiva) excepcionales y se han observado cuando se administra con otros agentes serotoninrgicos.- Acidosis lctica, neuropata perifrica y neuritis ptica, especialmente en pacientes con tratamiento prolongado.GLUCOPPTIDOS- La infusin rpida de vancomicina (menos de 60 min) puede dar lugar al denominado) sndrome del hombre rojo (prurito y eritema, acompaado ocasionalmente de hipotensin y excepcionalmente de parada cardaca), que se ha relacionado con la liberacin de histamina de los basfilos y puede evitarse enlenteciendo la perfusin y administrando un antihistamnico. - Flebitis frecuente (10%).- Nefrotoxicidad, menos frecuente tras la introduccin de preparados ms purificados y la determinacin de la concentracin srica; se incrementa en tratamientos prolongados, si la concentracin valle es >10 mg/ml, en ancianos y/o en pacientes que reciben concomitantemente otros frmacos nefrotxicos.- Ototoxicidad excepcional y se ha relacionadocon Cmax >50 mg/ml.- Trombocitopenia y/o neutropenia generalmente reversibles.

    26

  • - Teicoplanina tiene menos efectos secundarios que la vancomicina: flebitises, sndrome del hombre rojo, ototoxicidad y nefrotoxicidad. Puede causar fiebre, l2% con dosis bajas (3mg/kg de peso) y hasta de l8% si se administran dosis de 20mg/kg de peso.DAPTOMICINA -Anemia leve, constipacin, diarrea, naseas y vmitos, reacciones en el punto de inyeccin y cefalea. -Aumento de los valores de creatincinasa, dolor o debilidad muscular puede producirse miositis y rabdomiolisisConveniente evitar el uso concomitante con otros frmacos que pudieran incrementar el efecto txico en los msculos, como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ciclosporina o fluoroquinolonas. La administracin de dosis elevadas, hasta 12mg/kg de peso, no comporta ms riesgo de toxicidad.

    27

  • ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (IV)RESUMEN DE INDICACIONES, DOSIS Y ESPECTRO DE MACRLIDOS Y QUINOLONAS

    Antibitico Dosis Espectro IndicacionesSeleccin Infecc. Leve-graveQUINOLONAS

    Cirpofloxacino VO-IVCirpofloxacino 200-400m g (IV). VO 250-750 mg

    200-400 mg /8-12 h IV-VO 250-750 mg/12 h

    - Gram (-) y Pseudomonas a.- Atpicos y Legionella- Mycobacterium TBC y avium-intracellulare- Moderada Grampositivos (no usar en monoterapia): no activo para SARM. Escaso Enterococo- No activo anaerobios (Bacteroides)- Resistencias en Espaa a Campylobacter y 20-30% E. coli.

    - Infecciones tracto urinario y Prostatitis: Espaa resistencias E.coli; no usasr en no complicadas y valorar en complicadas por G(-).- ETS: uretritis no gonoccica (Espaa resistente el gonococo)- Intrabdominales: Combinacin con Metronidazol. Profilaxis PBE de cirrtico (Norfloxacino)- Osteoarticulares: combinacin con Rifampicina (Osteomielitis y Prtesis)- Respiratorias: Neumona nosocomial por G(-) y Pseudomonas a. asociada a otros. No NAC.Eleccin Legionella.- Portadores de Meningococo: 1 dosis 750 mg o 2 de 500mg.- Otitis externa maligna por Pseudomonas a.- No emprico en bacteriemias.

    Levofloxacino (IV-VO)Levofloxacino 500 mg

    500 mg /24 h IV VOGraves 500 mg/12h IV

    - Igual a Ciprofloxacino - Mejora frente a Gram (+): no usar SARM; Escaso Enterococo

    - Igual a Ciprofloxacino- Respiratorias: NAC (Neumococo+Atpicas) y nosocomial por G(-) y Pseudomonas a. asociada a otros; exacerbaciones de EPOC. Rinosinusitis aguda bacteriana. Pseudomonas a (dosis >750 mg/d).(Reservar como alternativa a betalactmicos para evitar resistencias?)- Mycobacterium TBC y algunas atpicas.

    Moxifloxacino VO Actira VO 400 mg

    400 mg / 24 h VO - Intervalo eficacia-toxicidad reducido

    - Igual a Levofloxacino- Activo frente anaerobios (Bacteroides)- Disminuye frente Pseudomonas

    - Igual a Levofloxacino- Efectividad en Bacteroides f. (anaerobios)- Intervalo eficacia-toxicidad corto.

    28

  • MACROLIDOS

    ClaritromicinaClaritromicina 250-500 mg VOBremon IV 500 mgKlacid Unidia 500 mg VO

    250-500 mg/12 h (VO o IV)

    --1 g/24 h VO

    - Gram (+) excepto SARM y Enterococo- Gram (-) la mayora no eficazAlgunos: Moraxella, Bordetella, Gardnerella v., Campylobacter j.- Helicobacter p y C. difteriae- Atpicos intracelulares: Mycoplasma, Coxiella, Chlamydia, Legionella- Protozoos: Toxoplasma- Algunas Mycobacterias atpicas

    - Respiratorias: NAC en asociacin a betalactmico. Bronquitis aguda por Mycoplasma, Chlamydia o Bordetella. Faringitis Estreptoccica (alternativa a Penicilinas). Otitis media, sinusitis y reactivacin bronquitis crnica (Alternativa a Penicilinas o Quinolonas).- H pylori: combinacin - Difteria, Tos ferina, Angiomatosis bacilar, Lyme- Alternativa en algunos casos de Alergia a Penicilina

    Azitromicina VO y IVAzitromicina 500 mg VOZitromax IV 500 mg

    250-500 mg/24 h VO (3-5 das)

    500 mg/24 IV (Ver indicacin)

    - Menor efectividad que Claritromicina frente G(+) y mayor frente a G(-).- Mejor para Legionella

    - Respiratorias: Neumona por Legionella leve o moderada gravedad.- ETS: uretritis y cervicitis no gonoccica (C. trachomatis y Chancroide; y gonococica (Espaa resistente el gonococo). Sfilis precoz.- Enteritis: Campylobacter, Shigella.

    Josamicina VOJosamicina 500 mg VO

    0,5-1 g/8-12 h VO- Mejor en S pyogenes () - Similar al resto

    - Faringitis estreptoccica la de eleccin ()

    KETLIDOTelitromicina VO y IVKeted 400 mg VO 800 mg/24h VO

    - Aade Neumococo y S pyogenes resistentes a macrlidos

    -NAC

    29

  • QUINOLONAS

    Farmacocintica y farmacodinamia - Las de segunda generacin (norfloxacino) concentraciones en suero y muchos tejidos bajas, por lo que no se suelen usar en infecciones sistmicas. - Las de tercera generacin (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino) tienen una buena absorcin por va oral. En administracin por va oral e intravenosa los valores en suero son parecidos. La terapia por va intravenosa se prefiere para pacientes con infecciones graves o malabsorcin intestinal. Fuera de estos casos, se prefiere la va oral.- Concentraciones intracelulares altas. Buena concentracin en tejido prosttico, bilis, pulmn, neutrfilos y macrfagos. - La concentracin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) es, en general, inferior a la mitad de la concentracin srica (usar como alternativa).-Actividad bactericida dependiente de la concentracin; parmetros ms rentables [C mx]/CMI y ABC/CMI.- Interacciones: . 24 h de su administracin oral se reduce su absorcin entre un 2590% si se asocian productos del tipo anticidos, suplementos nutricionales, suplementos minerales o multivitamnicos o sucralfato.. Incremento del efecto de la warfarina y los valores de cafena, ciclosporina y teofilina. . Aumenta el riesgo de convulsiones y de estimulacin del sistema nervioso central al usarse con AINEs. . Hipoglucemia o hiperglucemia al usarse con antidiabticos orales o con insulina.

    Mecanismo de accin Actan en el ADN cromosmico bacteriano, unindose a algunas de las topoisomerasas e inhibiendo su accin. Las topoisomerasas son enzimas que participan en el proceso de sntesis del ADN, por desenrollamientos y enrollamientos del ADN cromosmico.

    Espectro antibacteriano (Ver tabla)- Mayor actividad frente a gramnegativos, incluida Pseudomonas aeruginosa- Activas frente a algunos patgenos atpicos: Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae- 3 generacin (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino): Moderada actividad frente a grampositivos y prcticamente nula frente a anaerobios. Levofloxacino ms activo que otras de su grupo frente a grampositivos.- 4 generacin (moxifloxacino) aporta una mejora en la actividad frente a grampositivos y adems frente a anaerobios, aunque disminuye frente a P. aeruginosa.- A gramnegativos, la ms potente, en general, es ciprofloxacino. P.aeruginosa las ms activas son ciprofloxacino y levofloxacino.

    30

  • - Grampositivos ciprofloxacino y ofloxacino, tienen una actividad regular, no se recomiendan en monoterapia. Levofloxacino y, sobre todo, moxifloxacino tienen claramente aumentada su actividad; pero los SARM suelen ser resistentes a todas las quinolonas, e incluso si alguno es sensible la utilidad clnica de estos compuestos es ms que dudosa.- Enterococos con actividad regular o pobre.

    Mecanismos de resistencia- Alteracin de su diana: alguna de las subunidades de la ADN-girasa o de la topoisomerasa IV.- Inactivacin por enzimas: mediados por plsmidos con capacidad de modificar al ciprofloxacino y otras quinolonas.En grampositivos la resistencia se produce por pasos: una primera mutacin ocurre en el gen de la topoisomerasa IV producindose como consecuencia ligeros aumentos de las CIM; una segunda mutacin, preferentemente en gen gyrA, resultar en un mayor aumento de las CIM, que hara que la bacteria fuese resistente a todas las quinolonas. El uso de moxifloxacino que acta en ambas topoisomerasas, la II y la IV, puede tener ventajas sobre otras en la prevencin de la resistencia. Las resistencias surgirn en tratamiento de infecciones por bacterias que no sean al principio muy sensibles a la quinolona usada (S. aureus, P. aeruginosa, por ejemplo) o que se den en lugares de ms difcil acceso del antibitico. Para evitar la extensin de la resistencia en E. coli sera aconsejable no utilizar, en general, quinolonas en aquellas cepas resistentes al cido nalidxico (ya tienen la primera mutacin) para evitar que se seleccione ms fcilmente una segunda mutacin que las hara resistentes a todas las quinolonas.Klebsiella pneumoniae o Proteus mirabilis, las resistencias superan el 10%.

    Efectos adversos- Nuseas, trastornos del tracto gastrointestinal superior.- Sistema nervioso central: dolor de cabeza, insomnio y mareos.- Daos en tendones, principalmente en el tendn de Aquiles, por un mecanismo no bien conocido; tendinitis o rotura del tendn (media de la terapia 6 das)- Predisponen a Clostridium difficile.- Alargamiento del intervalo QTc en el electrocardiograma, que puede precipitar arritmias ventriculares fatales.

    MACROLIDOS

    31

  • Farmacocintica y farmacodinamia - La concentracin en el citoplasma celular es varias veces superior a la srica. Azitromicina mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante mas de 7 das despus de la ltima dosis, lo que permite acortar a 35 das la duracin del tratamiento.- Claritromicina se elimina con la orina en cerca del 30%. La dosis debe reducirse a la mitad a partir de valores de depuracin de creatinina inferiores a 30 ml/min.- Actividad antibacteriana lenta, predominantemente dependiente del tiempo. La actividad se considera bacteriosttica contra la mayora de los microorganismos. Telitromicina es bactericida frente a S. pneumoniae. En cambio, para azitromicina y telitromicina el parmetro que mejor predice la curacin es el valor del rea bajo la curva por encima de la CIM durante 24h.- Tienen efecto antiinflamatorio independiente de su actividad antimicrobiana. Otro efecto potencialmente beneficioso es la interferencia con la sntesis de alginato en cepas de P.aeruginosa.- Interacciones:Telitromicina y macrlidos con anillo de 14 tomos, pero no los de 15 y 16 tomos, emplean la va metablica del citocromo P450 al que inhiben. La depuracin de otros frmacos que utilizan la misma va metablica se reduce en mayor o menor grado, con el consecuente aumento de su concentracin srica. Entre estos frmacos se incluyen: carbamazepina, cido valproico, ciclosporina, tacrolimus, teofilina, benzodiacepinas, estatinas, bloqueadores de canales del calcio, warfarina, alcaloides de la ergotamina, metilprednisolona e inhibidores de la proteasa.Clindamicina y cloranfenicol se unen a la misma regin del ARNr 23S y la asociacin puede ser antagnica.

    Mecanismo de accin y mecanismos de resistenciaLos macrlidos se unen de forma reversible al dominio V del ARN ribosmico 23S.Mecanismos de resistencia: a) Aparicin de cambios estructurales del lugar de unin al ribosoma; b) Bombas de expulsin activa, y c) Enzimas inactivantes.

    32

  • Un tipo de metilacin en la unin al ribosoma origina resistencia cruzada a todos los macrlidos y la clindamicina. El fenotipo de resistencia resultante se conoce como fenotipo MLSB.

    Espectro antibacteriano (Ver tabla)a) Grampositivos (excepto SARM y Enterococcus spp.) Corynebacterium diphteriae b) Algunos Gramnegativos (Hemofilus i., Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Gardnerella vaginalis). La mayora, incluidos algunos anaerobios (Bacteroides spp. y Fusobacterium spp.), son resistentes.c) Microorganismos de crecimiento intracelular o yuxtacelular (Mycoplasmapneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borreliaburgdorferi, Coxiella burnetii).d) Algunos protozoos: Toxoplasma gondii.- Claritromicina es el macrlido ms activo contra Mycobacterium avium complex y M. chelonae, M. kansasii, M. leprae y Helicobacter pylori.- Azitromicina es bactericida frente a Legionella spp. - En Espaa el porcentaje de cepas de S. pyogenes sensibles a Josamicina es superior al de eritromicina, puesto que la resistencia a stos suele ser debida a la presencia de una bomba de expulsin activa que no afecta a los macrlidos de16 tomos.- Telitromicina es de 2 a 8 veces ms activa que eritromicina contra microorganismos grampositivos. Los neumococos y la mayora de los estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrlidos son sensibles a telitromicina.

    Efectos adversos- Molestias gastrointestinales (dolor abdominal, nuseas y vmitos)- Ototoxicidad con el empleo de dosis altas de claritromicina y de azitromicina en el tratamiento de la infeccin por M. avium en pacientes con SIDA.- Claritromicina pueden ocasionar un alargamiento del intervalo QT. Se han descrito casos excepcionales de episodios de taquicardia ventricular polimrfica. El efecto puede potenciarse con los antiarrtmicos de clase Ia (quinidina, procainamida, disopiramida) y III, la terfenadina y el astemizol y con la hipomagnesemia e hipopotasemia.- Descripcin de varios casos de insuficiencia heptica fulminante, anomalas visuales, prolongacin del QT con taquicardia ventricular, prdida de conciencia y exacerbaciones severas de miastenia grave con Telitromicina, lo que ha hecho a utilizarla como alternativa en NAC.

    33

  • RESUMEN DE INDICACIONES, DOSIS Y ESPECTRO DE TIGECICLINA, METRONIDAZOL Y CLINDAMICINA

    Antibitico Dosis Espectro IndicacionesSeleccin Infecc. Leve-graveMetronidazol VO-IVFlagyl 500mg IV 250mg VO

    250-750 mg /8-12 h IV o VOParenteral: dosis de carga 1gAbsceso cerebral: 1 g/12h IV/VOTrichomoniasis 2 g/VO nica

    - Bacterias anaerobias: Bacteroides grupo fragilis, Fusobacterium spp., Veillonella spp., Clostridium spp. (incluyendo Clostridium difficile y C. perfringens). - Bacterias microaerfilas: Gardnerella vaginalis y H. pylori. - Protozoos: E. histolytica, Giardia lamblia, T. vaginalis y Balantidium coli.- Poco o nada activo: Estreptococos anaerobios o facultativos (usar Clindamicina)

    o Infecciones por anaerobios (generalmente en asociacin):-Infecciones polimicrobianas de tejidos blandos, intraabdominales y plvicas. -Abscesos cerebrales de origen sinusal, dental, tico, pulmonar o criptogentico. -Endocarditis infecciosas por grmenes anaerobios. -Colitis por C. difficile. -Infeccin por H. pylori.

    o Vaginosis por G. vaginalis y en la trichomoniasis. o Giardiasis y amebiasis invasiva e intestinal + absceso heptico por E. histolytica.

    Clindamicina(IV-VO)Dalacin 150-300 mg VO 300 mg IV

    150-600 mg /6-8 h IV VO - Anaerobios: Peptostreptococcus, Actinomyces, Propionibacterium, Clostridium (exceptuando C. difficile y Clostridium no perfringens), Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y especies de Fusobacterium.- Grampositivos: Streptococcus (Enterococcus son resistentes), S. aureus meticilinosensible y S. epidermidis (SARM comunitario). - Protozoarios: Toxoplasma gondii, Plasmodium.- Pneumocystis j.- Los bacilos gramnegativos aerobios son resistentes.

    Infecciones por anaerobios: B. fragilis u otros anaerobios resistentes a penicilina (Alternativa a betalactmicos en Staphylococcus aureus, incluso SARM) -Infecciones intraabdominales (en asociacin)-Infecciones del aparato genital femenino (en asociacin)-Infecciones de vas respiratorias altas: sinusitis u otitis crnica, faringitis bacteriana y alternativa en boca.-Infecciones pleuropulmonares: alternativa (neumonas por broncoaspiracin, abscesos y empiemas)-Pie diabtico e infecciones de lceras de decbito (en asociacin) -Infecciones de piel y tejidos blandos: combinacin con penicilina (fascitis necrotizante, shock txico) -Osteomielitis asociada S. aureus o anaerobios -Ciruga de cabeza y cuello (en asociacin) -Vaginosis bacteriana (alternativa del metronidazol) -Toxoplasmosis en alergia a sulfas (asociada a pirimetamina) -Pneumocistosis (alternativa) combinada con primaquina

    TigeciclinaTygacil50 mg>100 Eur/d

    Slo IV. Dosis: 100 mg carga50 mg IV / 12 h

    - Gram(+): incluye S. aureus y SCN (incluye SARM), E. faecalis y E. faecium (sensibles y resistentes a vancomicina)- Enterobacterias: incluye BLEE y A. baumannii.- Atpicas: Chlamydia, Mycoplasma y Legionella pneumophila.- Anaerobios: Bacteroides y Clostridium difficile.- No eficaz frente Pseudomonas a. y familia Proteae (Proteus, Providentia, y Morganella)

    - Piel y partes blandas-Infecciones intrabdominales-Infecciones graves por SARM o Enterococos resistentes a Vancomicina-Papel en infecciones respiratorias por A. baumannii (multirresistente) aunque por la tendencia a seleccionar resistencias necesita ser estrechamente monitorizado

    34

  • METRONIDAZOL

    Farmacocintica y farmacodinamia- Se absorben muy bien por va oral, su biodisponibilidad es superior al 90%. Los alimentos no disminuyen su absorcin pero pueden retrasarla.- Algunos autores recomiendan una dosis de carga en el tratamiento IV.- En el LCR alcanza niveles teraputicos incluso sin inflamacin menngea. - Su eficacia clnica es concentracin dependiente y el parmetro que mejor mide su efectividad parece ser [mx] / CIM.

    Espectro de actividad- Bacterias anaerobias: Bacteroides grupo fragilis, Fusobacterium spp., Veillonella spp., Clostridium spp. (incluyendo Clostridium difficile y C. perfringens). - Bacterias microaerfilas: Gardnerella vaginalis y H. pylori. - Protozoos: E. histolytica, Giardia lamblia, T. vaginalis y Balantidium coli.

    Mecanismo de accin y resistencias- Ejerce su accin antibacteriana y antiprotozoaria por desestructuracin del ADN. El metronidazol reducido produce prdida de la estructura helicoidal del ADN, rotura de la cadena e inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos y muerte celular, generando compuestos que son txicos para la clula. - El principal mecanismo de resistencia es por alteracin de las enzimas implicadas en la activacin intracelular del frmaco, necesaria para la produccin de sus metabolitos activos. La resistencia adquirida en bacterias anaerobias estrictas es excepcional y no se ha detectado aumento en los ltimos aos (< 1% de cepas de Bacteroides grupo fragilis son resistentes en nuestro medio y en la mayora de lugares). En cambio, la resistencia en Helicobacter pylori es muy alta (en nuestro medio se sita en el 25-50% segn el tipo de enfermo).En protozoos la resistencia es infrecuente pero no es excepcional y es una causa probable de los fallos del tratamiento en infecciones por T. vaginalis o G. lamblia. La mayora de las veces es una resistencia de bajo nivel que puede ser vencida en sucesivas tandas de tratamiento aumentando o no la dosis, aunque no parece tener ventaja el cambio de frmaco 5-nitroimidazlico, ya que hay resistencia cruzada entre ellos.

    Efectos adversos- Nuseas y diarrea.

    35

  • - Mareos, dolor de cabeza, prdida del apetito, vmitos, dolor o calambres abdominales. - Cambios en la sensacin del gusto, estreimiento, sequedad bucal, glositis, estomatitis, cefalea, pigmentacin oscura de la orina, flebitis. - - Leucopenia leve y reversible, trombocitopenia.- Prurito, erupcin, insomnio, artralgias, fiebre. - Altas dosis o tratamientos prolongados: polineuritis sensitiva y algunos efectos sobre el SNC (incoordinacin, ataxia, confusin, irritabilidad, depresin, abatimiento o insomnio), que obliga a interrumpir su administracin.- Reacciones tipo disulfiram cuando se administre a pacientes que ingieran alcohol. - Interacciones: aumenta el nivel srico de la fenitona y anticoagulantes orales, carbamazepina y ciclosporina; Aumenta la toxicidad del litio, fluorouracilo, cloroquina. Puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Los barbitricos y corticoides aumentan el metabolismo heptico (reducir su eficacia si se usan asociados en abscesos cerebrales).

    CLINDAMICINA

    Farmacocintica y farmacodinamia: - No atraviesa la barrera hematoenceflica, aun con las meninges inflamadas. - Se acumula en polimorfonucleares, macrfagos alveolares y abscesos. - Existencia de circulacin enteroheptica y presencia duradera del frmaco en las heces: los cambios de la flora intestinal pueden persistir 2 semanas despus que se interrumpe la medicacin, lo que se asocia con la colitis por C. difficile. - Eficacia clnica Tiempo-dependiente: parmetro de eficacia T interdosis >40% la concentracin de frmaco >CIM.- Aunque se considera que la clindamicina es bacteriosttica, se ha demostrado su accin bactericida contra algunas cepas de Staphylococcus, Streptococcus y Bacteroides.

    Espectro de actividad- Anaerobios: Peptostreptococcus, Actinomyces, Propionibacterium, Clostridium (exceptuando C. difficile y un notable porcentaje de algunas especies de Clostridium no perfringens), Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y especies de Fusobacterium.- Grampositivos: Streptococcus (todos los Enterococcus son resistentes), S. aureus meticilinosensible y S. epidermidis (SARM comunitario en Espaa suele ser sensible). - Protozoarios: (en combinacin) Toxoplasma gondii, Plasmodium.- Pneumocystis j.- Los bacilos gramnegativos aerobios son resistentes.

    36

  • Mecanismo de accin y resistencias- Acta inhibiendo la sntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, impidiendo la iniciacin de la cadena peptdica. El sitio de unin en el ribosoma es el mismo que para los macrlidos y el cloranfenicol, inhibiendo sus acciones por competencia. Por lo tanto estos agentes son antagnicos y no deben ser usados concomitantemente. - In vitro se ha demostrado que inhiben la produccin de toxinas estafilocccicas asociadas al sindrome de shock txico y previenen la produccin de biofilms. Al alterar las molculas de superficie, clindamicina facilita la opsonizacin, fagocitosis y muerte intracelular de bacterias, incluso en concentraciones subinhibitorias. La consecuente alteracin de la pared bacteriana disminuye la capacidad de adherencia de grmenes como Staphylococcus aureus a las clulas husped y facilita su destruccin.- El mecanismo de resistencia es parecido al de los macrlidos: alteracin del sitio "blanco" (ribosoma). Se ha observado resistencia transferible mediada por plsmidos en B. fragilis.

    Efectos adversos- Diarrea y colitis seudomembranosa producida por C. difficile.- Anorexia, vmitos, flatulencia, distensin abdominal y en raras ocasiones aumento del nivel de transaminasas. - Reacciones de hipersensibilidad: erupcin morbiliforme generalizada, urticaria, fiebre medicamentosa, eosinofilia y eritema multiforme.- Reacciones locales: tromboflebitis. - Neutropenia, trombocitopenia.- Bloqueo neuromuscular puede potenciar la accin de otros agentes con propiedades similares.

    TIGECICLINA

    Es una tetraciclina semisinttica, derivada de la Minociclina.

    Farmacocintica y farmacodinamia - No hay datos sobre su capacidad para penetrar la barrera hematoenceflica en seres humanos. - El antibitico no requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal o insuficiencia heptica leve o moderada. - Se trata de un antibitico con efecto bacteriosttico, del tipo tiempo-dependiente, aunque frente a determinados microorganismos se ha descrito un efecto bactericida. El ndice farmacodinmico que mejor se correlaciona con la eficacia, es la tasa ABC/CMI. - Distribuye ampliamente ms all del volumen plasmtico y se concentra en los tejidos.

    37

  • Mecanismo de accin y de resistenciaLa tigeciclina inhibe la sntesis de protenas en la subunidad 30S del ribosoma. La tigeciclina no resulta afectada por los 2 mecanismos ms importantes de resistencia a las tetraciclinas: proteccin ribosomal [tet(M) y tet(O)] y bombas de expulsin [tet(A-E) y tet(K)].Se recomienda monitorizar estrechamente la aparicin de cepas resistentes durante el tratamiento, debido a la tendencia de Acinetobacter a seleccionar resistencias.

    Espectro antibacterianoAntibitico de amplio espectro, incluye bacterias aerobias (grampositivas y gramnegativas), anaerobias y microorganismos atpicos.- Es muy activa frente a S. aureus y SCN, tanto sensibles como resistentes a meticilina, as como frente a E. faecalis y E. faecium (sensibles y resistentes a vancomicina). - Enterobacterias incluyendo cepas productoras de BLEE, algunos no fermentadores como A. baumannii.- Patgenos intracelulares como Chlamydia spp, Mycoplasma spp y Legionella pneumophila.- Anaerobios como Bacteroides spp y Clostridium difficile.- Susceptibilidad reducida frente a Pseudomonas aeruginosa y familia Proteae (Proteus spp., Providentia spp., y Morganella spp.).

    Efectos secundarios

    38

  • Microorganismos / Antibiticos Glucopptidos-Linezolid-Daptomicina-Quinolonas-Macrlidos-Tigeciclina-Clindamicina

    GRAM (+) 1. ECN VANCOMICINA, TEICOPLANINA, LINEZOLID, DAPTOMICINA. LEVO-MOXIFLOXACINO (dudoso) 2. S. aureus SASM Y SARM: VANCOMICINA, TEICOPLANINA, LINEZOLID, DAPTOMICINA. CLINDAMICINA. TIGECICLINA. 3. EstreptococosVANCOMICINA, TEICOPLANINA, LINEZOLID, DAPTOMICINA. LEVO-MOXIFLOXACINO. AZITROMICINA, JOSAMICINA. CLINDAMICINA. TIGECICLINA. 4. S. pneumoniae VANCOMICINA, TEICOPLANINA, LINEZOLID, DAPTOMICINA. LEVO-MOXIFLOXACINO. TELITROMICINA. CLINDAMICINA. TIGECICLINA. 5. Enterococos (Sensibles y resistentes) VANCOMICINA, TEICOPLANINA, LINEZOLID (resistentes a Vanco), DAPTOMICINA (resistentes a Vanco). TIGECICLINA (resistentes a Vanco).GRAM (-)

    SIN ACTIVIDAD SOBRE BGN: VANCOMICINA, TEICOPLANINA, LINEZOLID, DAPTOMICINA.

    1. Enterobacterias y BGN a. E. coliTIGECICLINA (incluye BLEEs). AUMENTO DE RESISTENCIAS A QUINOLONAS (no de eleccin) CIPRO-LEVO-MOXIFLOXACINO. b. Klebsiella p.CIPRO-LEVO-MOXIFLOXACINO. TIGECICLINA (incluye BLEEs). 3. Enterobacterias y BGN difciles (....Serratia, Enterobacter)CIPRO-LEVO-MOXIFLOXACINO. TIGECICLINA (incluye BLEEs)-(escaso Proteus, Providencia, Morganella). 4. Pseudomonas CIPRO-LEVOFLOXACINO. AZITROMICINA (NO EFECTIVO, PERO REDUCE ALGINATO PARA PRODUCCIN BIOPELCULAS) 5. A. baumanii TIGECICLINA (posible pero vigilando aparicin de resistencias) 6. Hemofilus i.CIPRO-LEVO-MOXIFLOXACINO. TIGECICLINA. TELITROMICINA, AZITROMICINA (). 7. N. menigitidis (LCR)CIPRO-LEVOFLOXACINO (Dosis altas y como alternativa) (Ciprofloxacino 1 dosis elimina estado portador)

    ANAEROBIOS - G(-): Bacteroides PrevotellaMOXIFLOXACINO, CLINDAMICINA, TIGECICLINA - G(+):Peptostreptococos - Clostridium METRONIDAZOL, MOXIFLOXACINO, CLINDAMICINA, TIGECICLINA

    ATPICOS - Micoplasmas - Chlamydias Rickettsias - Legionella CIPRO-LEVO-MOXIFLOXACINO. TIGECICLINA. TELITROMICINA, AZITROMICINA.

    39

  • ANTIBITICOS EN MEDICINA INTERNA (V)MICROORGANISMOS MS FRECUENTES SEGN LUGAR DE ADQUISICIN DE LA INFECCIN. APROXIMACIN AL TRATAMIENTO ANTIBITICO EMPRICO

    BACTERIEMIAS

    A modo orientativo, para establecer un tratamiento emprico antibitico segn las caractersticas del paciente y como causas ms frecuentes de bacteriemia y su origen se expresan los siguientes cuadros:

    40

  • 41

  • 42

  • Recomendaciones para el tratamiento emprico del paciente con sospecha de bacteriemia de origen desconocido

    43

  • SNDROMES CLNICOS

    1. RESPIRATORIODosis

    Microorganismos Antibitico emprico Duracin. Observaciones

    a. Faringoamigdalitis -Peni-Benzatina 1,2-2,4 MU (1 d) -Amoxicilina 1 g/8 h -Amoxi-Clav 875/125 / 8 h

    - S pyogenes, Chlamydophila p, Mycoplasma p., Haemofilus i., otros Estreptococos, C. difteriae

    -Penicilina G benzatina-Amoxicilina o Amoxicilina-Clav-Cefuroxima o Cefditoren-Azitromicina

    -Local supurada o portadores:Clindamicina-Duracin:10 das 5 das (Cefalosporinas y Azitromicina)

    b. Rinosinusitis -Ceftriaxona 2 g/24 h -Cefotaxima 1-2 g/6-8 h -Amoxi-Clav 2/0,2 g/12 h -Moxifloxacino 400 mg/24 h -Clindamicina 150-300/6-8 h

    - S. pneumoniae, Haemofilus i., S. aureus, Anaerobios, S. pyogenes, Moraxella c.

    -Moxifloxacino o Levofloxacino-Amoxi-Clav-Telitromicina-Ingreso:CeftriaxonaCefotaximaAmoxi-ClavLevofloxacino

    c. Traqueobronquitis

    -Telitromicina 800 mg /24 h -Levofloxacino 500 mg/24 h

    - Mycoplasma p., Chlamydofila p., S. pneumoniae, Hemofilus i., Moraxella c., Bordetella p.

    -Moxifloxacino o Levofloxacino-Amoxicilina o Amoxi-Clav-Telitromicina-Azitromicina

    -Antibiticos slo con clara evidencia de infeccin bacteriana-Duracin:5 (Moxifloxacino) -10 d (Amoxicilina)

    d. EPOC reagudizado

    -Cefditoren 200-400 mg/12 h -Cefuroxima 500 mg/12 h -Cefepime 2 g/8-12 h -Piper-Tazobactam 4/0,5 g/8 h -Imipenem 0,5-1 g/6-8 h -Meropenem 1 g /8 h -Amikacina (AMG) 1 g/24 h -Azitromicina 500 mg/24 h

    I. Hemofilus i., S. pneumoniae, Moraxella c.

    IIa. + Enterobacterias G(-), S. pneumoniae resistenteIIb. + Pseudomonas a.

    -I. Amoxicilina o Amoxi-ClavCefuroxima o Cefditoren, Moxifloxacino o Levofloxacino-IIa. + (parenteral) Ceftriaxona o Cefepime

    -IIb. Levofloxacino, Cefepime, Piper-Tazobactam, Meropenem/Imipenem AMG

    - I. Agudizacin leve:

  • e. Neumona comunitaria

    -Aztreonam 1 g/8h -Linezolid 600 mg/12h -Ciprofloxacino 400 mg/8 h -Ertapenem 1 g/24 h IV -Amoxi-Clavu IV 2-0,2 g/8 h -Clindamicina 600 mg/6h IV -Metronidazol 500 mg/8h

    - AmbulatorioS. pneumoniae, Mycoplasma p., Chlamydofila p., Coxiella b, Legionella- IngresoS. pneumoniae, Mycoplasma p., Legionella, Haemofilus i., Enterobacterias, S. aureus- UCIS. pneumoniae, Legionella, Enterobacterias, S. aureus

    -Amoxicilina (1g/8h)+AzitromicinaLevofloxacino (500 mg/12h - 24-72h)MoxifloxacinoTelitromicina-Ceftriaxona o Amoxi-Calv + AzitromicinaLevofloxacino IV (500/12h 48-72h)

    -Ceftriaxona/Cefotaxima + Levofloxacino/Azitromicina IV

    - Valorar casos y condiciones especiales con microorganismos especiales (ver apartado de bacteriemias)- Duracin: 7-10 d (No ingreso)10-14 d (Ingreso y UCI)

    -Alergia a Betalactmicos:Linezolid+Aztreonam+Macrlido

    f. Neumona nosocomial - Precoz 5d o con factores riesgo:BGNBLEEs (Klebsiella, E. coli, Enterobacter, Serratia, Proteus), P. aeruginosa, Acinetobacter, SARM, Citrobacter, Legionella (segn zonas), Anaerobios

    -Ceftriaxona/Cefotaxima Levofloxacino/Ciprofloxacino IV Piper-TazobactamErtapenem-Cefepime/Ceftazid+Levo/CiproLinezolidImipenem/MeropenemAMGLinezolidPiper-TazobactamAMGLinezolid

    Factores de riesgo: -Enfermedad subyacente crnica, procedencia UCI, Tratamiento Ab previo, rea o colonizacin previa con multirresistentes (SARM-BLEEs), corticoides, alt. Consciencia manipulacin va area- Anaerobios: Boca sptica, alt. consciencia, manipulacin va area - Duracin: 10-14 d

    g. Neumona por aspiracin Nosocomial-polimicrobiana- AnaerobiosBGNS aureus

    - Amoxi-Clavu IV- Clindamicina+Ceftriaxona/Cefotaxima- Ertapenem- Moxifloxacino/Macrlido+Metronidazol

    - Duracin: 14 d

    45

  • 2. GENITOURINARIODosis

    Microorganismos Antibitico emprico Duracin. Observaciones

    a. Cistitis -Amoxi-Clavulnico 500 mg/125/8h -Cefuroxima 250 mg/12h -Fosfomicina Trometanol 3 g/24h -Norfloxacino 400 mg/12h -Ciprofloxacino 250-500 mg/12h -Ofloxacino 200 mg/12h

    -No complicadasE coli, Klebsiella, Proteus, S saprophyticus-ComplicadasAaden: Enterobacterias, Pseudomonas, Enterococo y Candida

    -Cefuroxima-Fosfomicina Trometanol (1-2 dosis)-Norflox-Cipro-Ofloxacino

    - Complicadas: varones, embarazadas, inmunodepresin, diabetes, IR, clnica 7 das o infeccin ltimo mes, Proteus o anomala estructural urinaria- No complicadas (1-3 das)- Complicadas (7-10 das)

    b. ITU sonda vesical - >BGN: Pseudomonas, Klebsiella ..- >G(+): Enterococo faecalis, S aureus- < E. coli - Candida

    -Cistitis: Cetriaxona, Fosfomicina T, Nitrofurantona-Pielonefritis/Sepsis (hacer Gram si posible): -G(+): Amoxi-Calvulnico, Vanco/Teicoplanina, Linezolid -G(-) o desconocido: Piper-Tazobactam o Imipenem o Aztreonam Ampicilina (Enterococo?) o Vancomicina+Aztreonam

    - Bacteriuria asintomtica no tratar- Duracin 10-14 d- No Quinolonas sin antibiograma (alta tasa resistencia enterobacterias) - Asociar AMG (Amikacina) a Betalactmico si hay shock- Recambiar sonda

    c. Pielonefritis -Cefditoren 200-400 mg/12 h -Cefixima 400 mg/24 h -Cefepime 2 g/8-12 h -Piper-Tazobactam 4/0,5 g/8 h -Imipenem 0,5-1 g/6-8 h -Meropenem 1 g /8 h -Amikacina (AMG) 1 g/24 h -Linezolid 600 mg/12h -Aztreonam 1 g/8h

    - Sin riesgo: E coli, Proteus, Klebsiella, S. saprophyticus

    - Con riesgo: E coli-Klebsiella BLEEs, Pseudomonas, Enterococo, S. aureus, Estreptococo B, Candida

    - Sin riesgo: -Cefa 3 (Ceftriaxona) (estabilizacin VO: Ceftibuteno, Cefixima, Amoxi-Clavulnico, quinolonas ())-AMG-Aztreonam -Riesgo: -Piper-Tazobactam o Imipe/Meropenem o Cefepime/Ceftazidima+ Ampicilina-Vanco/Teico o Linezolid + Aztreonam o Amikacina

    - Riesgo de resistencias: Antibitico previo, manipulacin urolgica, sonda uretral, origen nosocomial de la infeccin

    - Duracin: No riesgo: 7-14 dRiesgo: 14-21 d

    46

  • 3. ABDOMINALDosis

    Microorganismos Antibitico emprico Duracin. Observaciones

    a. Vescula y va biliar -Aztreonam 1 g/8h -Ciprofloxacino 400 mg/12 h IV -Ertapenem 1 g/24 h IV -Amoxi-Clavu IV 1-2-0,2 g/8 h -Metronidazol 500 mg/6h

    - E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Enteroco- Pseudomonas, Anaerobios y Clostridium (ancianos, diabetes, evolucionada)

    -Piper-Tazobactam-Amoxi-Clavulnico-Ampicilina + Gentamicina-Metronidazol + (Ceftriaxo/Cefotaxima o Cipro-Levofloxacino o Aztreonam)-Imipenem/Meropenem/Ertapenem

    -En alergia a betalactmicos: Cipro-Levofloxacino o Aztreonam

    b. Peritonitis -Ceftriaxona 2 g/24 h -Cefotaxima 1-2 g/6-8 h -Levofloxacino 500 mg/24 h -Gentamicina 5 mg/Kg/24 h -Imipenem 0,5-1 g/6-8 h -Meropenem 1 g /8 h -Linezolid 600 mg/12h -Ampicilina 2 g /4 h

    1. Peritonitis secundaria: Flora mixta aerobia y anaerobia

    2. Peritonitis terciaria (persistencia tras secundaria tratada):ECN, Enterococo, Candida

    1. -No antibitico previo:ErtapenemAmoxi-ClavulnicoPiper-TazobactamCefotaxima+(Metronidazol/Clindamicina) -Antibitico previo:Piper-Tazobactam o Imipenem/Meropenem+Amikacina2. Imipenem/Meropenem+ Vancomicina/Teicoplanina o Linezolid Fluconazol

    - Duracin: Secundarias leves-moderadas con ciruga precoz (3-5 d)

    47

  • 4. SISTEMA NERVIOSOa. Meningitis Ceftriaxona 2 g/12 h Cefotaxima 2 g/4-6 h Vancomicina 1 g/12 h Rifampicina 600 mg/12 h VO Cotrimoxazol 5 mg/Kg TMP/6h Aztreonam 2 g /8 h Levofloxacino 500 mg/12 h

    - Jvenes y adultos 50 aosS pneumoniae, N. meningitidis, Listeria m., H. influenzae, BGN

    - Ceftriaxona (o Cefotaxima) +VancomicinaRifampicina

    - Ceftriaxona (o Cefotaxima) (Vancomicina+Rifampicina)+Ampicilina(Gentamicina) o Cotrimoxazol

    Alergia Penicilina:-Vancomicina+RF+Aztreonam

    -Vancomici