Post on 15-Jul-2022
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
β-talassemia: fisiopatologia, diagnóstico e tratamentos disponíveis.
Amanda Doce Machado
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da Universidade
de São Paulo.
Orientador:
Prof. Dr. Ricardo Ambrósio Fock
São Paulo
2020
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO 1
1.1 História da doença 1
1.2 Genética e estrutura da hemoglobina 1
1.3 O ferro e a importância da hepcidina 2
1.3.1 A hepcidina 3
1.4 Beta talassemia: epidemiologia e fisiopatologia 4
1.5 Outras classificações da β-talassemia e clínica 5
1.6 Patologia Molecular 6
1.7 Diagnóstico 8
1.8 Tratamento 10
2 OBJETIVOS 11
3 MATERIAIS E MÉTODOS 11
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 12
4.1 Ensaios clínicos sobre indução farmacológica de hemoglobina fetal 12
4.2 Ensaios clínicos sobre terapia gênica 14
4.3 Ensaios clínicos sobre moduladores de sinalização ineficientes na eritropoese
17
4.4 Ensaios clínicos sobre Hepcidina 19
4.5 Ensaios clínicos sobre redução do ferro nos cardiomiócitos utilizando amlodipina
20
5 CONCLUSÃO 22
6 REFERÊNCIAS 23
LISTA DE ABREVIATURAS
ABRASTA Associação Brasileira de Talassemia
ADF Anemia por Deficiência de Ferro
BMP- 4 Bone morphogenic protein 4
BT Beta Talassemia
CHCM Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média
DMT-1 Transportadora de metal divalente 1
DNA Ácido desoxirribonucleico
GDF 15 Growth differentiation factor 15
Hb Hemoglobina
HCM Hemoglobina Corpuscular Média
HCP - 1 Proteína transportadora do heme-1
HPLC High performance liquid chromatography
JAK Janus tyrosine kinase
STAT Signal transducer and activator of transcription
mg Miligrama
mRNA RNA mensageiro
OMS Organização Mundial de Saúde
PCR Polymerase Chain Reaction
RDC Resolução da Diretoria Colegiada
RDW Red Cell Distribution Width
TDTS Talassemias dependentes de transfusão sanguínea
TGF-β Transforming growth factor beta
TNDTS Talassemias não dependentes de transfusão sanguínea
VCM Volume Corpuscular Médio
RESUMO
MACHADO, A.D. β-talassemia: fisiopatologia, diagnóstico e tratamentos
disponíveis. 2020. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica –
Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo,
2020.
Palavras-chave: beta talassemia; novos tratamentos; fisiopatologia; diagnóstico beta
talassemia
INTRODUÇÃO: A talassemia é uma doença genética causada pela diminuição ou
ausência da produção de beta globina, afetando o baço e coração, e até mesmo os
ossos. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 1,5 % da população são
heterozigotos para a beta talassemia e cerca de 60.000 crianças/ano nascem
gravemente afetadas por essa doença. Em um paciente com beta talassemia, todas
as manifestações clínicas e hematológicas derivam do desequilíbrio da síntese das
cadeias de globina. Com isso, na hemoglobina, há o excesso de cadeias α devido à
redução da produção das cadeias β. Devido a esse excesso, os eritrócitos e seus
precursores têm suas membranas danificadas, já que estas hemoglobinas são
instáveis sem a presença das cadeias β. As globinas α livres formam precipitados,
levando a formação de espécies reativas de oxigênio, o que também danifica a
parede dos eritrócitos, sendo a hemólise e a maturação anormal dos eritrócitos as
suas principais consequências. O transplante de células tronco por enquanto é a
única terapia curativa da beta talassemia. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é
reunir informações, por meio de uma revisão sistemática, sobre a fisiopatologia, o
diagnóstico e os tratamentos disponíveis na literatura sobre beta talassemia tanto os
padronizados quanto os que estão em fase de estudos pré-clínicos e clínicos.
MATERIAIS E MÉTODOS: Este estudo utilizou como base artigos científicos
publicados em bases científicas. RESULTADOS: Foram pesquisados estudos em
fase de recrutamento, não recrutamento e completos no site Clinicaltrials.gov.
CONCLUSÃO: É imprescindível a evolução dos estudos aqui mostrados, com o
acompanhamento dos pacientes na utilização das terapias alternativas. Faz-se
necessário avaliar a possibilidade de cura considerando uma melhor perspectiva no
caso de aparecimento de eventos adversos, através da obtenção de maiores
informações quanto à segurança e eficácia dos tratamentos.
1
1. Introdução
1.1 História da doença
A palavra talassemia deriva da combinação dos termos gregos thalassa (mar),
e emas (sangue). Com esta combinação, os médicos queriam descrever uma
doença hematológica inicialmente relatada em países que são banhados pelo mar
Mediterrâneo. Por isso, a talassemia também é conhecida como anemia do
Mediterrâneo. (SECRETARIA DO ESTADO DA SAÚDE, 2018)
Outras denominações usadas são anemia de Cooley, em homenagem a Thomas
Cooley que junto com o médico Perl Lee, descreveram a doença em 1927.
(SECRETARIA DO ESTADO DA SAÚDE, 2018)
1.2 Genética e estrutura da hemoglobina
Durante a vida embrionária, fetal e adulta, são produzidas diferentes
hemoglobinas. Cada uma consiste em um tetrâmero de cadeias polipeptídicas de
globina: um par de cadeias tipo α constituídas por 141 aminoácidos e um par de
cadeias tipo β com 146 aminoácidos. A principal hemoglobina do adulto, a HbA, tem
a estrutura α2β2. A HbF tem estrutura α2γ2 e predomina durante a maior parte da
gestação, e a HbA2 que tem estrutura α2δ2. Na beta talassemia, o suprimento
reduzido de globinas diminui a produção de tetrâmeros β de hemoglobina, causando
hipocromia e microcitose. (FAUCI et al., 2016)
Figura 1. Estrutra quartenária da HbA e da HbF. (Fonte
de: PEREIRA, 2013)
2
As cadeias do tipo beta são sintetizadas por genes localizados no braço curto do
cromossomo 11, na região 11p15, possuindo cinco genes funcionais: épsilon, gama-
glicina, gama-alanina, delta e beta e um pseudogene psi-beta. A combinação dos
alelos β0, que codificam a ausência da expressão da cadeia e β+, que codificam a
redução desta expressão, estão localizados neste cromossomo e possuem
intensidades de expressão bastante variáveis, dependendo da região do gene
afetada pela mutação. Esta característica permite então que alguns pacientes
tenham somente uma pequena redução na taxa de síntese das cadeias β globinas,
enquanto outros podem ter quase total ausência de síntese destas proteínas. Isto
então nos permitiu classificar a beta talassemia em três grupos: maior, intermediária
e menor (BIRGENS et al., 2008).
1.3 O ferro e a importância da hepcidina
O ferro é um mineral vital para a homeostase celular, sendo essencial em várias
reações biológicas, na formação do grupo heme e de diversas proteínas. É obtido de
duas fontes principais: da dieta e da reciclagem de eritrócitos senescentes.
(GROTTO, 2010)
O ferro da dieta é encontrado sob duas formas: orgânica e inorgânica. A forma
orgânica pode ser representa pelo íon Fe2+ e o inorgânico pelo íon Fe3+. (GROTTO,
2010). Seu transporte para a corrente sanguínea pode ser divido em três fases
principais: captação e internalização na membrana apical do enterócito,
deslocamento intracelular e transporte para o plasma. (GROTTO, 2010)
A proteína responsável pela absorção do ferro no enterócito é a DMT-1. Uma vez
que o Fe3+ é reduzido para o Fe2+ (processo mediado pela redutase citocromo b
duodenal), ele consegue ser absorvido. Já o ferro orgânico é internalizado pela
HCP-1, localizada na membrana apical das células do duodeno. (GROTTO, 2010)
O transporte intracelular do ferro é feito pela protoporfirina, sendo depois liberado
pela hemeoxigenase. Após sua liberação, o ferro tem dois possíveis destinos: se a
necessidade for baixa ele permanecerá no enterócito sequestrado pela ferritina. Se
houver necessidade de ferro, ele será transportado para fora do enterócito em
direção ao plasma para ser transportado pela transferrina. (GROTTO, 2010)
O transporte para o plasma é feita pela ferroportina, sendo o único mecanismo
de exporte. Além disso, a ferroportina atua como receptor da hepcidina, hormônio
3
que será explorado mais à frente. No plasma, o Fe2+ é oxidado em Fe3+ pela
hefaestina, sendo capturado pela transferrina. (GROTTO, 2010)
Outro mecanismo para a absorção de ferro é pela reciclagem de eritrócitos
senescentes. À medida que os eritrócitos envelhecem, as alterações sofridas na
superfície da hemácia sinalizam para os macrófagos do baço e da medula óssea, e
em menor quantidade, às células de Küpffer, a eliminação da célula. Os eritrócitos
então são internalizados, com consequente degradação dos seus componentes.
(GROTTO, 2010)
A quebra intracelular do grupo heme é feito por um complexo enzimático
ancorado na membrana do retículo endoplasmático e compreende uma NADPH-
citocromo C redutase, a heme oxidase 1 e a biliverdina redutase. Os produtos finais
são monóxido de carbono, ferro e bilirrubina. O Fe2+ pode ser retido no próprio
macrófago dentro das moléculas de ferritina ou ser exportado pela ferroportina. Após
a exportação pela ferroportina, o Fe2+ será oxidado pela e o Fe3+ será transportado
pela transferrina até os locais onde será reutilizado. (GROTTO, 2010)
1.3.1 A hepcidina
O ferro é eliminado do organismo pelas secreções corpóreas, descamação das
células intestinais e epidermais ou sangramento menstrual. Infelizmente, o
organismo não possui um mecanismo específico para eliminar o excesso de ferro
absorvido ou acumulado após a reciclagem do ferro pelos macrófagos. Este
fenômeno faz com o que o organismo tenha a necessidade de um controle do
equilíbrio do ferro entre os locais de absorção, utilização e estoque. A comunicação
entre estes locais é feita pela hepcidina. (GROTTO, 2010)
A hepcidina é um hormônio peptídico, codificado pelo gene HAMP, localizado no
braço longo do cromossomo 19 e é um regulador negativo do metabolismo do ferro.
(GROTTO, 2010)
Ao se ligar na ferroportina, há a formação de um complexo hepcidina-ferroporina
que controla os níveis de ferro nos enterócitos, hepatócitos e macrófagos. Este
complexo é internalizado, ocorrendo diversas cascatas bioquímicas, resultado na
não externalização do ferro e ao aumento dos níveis de ferro no citosol que serão
estocados como ferritina. Acontece então o acúmulo de ferro nos hepatócitos e
macrófagos e a redução da passagem do ferro para o plasma resultando na baixa
saturação da transferrina e na menor liberação de ferro. (GROTTO, 2010) Uma alta
4
expressão de hepcidina diminui a concentração de ferro, enquanto sua baixa
expressão aumenta a concentração de ferro circulante. (ANTUNES; CANZIANI,
2016)
1.4 Beta talassemia: epidemiologia e fisiopatologia
A beta talassemia (BT) é causada pela diminuição ou ausência da produção de
beta globina, afetando o baço e coração, e até mesmo os ossos (RUND;
RACHMILEWITZ, 2005). Pode ser caracterizada laboratorialmente, seja por meio de
dados hematológicos, eletroforese de hemoglobina e quantificação de hemoglobina
A2 e fetal. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016)
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 1,5 % da população são
heterozigotos para a BT e cerca de 60.000 crianças/ano nascem gravemente
afetadas. (HIGGS; ENGEL, 2012) No Brasil, conforme dados da Associação
Brasileira de Talassemia (ABRASTA), existem 553 pessoas cadastradas com BT:
310 com a forma clínica maior e 243 com a forma clínica intermediária. O destaque
vai para a região Sudeste, em especial o estado de São Paulo que possui o maior
número de pacientes com BT em decorrência da migração populacional para esta
região. (ABRASTA, 2017)
Figura 2. Região do Mediterrâneo, África, Oriente Médio, o subcontinente Indiano e da Birmânia,
Sudeste da Ásia afetada pela BT. (Fonte de WEATHERALL, 2010)
5
Em um paciente com BT, todas as manifestações clínicas e hematológicas
derivam do desequilíbrio da síntese das cadeias de globina. Com isso, há o excesso
de cadeias α devido à redução da produção das cadeias β. Devido a esse excesso,
os eritrócitos e seus precursores têm suas membranas danificadas, já que estas
cadeias são instáveis sem a presença das cadeias β. As globinas α livres formam
precipitados, levando a formação de espécies reativas de oxigênio, o que também
danifica a parede dos eritrócitos, sendo a hemólise e uma maturação anormal dos
eritrócitos as suas principais consequências. (KHANDROS; KWIATKOWSKI, 2019)
Os sintomas que os pacientes portadores dessa síndrome apresentam são uma
combinação da anemia e eritropoese deficiente. Existem diversas complicações da
doença como falha no crescimento, doenças ósseas, anormalidades cardíacas, pré-
disposição à trombose, uma gama de endocrinopatias e hematopoese extramedular.
(KHANDROS; KWIATKOWSKI, 2019)
Figura 3. Localização dos genes que controlam a síntese da beta globina. (Fonte de: DOTTO, 2005)
1.5 Outras classificações da beta talassemia e clínica
A BT também pode ser classificada como talassemias dependentes ou não de
transfusão sanguínea. A BT maior, hemoglobina de Bart e formas mais severas de
HbE e BT entram na categoria de talassemia (TDTS) dependentes de transfusão
sanguínea e seus portadores frequentemente apresentam anemia severa desde
muito jovens, necessitando então de transfusões sanguíneas regulares para
conseguirem sobreviver. Por outro lado, a BT intermediária, hemoglobina H e formas
moderadas de HbE e BT encaixam-se na categoria de talassemias não dependentes
6
de transfusão sanguínea (TNDTS) e, ao contrário dos pacientes com TDTS, os
portadores das TNDTS frequentemente possuem um quadro leve à moderado de
anemia que aparece em uma idade mais avançada, necessitando transfusões
sanguíneas mais ocasionais. (HODROJ et al., 2019)
A talassemia maior é caracterizada pela ausência ou deficiência acentuada na
produção de cadeias peptídicas beta, podendo causar anemia grave com
microcitose e hipocromia, reticulocitose, Hb A diminuída ou ausente e Hb fetal
aumentada. É caracterizada pela homozigose β0β0 ou dupla heterozigose β0β+. A
talassemia intermediária também é caracterizada pela anemia moderada e por
reticulocitose. Entretanto, tanto a HbA quanto a hemoglobina fetal estão em menor
quantidade quando comparada com a talassemia maior. Sua condição genética é
caracterizada pela homozigose β+β+ ou dupla heterozigose β0β+. Por último, a
talassemia menor, ou traço β-talassêmico, tem a condição genética nas formas β0
ou β+, condicionando uma síntese de cadeias β pouco reduzida quando comparada
com os outros tipos clínicos da BT. Apresentam sintomas, como anemia discreta
com microcitose e hipocromia, diminuição dos valores de hemoglobina corpuscular
média (HCM), volume corpuscular médio (VCM) e aumento na Hb A2 (4 – 7%).
(LICHTMAN et al., 2005)
1.6 Patologia molecular
Na BT, a síntese de cadeias β da hemoglobina é deficiente. Existem mutações
que resultam a total inativação do gene beta, causando a β0 talassemia, ou que
permitem uma produção reduzida da beta globina. Neste último tipo de mutação, é
possível classificar a BT em β+ ou β++, dependendo do grau em que a redução da
produção da beta globina ocorreu. Ao contrário da α-talassemia, onde a deleção no
cluster do gene da globina alfa é a principal causa da mutação responsável pela
patologia, a maioria das BT são causadas por mutações em um ou em um número
limitado de nucleotídeos que estão localizados no gene β ou nas regiões
flanqueadoras, afetando quase todos os tipo de estágios da expressão gênica: no
processamento, no transporte, na estabilidade e na tradução do mRNA (THEIN,
2013).
Segundo o Ministério da Saúde (2016), as mutações que afetam a transcrição do
mRNA estão concentradas na região do TATA box e nas sequências CACACC distal
e proximal, localizados na região promotora 5 do gene beta. As mutações que
7
afetam a estabilidade do mRNA podem estar tanto em alterações no capuz da
extremidade 5 quanto na região de clivagem do mRNA e no sinal de poliadenilação
AATAAA da extremidade 3. Estas alterações no capuz alteram o primeiro resíduo
que afetam a função do mRNA, reduzindo a transcrição e retardando o processo de
formação do capuz e fazendo com que a estabilidade do mRNA fique alterada. Já as
mutações que ocorrem na extremidade 3 reduzem acentuadamente a clivagem do
mRNA, produzindo moléculas mais longas e instáveis.
As mutações sem sentido, que são mutações que substituem um par de
nucleotídeos dentro de uma região codificante para um aminoácido em um códon de
término, e as mutações de sentido errôneo, que originam códons para aminoácidos
alternativos também originar a BT. Podemos ter também deleções que produzem a
BT, que geralmente envolvem os genes delta e beta simultaneamente. A deleção
mais comum remove 619 pares de bases do íntron 2, do éxon 3 e da sequência 3 do
gene beta. Entretanto, pode-se ter uma deleção que deixa o gene beta intacto e sua
expressão silenciosa. Felizmente, esse tipo é raro. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).
Tabela 1: Exemplos de mutações e os tipos de talassemia que causam
Adaptado: ZAGO, 2013.
Defeito Tipo de talassemia
Afetam a transcrição do mRNA
-101 C->T, -92 C->T, -88 C->T, -31 A->G, -30 T->A, -28
A->C
β+
Mutações do sítio de poliadenilação do mRNA (AATAAA)
AACAAA, AATAAG, AATGAA, AATAGA. β+
Mutações causando cadeias longas e instáveis
CD 94 + TG (Hb Agnana), CD 110 TC (Hb Showa-
Yakushiji)
β+
mRNA não funcional
Códon de término prematuro
CD 17 A->T, CD 35 C->A, CD 39 C->T, CD 43 G->T
β0
8
Tabela 2. Mutações mais comuns no Brasil.
Brasil
Mutação Sul-Sudeste Nordeste
CD39 C T β° 47% 3%
IVS1 nt1 G A β° ─ 15%
IVS-1 nt6 TC + 26% 63%
IVS-1 nt110 GA + 14% 8%
Adaptado de: ZAGO, 2013.
1.7 Diagnóstico
O diagnóstico precoce da BT é essencial, ainda mais quando se trata do subtipo
clínico maior. Em primeiro lugar, é realizado o hemograma para avaliação dos dados
hematimétricos, como a hemoglobina, essencial para averiguar a presença ou não
de anemia no recém-nascido. Caso o médico suspeite que seja um caso de
talassemia, é feito a eletroforese (ABRASTA, 2017), que permite a diferenciação das
hemoglobinas graças à suas diferentes características físico-químicas e mobilidades
eletroforéticas.
A eletroforese qualitativa em pH alcalino consegue separar as hemoglobinas
normais Hb A, Hb F e Hb A2 das variantes Hb S e Hb C. É um teste simples, rápido
e com baixo custo, mas apresenta limitações, pois não permite a separação das
hemoglobinas variantes que migram juntas com Hb S como a Hb D, a Hb G e a Hb
Lepore e Hb C como a 24 Hb E e a Hb O-Arab. Nestes casos, é necessário utilizar a
eletroforese em pH ácido. Em uma eletroforese em pH ácido, Hb D, E e a G têm a
mesma mobilidade da Hb A, enquanto a Hb O-Arab migra entre Hb A e Hb S e as
Hb S e Hb C se separam da Hb A. Com as eletroforeses trabalhando em conjunto, é
possível permitir a a identificação definitiva das Hb S, Hb C, Hb E e Hb O-Arab.
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016)
9
Figura 4. Eletroforese de hemoglobinas em gel de agarose alcalina. Da esquerda para a direita: 1, 2 e
7: HbAA; 3: HbAF; 4: S/β0 talassemia, a representa a fração de globina alfa-livre e b é a meta HbS; 5:
HbA +; 6: HbAS. (Fonte de: NAOUM; SOUZA, 2004)
A HPLC é considerada a principal técnica para a pesquisa de hemoglobinas
variantes e para quantificação da concentração da HbA2, da HbA e da HbF. As
variantes estruturais da globina beta como a HbS, HbC, HbE, Hb D-Los Angeles e
Hb O-Arab bem como a variante da cadeia alfa e Hb G-Philadelphia, conseguem ser
caracterizadas por esta técnica. Além das variantes, é possível detectar as
síndromes talassêmicas e a persistência hereditária da hemoglobina fetal.
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016)
Podem ser feitos também focalização elétrica, HPLC de fase reversa, análise de
DNA e PCR. Existe também uma grande importância no diagnóstico pré-natal,
baseado no teste de DNA, que pode ser realizado durante o 1º trimestre de
gestação. Ele é recomendado para o casal com grande chance de ter um recém-
nascido com hemoglobinopatia. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016)
Laboratorialmente, as formas de BT caracterizam-se pelo aumento de Hb A2, por
alterações morfológicas dos eritrócitos identificados, especialmente por microcitose
e hipocromia, pelo VCM de moderado a acentuadamente baixo, desproporcional à
anemia, pela HCM diminuída, pela CHCM de normal a discretamente diminuída, por
RDW normal ou discretamente elevado, por reticulócitos em torno de 2% a 5%; e por
Hb total acima de 10 g/dL em crianças, em torno de 10,1 g/dL a 12,0 g/dL para as
10
mulheres e 10,5 g/dL a 14,5 g/dL para os homens. A HbF pode estar normal ou
discretamente aumentada. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016).
No diagnóstico da BT menor, também é importante a discriminação entre esta
patologia e a anemia por deficiência de ferro já que ambas as doenças causam
anemia microcítica e hipocrômica. Uma distinção importante é o VCM, que na BT
menor o valor não é normalizado, ao contrário da anemia por deficiência de ferro.
(EHSANI et al., 2009)
1.8 Tratamento
O tratamento das BT geralmente é focado nas variantes subclínicas maior e
intermediária. Na BT maior são feitas transfusões sanguíneas regulares para a
manutenção dos valores de hemoglobina em um nível adequado e para diminuir a
atividade da medula óssea. Existe também a administração de um quelante de ferro
para auxiliar a eliminação do seu excesso no organismo, uma vez que a BT é
caracterizada por um metabolismo anormal de ferro, onde há uma produção
excessiva de eriferrona, um hormônio produzido pelos precursores eritróides e pela
downregulation da produção de hepcidina hepática, o que resulta em uma absorção
elevada de ferro (KHANDROS E, KWIATKOWSKI JL, 2019).
A deposição de ferro no fígado, coração e órgãos endócrinos causam diversas
doenças como disfunção do ventrículo esquerdo, arritmias, hipotireoidismo,
hipoparatireoidismo, falhas no crescimento, puberdade atrasada, fibrose hepática,
entre outras. Por essas razões, o monitoramento e o manejo da sobrecarga de ferro
devem ser uma parte essencial do tratamento da talassemia. (KHANDROS E,
KWIATKOWSKI JL, 2019). No Brasil são disponibilizados 3 quelantes de ferro: a
desferroxamina, o deferiprone e o deferasirox (ABRASTA, 2017). O primeiro e o
terceiro estão disponibilizados na rede pública de saúde de acordo com a Relação
Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). (RENAME, 2020)
11
Figura 5. Estrutura dos quelantes de ferro e seus nomes comerciais. (Fonte de: SANTOS, 2014)
Na BT intermediária, por ser uma forma da doença com aspecto clínico muito
amplo, pode haver a necessidade de transfusão sanguínea durante os primeiros
anos de vida ou não, ao contrário da BT maior. Usualmente, os portadores desse
subtipo não necessitam transfusão sanguínea crônica até a segunda década de
vida. Por último, o traço β-talassêmico, são descritos como assintomáticos.
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016)
O transplante de células tronco por enquanto é a única terapia curativa da BT.
Infelizmente, é limitada por diversos fatores, sendo o principal, a disponibilidade de
doadores compatíveis. Ainda, os pacientes que mais se beneficiam dessa terapia
são os pacientes mais jovens que tiveram o processo de transfusão e a terapia de
quelação de ferro bem feitos e ainda com bom funcionamento dos órgãos. Como o
aumento do risco de mortalidade devido aos transplantes vem aumentando, outros
tratamentos estão sendo explorados para a melhoria da qualidade de vida dos
pacientes que possuem essa doença. (KHANDROS E, KWIATKOWSKI JL, 2019)
Existem novas terapias que estão sendo abordadas e estão em sua maioria na
fase clínica e têm como alvos a substituição da globina beta, reativação da globina
fetal, hepcidina para reduzir a sobrecarga de ferro, moduladores de sinalização
ineficientes na eritropoese (Ineffective Erythropoiesis Signaling Modulators) e uso de
amlodipina em conjunto com a terapia de quelação de ferro para reduzir a deposição
de ferro nos cardiomiócitos. (KHANDRO; KWIATKOWSKI, 2019)
2. OBJETIVO
O objetivo deste estudo é reunir informações, por meio de uma revisão
sistemática, sobre a fisiopatologia, o diagnóstico e os tratamentos disponíveis na
literatura sobre beta talassemia, tanto os padronizados quanto os que estão em fase
de estudos pré-clínicos e clínicos.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Este estudo utilizou como base artigos científicos publicados em bases científicas
como PubMed, SciElo e Google Acadêmico. Para encontrá-los, foram usadas
palavras como: “beta talassemia”, “fisiopatologia da BT”, “diagnóstico da BT”, “novas
terapias disponíveis”, e entre outros termos, em português e em inglês. Sites oficiais
12
de entidades reconhecidas também foram visitados, por exemplo, sites de
organizações que se mobilizam pelo melhor entendimento desta doença, como da
Associação Brasileira de Talassemia (ABRASTA), do Ministério da Saúde e da
Federação Internacional de Talassemia (TIF).
Os critérios de inclusão para a seção de Introdução foram artigos
disponibilizados na íntegra, redigidos nos idiomas português e inglês com temática
compatível aos objetivos da revisão.
Para a coleta de dados referente à seção de Resultados foi utilizado o portal
Clinicaltrials.gov, criado pelo Food and Drug Administration (FDA) em 2007. O site
conta com Estudos Clínicos conduzidos em 209 países. Para ter um registro pelo
FDA, os estudos intervencionais precisam ser inseridos no banco de dados. Dessa
forma a plataforma é considerada uma ferramenta confiável e extremamente
relevante para traçar um panorama dos Estudos Clínicos realizados para BT desde
2011. Para cada tratamento exposto neste trabalho foi pesquisado a presença ou
não de estudos clínicos e pré-clínicos.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Foram pesquisados estudos em fase de recrutamento, não recrutamento e
completos no maior banco de dados de pesquisa clínica, o Clinicaltrials.gov tanto em
pacientes que necessitam de transfusão de sangue quanto em pacientes que não.
Infelizmente ao ser pesquisado no site oficial de ensaios clínicos do Ministério da
Saúde, não foram encontrados nenhum estudo, tanto sobre beta talassemia quanto
sobre os novos tratamentos.
Utilizando o banco de dados Clinicaltrials foram encontrados um total de 2
ensaios sobre indutores farmacológicos de hemoglobina fetal, 7 sobre terapia
gênica, 5 sobre moduladores de sinalização ineficientes na eritropoese, 1 sobre
hepcidina e 2 sobre a redução do ferro nos cardiomiócitos utilizando amlodipina.
4.1 Ensaios clínicos sobre indução farmacológica de hemoglobina fetal
Para diminuir o desequilíbrio entre as cadeias de globina alfa e beta, a
hemoglobina fetal (HbF) pode ser utilizada para diminuir o grau de anemia em
pacientes com talassemia intermediária. Graças a esse fato, a busca por terapias
que estimulem a síntese de HbF tornaram-se um alvo importante. Estas terapias
atuam reativando a expressão da globina gama utilizada para a produção de HbF.
13
Foram observados melhora da eritropoese, diminuição da hemólise e aumento do
nível de hemoglobina, graças ao aumento da sobrevida dos eritrócitos com maior
quantidade de HbF. Existem moléculas promissoras para a regulação da HbF, que
ainda se encontra em processo de estudo, entre as fases 1 e 2 de estudo clínico.
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016)
Outros fármacos descritos na literatura também podem ser aplicados para o
aumento da produção de HbF, como a 5-azacitidina, a decitabina, hidroxiureia, o
Butirato de argenina, fenilbutirato sódico, isobutiramida, terapia combinada de
hidroxiureia e fenilbutirato sódico ou de eritropoietina
recombinante/hidroxiuréia/fenilbutirato sódico, talidomida e derivados. (MINISTÉRIO
DA SAÚDE, 2016)
Um estudo clínico (NCT02981329) em fase I está avaliando se realmente a
metformina é efetiva no tratamento da anemia falciforme e da talassemia não
dependente de transfusão. Sua previsão de término está prevista para novembro de
2023. Uma possível explicação pode ser que o fármaco comumente prescrito para o
tratamento da diabetes mellitus tipo 2, induz a a forma nuclear ativa do gene FOXO3
um regulador positivo da gama globina presente nos progenitores eritróides, e,
portanto, da HbF. Infelizmente, como a metformina regula esse processo, ainda não
está elucidado. (ZHANG et al., 2018)
14
Figura 6. Moléculas indutoras da HbF. (1) 5-azacitidina, (2) decitabina, (3) butilideno butirato, (4)
fenilbutirato de sódio, (5) talidomida, (6) lenalidomida, (7) pomalidomida e (8) hidroxiuréia. (Fonte de:
SANTOS; CHIN, 2012)
Foi encontrado um ensaio de fase II (NCT04247750) com o fármaco sirolimo,
conhecido pela sua ação imunossupressora em transplantes de órgãos e utilizado
para o tratamento de certos tipos de câncer. O objetivo principal do estudo é reduzir
a necessidade de transfusões sanguíneas e por consequência melhorar a qualidade
de vida desses pacientes, mas visa também verificar a segurança e a melhor dose a
ser administrada para os participantes do estudo, a influência do fármaco no regime
de transfusão e o seu efeito no sistema imune e hematopoiético dos pacientes
talassêmicos.
Em estudo realizado por Pecoraro A et al (2015), com 50 pacientes sendo 25
portadores de anemia falciforme e 25 portadores de BT, foi demonstrado in vitro um
aumento de 56.0% na expressão de gama globina em 14 pacientes com BT.
Também foi comparado a eficácia de indução da expressão do RNA mensageiro da
gama globina com a HU, que foi baixa em 14 culturas eritróides, similar em 8 e alta
em 7 mas sem distinção de qual doença os pesquisadores estavam avaliando. Além
disso a rapamicina, ao contrário de outros indutores, não promove citotoxicidade e
inibição do crescimento celular.
Atualmente, o único fármaco disponível pela FDA para a indução de HbF é a
hidroxiuréia (HU), mas infelizmente um grande número de pacientes não são
responsivos ao tratamento com HU (SANTOS; CHIN, 2012). Nesse contexto, o
sirolimo pode ter um impacto significante em inovar os tratamentos de indução
farmacológica da HbF em especial para pacientes que não respondem à HU.
4.2 Ensaios clínicos sobre terapia gênica
O principal objetivo da terapia gênica é modificar o material genético das células
de um organismo para fins terapêuticos, transferindo cópias de genes funcionantes e
eliminar as consequências fisiopatológicas associadas a uma doença. Isso é feito
com a introdução de segmento de DNA que contenha sequência genética isolada de
um indivíduo em uma célula de outro indivíduo, por meio de um vetor, geralmente
virais, onde os mais utilizados são os lentivírus. Os alvos da transferência de gene
são as células-tronco hematopoiéticas, geralmente coletadas da medula óssea da
15
pessoa com BT, purificadas pela imunosseleção, mantidas em meio de cultura,
transfectadas e retornando ao paciente. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016)
Apesar de terem sido encontrados 7 estudos clínicos para a terapia gênica da
BT, as terapias são baseadas nas seguintes técnicas: a utilização de lentivírus para
a introdução da sequência correta do gene, transplante de células hematopoiéticas
geneticamente modificadas e também células hematopoiéticas modificadas com um
supressor do gene BCL11A.
Para a terapia gênica da BT, os lentivírus tiveram um grande sucesso de
correção graças a sua habilidade de transferir estruturas genéticas complexas em
células hematopoiéticas em seu estado de quiescência. (THOMPSON et al., 2018)
Estudos feito por Thompson AA et al (2018) utilizaram o vetor BB305, que teve
sua estrutura modificada com células mobilizadas e autológas CD34+, programadas
para codificar a HbA com uma substituição de aminoácidos (HbAT87Q) . Após este
processo, foram transferidos para as células tronco hematopoiéticas obtidas dos
pacientes com BTDT e transplantadas. Antes de receber as células, os participantes
passaram por um tratamento mieloablativo com bussulfano via intravenosa. Foram
monitorados eventos adversos, integração do vetor e níveis de replicação do
lentivírus. Para medir o sucesso do tratamento foram levados em conta: o nível de
HbA e total de hemoglobina, necessidade de transfusão e um número médio de
cópias virais. Os participantes foram acompanhados por uma faixa de 12- meses e
agora estão participando de um estudo em longo prazo (NCT02633943) que terá
uma duração de 13 anos.
De um total de 22 participantes, 13 não possuíam o genótipo β0/β0. Destes 13, 12
pararam a transfusão sanguínea depois da terapia gênica. A média de HbA teve um
aumento significativo: de 6g/dL para 11,2g/dL. Os 9 pacientes restantes que
possuíam o genótipo β0/β0 ou homozigose para a mutação IVS1-110, 6 continuaram
a receber transfusões, porém com uma redução de 74% no número de transfusões
por ano e de 73% no volume anual de transfusão. Os últimos 3 pacientes não
haviam recebidos transfusões entre 14-20 meses. No ultimo follow-up realizado, o
nível de HbA elevou de 6.6 para 8.2 g/dL e o nível total de Hb de 8.3g/dL para 10.2
g/dL. Não foram observados nenhum evento adverso relacionado ao tratamento e a
taxa de replicação viral foi baixa. (THOMPSON et al., 2018)
16
Atualmente é a primeira terapia gênica aprovada pela Agência Europeia de
Medicamentos e está prevista para ser provada pela FDA em 2020. (HARRISON et
al., 2019)
Também em estudo clínico, a inoculação por meio da injeção intraóssea do
GLOBE lentivírus com um gene que codifica a β-globina é uma outra alternativa ao
BB305. Durante o estudo feito por Marktel et al. (2019), 3 adultos participantes
tiveram uma redução da necessidade da transfusão sanguínea. Dos 4 participantes
pediátricos (<14 anos), 3 receberam uma última transfusão sanguínea logo em
seguida ao tratamento e mantiveram-se sem nenhuma transfusão até o último
follow-up do estudo. O maior nível de hemoglobina foi observado no paciente de
número 4, portador da homozigose IVS I-110, que atingiu 14g/100mL. Aos 7 meses
de idade, antes da sua primeira transfusão, o valor era de 0,28g/100mL. O paciente
número 6, alcançou o nível de Hb 10g/100mL, e o número 7 ficou livre da
transfusões sanguíneas e atingiu um nível de Hb 8,4g/100mL no último follow-up. O
mesmo também não apresentava presença de eritroblastos, o que sugeriu uma
eritropoiese mais eficiente.
Figura 7. Morfologia da medula óssea do paciente nº4 no início do estudo (esquerda) e 1 ano após o
tratamento (direita). (Fonte de: MARKTEL et al, 2019)
A ativação da hemoglobina fetal também é uma via que pode ser ativada pela
terapia gênica. Além dos fármacos já citados anteriormente, o gene BCL11a, tornou-
se um alvo da terapia gênica, já que é responsável pela supressão da produção da
HbF nos eritrócitos. Na época atual, um estudado de fase I/II (NCT03655678) está
sendo realizado em 45 pacientes portadores de BTDT e com idade entre 18 e 35
anos. Os participantes receberam células autólogas CD34+ modificadas com a
tecnologia Crispr-Cas9, uma técnica de edição gênica, programadas para
aumentarem a produção de hemoglobina fetal nas células geneticamente
17
modificadas. Existem resultados pré-eliminares que mostraram a independência de
transfusão de um paciente portador de BT do genótipo β0/IVS-I-110 após 9 meses
de tratamento. (CRISPR THERAPEUTICS, 2020)
Outra abordagem que pode ser utilizada para o aumento da produção da HbF é a
edição gênica feita por uma enzima, a zinc finger nuclease (ZFN) que rompe uma
sequência específica e precisa do BCL11a (erythroid specific enhancer) em células-
tronco hematopoiéticas e células progenitoras. Também em fase I/II
(NCT03432364), o estudo conta com 6 participantes e lançou em dezembro de
2019, pré-resultados de 3 pacientes com o genótipo β0/β0 que não necessitaram de
transfusão durante 5 semanas. (SANGAMO THERAPEUTICS, 2019)
4.3 Ensaios clínicos sobre moduladores de sinalização ineficientes na
eritropoese
Na proliferação e diferenciação dos progenitores eritróides temos a participação
de membros da superfamília do TGF-β. O TGF-β limita a produção dos eritrócitos,
acelerando a diferenciação e inibindo a expansão do progenitor eritróide. (PAULSON
et al., 2011)
Um dos membros mais estudados na diferenciação hematopoiética in vivo e in
vitro da superfamília do TGF-β, o BMP4 está envolvido na regulação da resposta ao
stress no baço de ratos adutos. (PAULSON et al., 2011) Outro membro da
superfamília, o GDF15, tem níveis elevados em pacientes com BT e está associado
com a eritropoiese ineficiente. (TANNO et al., 2007)
Luspatercept e sotatercept, fármacos utilizados inicialmente para o tratamento de
osteoporose em mulheres na menopausa, encontram-se em estudos clínicos, devido
a capacidade de aumentarem de modo transitório os níveis de hemoglobina.
(KHANDROS; KWIATKOWSKI, 2019)
Outra abordagem é a utilização de um inibidor do gene Jak2, o ruxolitinib, que
poderia ser utilizado em caso esplenomegalia. (LIBANI et al., 2008)
A eritropoetina é o principal regulador da eritropoiese. Sua interação com o
receptor de eritropoetina induz por meio do gene Jak2 e do sinalizador Stat5
múltiplas cascatas de sinalização designadas para prevenir a apoptose e
proliferação eritróide. Em um estudo feito com ratos portadores de BT intermediária
e maior foram observadas altas concentrações de eritropoetina e uma ativação
exacerbada da sinalização via Jak2. A inibição deste gene neste experimento
18
causou uma diminuição da proliferação das células sanguíneas, demonstrando que
o número aumentado de células proliferativas na BT está associado com a
sinalização via Jak2. Também causou uma diminuição do tamanho do baço dos
roedores, que foi acompanhada de uma queda nos níveis de Hb. (LIBANI et al.,
2008)
Figura 8: Esquema da ativação do gene JAK2. (Fonte de: JÚNIOR et al., 2014)
Uma das hipóteses feitas pelos pesquisadores seria de que a via eritropoetina-
Jak2 está associada com a eritropoiese ineficiente, mas não é suficiente para ser a
principal causa. (LIBANI et al., 2008)
Com base nessa hipótese, um estudo de fase IIa, desenho aberto e braço único
feito por Thaher et al. (2018) avaliou a eficácia do ruxolitinib em 30 pacientes com
BTDT, esplenomegalia e que recebiam transfusões frequentes. A duração total foi
de 30 semanas (NCT02049450).
O fármaco foi bem tolerado, sendo reportados os eventos adversos mais graves
pneumonia (n=1), pneumonia viral (n=1), hepatite induzida por medicamentos (n=1)
e pirexia (n=1). Somente 2 pacientes descontinuaram o tratamento devido os
eventos adversos. Os resultados finais demonstraram uma diminuição do tamanho
do baço e uma diminuição discreta da necessidade de transfusão sanguínea (5,9%).
(THAHER et al., 2018)
Em relação aos fármacos utilizados para o tratamento de osteoporose, um
estudo de fase II do luspatercept foi realizado em adultos (≥ 18 anos) com TDTS ou
TNDTS. O fármaco foi administrado via subcutânea a cada 3 semanas até 5 doses
19
com 8 semanas de follow-up. De 39 pacientes, 14 possuíam TDTS e 25 TNDTS.
Dos 14, 10 foram tratados por 12 semanas ou mais e todos tiveram uma redução de
mais de 40% no regime de transfusão, diminuindo também a concentração de ferro
no miocárdio. Dois de três pacientes que possuíam uma concentração ≥7mg/g,
tiveram uma redução entre -2.0 e -4.7 mg/g depois de 16 semanas de tratamento.
Nos pacientes com TNDTS, o grupo que recebeu a dose de 0,8-1,25 mg/kg (n=8),
metade teve um aumento de 1,5g/dL ou mais nos valores de Hb quando comparado
com o grupo que recebeu uma dose de 0.2-0.6 mg/kg (n=17), que não teve nenhum
aumento. Os valores foram mantidos por 2 semanas. Após 12 semanas do
tratamento, a mesma metade do grupo que recebeu a dose de 0,8-1,25mg/kg teve
um aumento de 1,0g/dL ou mais nos valores de Hb em comparação com 29% com o
grupo que recebeu uma dose de 0.2-0.6 mg/kg. Houve também uma diminuição da
concentração de ferro no miocárdio depois de 16 semanas de tratamento. O fármaco
foi bem tolerado e os eventos adversos reportados foram dor óssea, mialgia, dor de
cabeça e astenia. (PIGA et al., 2015)
Atualmente está sendo realizado um estudo de fase III com previsão para término
em junho de 2025 (NCT02604433) com 336 participantes portadores de TDTS.
Resultados mostram que 158 de 224 (70.5%) pacientes que receberam o
luspatercept tiveram uma redução de ≥ 33% na transfusão sanguínea depois de 12
semanas em comparação com 33 de 112 (29,5%) pacientes que receberam o
placebo. (CAPPELLINI et al., 2018)
Em um estudo de fase II do fármaco sotatercept também feito em pacientes com
TDTS e TNDTS e ≥ 18 anos demonstrou resultados semelhantes ao estudo feito
com luspatercept. (CAPPELLINI et al., 2018)
4.4 Ensaios clínicos sobre a Hepcidina
Hepcidina é um hormônio peptídico responsável pelo bloqueio da absorção de
ferro. É produzida pelo fígado e tem como fator de estímulo respostas inflamatórias
e concentrações elevadas de ferro em estoque. (KHANDRO; KWIATKOWSKI, 2019)
Na BT, a hepcidina é inibida pela eritroferrona, levando a um estado de baixas
concentrações de hepcidina e alta absorção de ferro, causando um acúmulo de ferro
no miocárdio. Como já mencionado, na BT maior o acúmulo de ferro é o principal
desafio a ser enfrentado e as doenças cardíacas continuam sendo a maior causa de
morbidade e principal causa de mortalidade nos pacientes portadores desta forma
20
clínica da beta talassemia. Aparentemente, a deposição de ferro no miocárdio é o
gatilho para o desenvolvimento das doenças cardíacas advindas da BT maior. As
complicações cardíacas, em especial as arritmias e a insuficiência cardíaca, foram
responsáveis por 71% das mortes em pacientes com BT maior. (KOOHI et al., 2019)
Um estudo feito por Gardenghi et al. (2010) demonstrou, em ratos portadores de
BT intermediária, que uma melhor expressão de hepcidina melhorou a eficiência da
eritropoiese e aumentou a sobrevivência dos reticulócitos e eritrócitos, diminuindo a
síntese do grupo heme e talvez, das cadeias alfa-globina.
Figura 9. Efeitos potenciais dos agonistas ou ativadores de hepcidina na absorção de ferro em
condições normais e beta talassêmicas. (Fonte de: GARDENGHI et al, 2010)
Um ensaio de fase II está sendo realizado no momento pela La Jolla
Pharmaceutical Company com previsão para término em Maio de 2020. O estudo
está sendo feito em 100 participantes divididos em dois grupos: um Grupo A com
uma terapia “atrasada” (delayed) com a hepcidina humana sintética, recebendo-a
somente após 26 semanas da terapia única de quelação de ferro, que continuará até
o final do estudo, com uma duração de 52 semanas, e um grupo B que fará a terapia
de quelação de ferro em conjunto com a hepcidina humana sintética. Em ambos os
grupos a hepcidina é administrada por injeção subcutânea em até 40mg por
semana.
4.5 Ensaios clínicos sobre redução do ferro nos cardiomiócitos utilizando
amlodipina
21
Apesar de estar disponível no mercado a terapia de quelação de ferro, a principal
causa de morte em pacientes com BT maior continua sendo a toxicidade causada
pelo grande depósito de ferro nos cardiomiócitos, que ocorre quando a transferrina
está saturada e o ferro fica livre ao invés de ser regulada pelo mecanismo normal do
ferro mediado pela transferrina. Estudos feitos em ratos demonstraram que
bloqueadores de cálcio podem ser um caminho para remover o ferro do músculo
cardíaco. (FERNANDES et al., 2016)
A amlodipina é uma dihidroxipiridina conhecida por bloquear os canais de cálcio
das células, impedindo o influxo celular de Ca2+. É utilizado como fármaco anti-
hipertensivo com um perfil de segurança conhecido tanto em crianças quanto em
adultos e é administrado por via oral. (KHALED et al, 2019)
Foram encontrados dois estudos clínicos completos no site Clinicaltrials.gov: um
realizado no Egito e outro no Brasil, feito pela Universidade Estadual de Campinas
(UNICAMP).
O estudo realizado no Egito e feito por Khaled et al. (2019), foi efetuado em
pacientes com idade entre 6-20 anos e foram observadas diminuições significativas
da concentração de ferro no miocárdio depois de 6 meses com o tratamento
conjunto da quelação de ferro e a amlodipina (0.76±0.11 mg/g para
0.51±0.07 mg/g), em pacientes com BT maior, mostrando ser uma combinação mais
eficaz do que somente utilizar os quelantes de ferro. Além disso, houve uma melhora
significativa do T2* miocárdico, exame utilizado para quantificar o depósito de ferro
no miocárdio (40.63±5.45 ms para 43.25±5.35 ms).
Figura 10. Mudanças em T2* miocárdico. (Fonte de: KHALED et al, 2019)
22
Foram relatados alguns eventos adversos relacionados à amlodipina, sendo o
mais comum o desconforto gastrointestinal, mas nenhum evento grave.
O estudo de fase III realizado no Brasil (NCT01125254) e feito por Fernandes et
al. (2016), foi efetuado em pacientes maiores de 6 anos, portadores de BT maior, e
foram acompanhados durante 1 ano.
Sessenta e dois pacientes foram selecionados com BT maior e divididos em dois
grupos: um recebendo tanto a terapia quelante quanto a amlodipina e outro
recebendo somente a terapia quelante associada a um placebo. Para avaliar a
sobrecarga de ferro no coração e no fígado, os participantes foram submetidos a um
exame de ressonância magnética. Após um ano de seguimento, os exames foram
repetidos. (FERNANDES et al., 2016)
Nos pacientes que apresentavam sobrecarga inicial de ferro cardíaco e foram
tratados com amlodipina, foi observada uma redução de 21.3% na concentração de
ferro no miocárdio, enquanto naqueles que tinham sobrecarga e receberam apenas
quelante e placebo houve um aumento de 0,01mg/g. (FERNANDES et al., 2016)
5. CONCLUSÃO
A opção efetiva para a cura da BT ainda é o transplante de medula, limitado
principalmente pela indisponibilidade de doares compatíveis, entre outros fatores
diversos. Os mais beneficiados pela terapia são os pacientes jovens cujos órgãos
ainda estão em bom funcionamento, permitindo que o processo de transfusão
associado à terapia de quelação de ferro seja bem sucedido.
Considerando o risco da mortalidade aumentada entre os transplantados, outros
tratamentos vêm sendo explorados para a melhoria da qualidade de vida dos
pacientes que possuem essa doença. A reativação da globina fetal, a hepcidina para
reduzir a sobrecarga de ferro, os moduladores de sinalização ineficientes na
eritropoese e o uso conjunto de amlodipina e da terapia de quelação de ferro,
mostram-se eficazes nesse aspecto e com perspectiva de promover a cura dessa
doença genética.
É imprescindível a evolução dos estudos aqui mostrados, com o
acompanhamento dos pacientes na utilização das terapias alternativas. Faz-se
necessário avaliar a possibilidade de cura considerando uma melhor perspectiva no
caso de aparecimento de eventos adversos, através da obtenção de maiores
23
informações quanto à segurança e eficácia dos tratamentos. Para isso, são
necessários mais estudos de fase III.
Dessa forma, apesar da BT não ser uma doença frequente no Brasil, os poucos
pacientes portadores dessa enfermidade poderiam beneficiar-se de uma melhora
significativa na sua qualidade de vida e da possibilidade de libertação da doença.
6. BIBLIOGRAFIA
ALEXANDRE JM, et al. Conhecendo e tratando as hemoglobinopatias: anemia
falciforme e beta-talassemia. Revista foco: caderno de estudos e pesquisas. Ano 4 -
Nº 5 - Julho/Dezembro 2013.
Alpha and Beta Thalassemia. American Family Physician. Disponível em:
<https://www.aafp.org/afp/2009/0815/p339.html >. Acesso em 12 de Agosto de 2018.
ANTUNES, Sandra Azevedo; CANZIANI, Maria Eugênia Fernandes. Hepcidina: um
importante regulador do metabolismo de ferro na doença renal crônica. Jornal
Brasileiro de Nefrologia, São Paulo, v. 3, n. 38, p.351-455, 04 maio 2016.
Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/jbn/v38n3/pt_0101-2800-jbn-38-03-0351.pdf.
Acesso em: 06 abr. 2020.
Birgens H, Ljung R. The thalassaemia syndromes. Scand J Clin Lab Invest.
2007;67:11–25.
BRASÍLIA. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Relação Nacional de Medicamentos
Essenciais (2020). 2020. Disponível em:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pd
f. Acesso em: 16 mar. 2020.
CAETANO JÚNIOR, P.C. et al. Influência da administração de eritropoietina humana
recombinante sobre o desempenho físico: estudo de revisão. : estudo de
revisão. Revista Andaluza de Medicina del Deporte, [s.l.], v. 7, n. 4, p. 170-177,
dez. 2014. Centro Andaluz de Medicina del Deporte.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ramd.2014.03.001. Disponível em:
24
https://www.elsevier.es/es-revista-revista-andaluza-medicina-del-deporte-284-pdf-
S1888754614000069. Acesso em: 28 maio 2020.
CAPPELLINI, Maria Domenica et al. Sotatercept, a novel transforming growth factor
β ligand trap, improves anemia in β-thalassemia: a phase II, open-label, dose-finding
study. Haematologica, [s.l.], v. 104, n. 3, p.477-484, 18 out. 2018. Ferrata Storti
Foundation (Haematologica). http://dx.doi.org/10.3324/haematol.2018.198887.
Disponível em: http://www.haematologica.org/content/104/3/477.full. Acesso em: 21
mar. 2020.
CAPPELLINI, Maria Domenica et al. The Believe Trial: Results of a Phase 3,
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Luspatercept in Adult Beta-
Thalassemia Patients Who Require Regular Red Blood Cell (RBC)
Transfusions. Blood, [s.l.], v. 132, n. 1, p.163-163, 29 nov. 2018. American Society
of Hematology. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2018-163. Disponível em:
https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/163/272861/The-
Believe-Trial-Results-of-a-Phase-3-Randomized. Acesso em: 20 mar. 2020.
CRISPR THERAPEUTICS. CRISPR Therapeutics and Vertex Announce Positive
Safety and Efficacy Data From First Two Patients Treated With Investigational
CRISPR/Cas9 Gene-Editing Therapy CTX001® for Severe
Hemoglobinopathies. Disponível em: http://ir.crisprtx.com/node/9146/pdf. Acesso
em: 17 mar. 2020.
DOTTO, Fátima Rosane Colpo. Talassemia alfa e beta: revisão. 2005. 37 f.
Monografia (Especialização) - Curso de Especialização em Análises Clínicas,
Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, 2005. Disponível em:
https://repositorio.ufsm.br/bitstream/handle/1/1564/Dotto_Fatima_Rosane_Colpo.pdf
?sequence=1&isAllowed=y. Acesso em: 16 mar. 2020.
FAUCI, K.; LONGO, H.; LOSCALZO, J. Medicina Interna de Harrison. 19. ed. São
Paulo: Saraiva, 2016. 2 v.
FERNANDES, Juliano L. et al. A randomized trial of amlodipine in addition to
standard chelation therapy in patients with thalassemia major. Blood, [s.l.], v. 128, n.
25
12, p.1555-1561, 22 set. 2016. American Society of Hematology.
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2016-06-721183. Disponível em:
https://ashpublications.org/blood/article/128/12/1555/73123/A-randomized-trial-of-
amlodipine-in-addition-to. Acesso em: 12 mar. 2020.
GARDENGHI, Sara et al. Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and
improve anemia in β-thalassemic mice. Journal Of Clinical Investigation, [s.l.], v.
120, n. 12, p.4466-4477, 1 dez. 2010. American Society for Clinical Investigation.
http://dx.doi.org/10.1172/jci41717. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2993583/. Acesso em: 17 mar. 2020.
GROTTO, Helena Z. W.. Fisiologia e metabolismo do ferro. Revista Brasileira de
Hematologia e Hemoterapia, [s.l.], v. 32, p.08-17, jun. 2010. Elsevier BV.
http://dx.doi.org/10.1590/s1516-84842010005000050.
HARRISON, Charlotte et al. First gene therapy for β-thalassemia approved. Nature
Biotechnology, [s.l.], v. 37, n. 10, p.1102-1103, 9 set. 2019. Springer Science and
Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1038/d41587-019-00026-3. Disponível em:
https://www.nature.com/articles/d41587-019-00026-3. Acesso em: 15 mar. 2020.
HIGGS, D. R.; ENGEL, J. D.; STAMATOYANNOPOULOS, G. Thalassaemia. The
Lancet, v. 379, n. 9813, p. 373–383, 28 jan. 2012.
HODROJ, M. H. et al. Thalassemia and malignancy: An emerging concern? Blood
Reviews, v. 37, 1 set. 2019.
KHALED, Arwa et al. A randomized controlled trial evaluating the effects of
amlodipine on myocardial iron deposition in pediatric patients with thalassemia
major. Drug Design, Development And Therapy, [s.l.], v. 13, p.2427-2436, jul.
2019. Informa UK Limited. http://dx.doi.org/10.2147/dddt.s211630. Disponível em:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6659783/. Acesso em: 17 mar. 2020.
KHANDROS, E.; KWIATKOWSKI, J. L. Beta Thalassemia: Monitoring and New
Treatment Approaches. Hematology/Oncology Clinics of North America, v. 33, n.
3, p. 339–353, 1 jun. 2019.
26
KOOHI, F. et al. Cardiac complications and iron overload in beta thalassemia major
patients—a systematic review and meta-analysis. Annals Of Hematology, [s.l.], v.
98, n. 6, p.1323-1331, 7 fev. 2019. Society for Mining, Metallurgy and Exploration
Inc. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00277-019-03618-
w.
LIBANI, Ilaria V. et al. Decreased differentiation of erythroid cells exacerbates
ineffective erythropoiesis in β-thalassemia. Blood, [s.l.], v. 112, n. 3, p.875-885, 1
ago. 2008. American Society of Hematology. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-
12-126938. Disponível em:
https://ashpublications.org/blood/article/112/3/875/25290/Decreased-differentiation-
of-erythroid-cells. Acesso em: 20 mar. 2020.
LICHTMAN, MA. et al. WIliams Manual de Hematologia. 8. ed. São Paulo: Mcgraw
Hill, 2005.
LOPIN KV, et al. Fe2+ Block and Permeation of CaV3.1 (1G) T-Type Calcium
Channels: candidate Mechanism for Non-Transferrin-Mediated Fe2+ Influx. Mol
Pharmacol. 2012;82(6):1194–1204. doi:10.1124/mol.112.080184
MARKTEL, Sarah et al. Intrabone hematopoietic stem cell gene therapy for adult and
pediatric patients affected by transfusion-dependent ß-thalassemia. Nature
Medicine, [s.l.], 24 jan. 2019. Disponível em: https://sci-hub.tw/10.1038/s41591-018-
0301-6. Acesso em: 15 mar. 2020.
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Orientações para o diagnóstico e tratamento das
talassemias beta. Disponível em:
<http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/orientacoes_diagnostico_tratamento_tal
assemias_beta.pdf>. Acesso em 17 de julho de 2018.
NAOUM, Paulo Cesar; SOUZA, Patricia Caetano de. Avaliação dos produtos da
degradação oxidativa da Hb S nos genótipos SS, SF (S/β0 talassemia) e AS, em
comparação com hemoglobinas normais. Jornal Brasileiro de Patologia e
Medicina Laboratorial. São José do Rio Preto, p. 249-259. 20 ago. 2004.
PAULSON, Robert F et al. Stress erythropoiesis: new signals and new stress
progenitor cells. Current Opinion In Hematology, [s.l.], v. 18, n. 3, p.139-145, maio
27
2011. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health).
http://dx.doi.org/10.1097/moh.0b013e32834521c8. Disponível em:
https://journals.lww.com/co-
hematology/Fulltext/2011/05000/Stress_erythropoiesis__new_signals_and_new_stre
ss.3.aspx. Acesso em: 20 mar. 2020
PERCORARO, Alice et al. Efficacy of Rapamycin as Inducer of Hb F in Primary
Erythroid Cultures from Sickle Cell Disease and b-Thalassemia
Patients. Hemoglobin , [s.i], p.1-5, 27 maio 2015. Disponível em: https://sci-
hub.tw/10.3109/03630269.2015.1036882. Acesso em: 12 mar. 2020.
PEREIRA, Clara Inês Antunes. Estudo de polimorfismos associados ao aumento
da expressão de Hemoglobina Fetal (HbF). 2013. 84 f. Dissertação (Mestrado) -
Curso de Biologia, Faculdade de Ciências e Tecnologia Universidade de Coimbra,
Coimbra, 2013. Disponível em:
https://estudogeral.sib.uc.pt/bitstream/10316/24896/1/TESE.pdf. Acesso em: 17 mar.
2020.
PIGA, Antonio et al. Luspatercept (ACE-536) Reduces Disease Burden, Including
Anemia, Iron Overload, and Leg Ulcers, in Adults with Beta-Thalassemia: Results
from a Phase 2 Study. Blood, [s.l.], v. 126, n. 23, p.752-752, 3 dez. 2015. American
Society of Hematology. http://dx.doi.org/10.1182/blood.v126.23.752.752. Disponível
em: https://ashpublications.org/blood/article/126/23/752/136597/Luspatercept-ACE-
536-Reduces-Disease-Burden. Acesso em: 19 mar. 2020.
RUND D.; RACHMILEWITZ E. β-Thalassemia. The New England Journal of
Medicine. P.1135-46, 2005.
SANGAMO THERAPEUTICS. Sangamo Announces Preliminary Results From
the First Three Patients in a Phase 1/2 Study Evaluating ST-400 Ex Vivo Gene-
edited Cell Therapy in Beta Thalassemia. 2019. Disponível em:
https://investor.sangamo.com/news-releases/news-release-details/sangamo-
announces-preliminary-results-first-three-patients-phase. Acesso em: 17 mar. 2020.
28
SANTOS, Jean Leandro dos; CHIN, Chung Man. Anemia falciforme: desafios e
avanços na busca de novos fármacos. Química Nova, [s.l.], v. 35, n. 4, p.783-790,
2012. FapUNIFESP (SciELO). http://dx.doi.org/10.1590/s0100-40422012000400025.
SANTOS, Maria Amelia. Iões Metálicos em Medicina: Do Diagnóstico à
Terapia. Quimica 132, Lisboa, p. 23-32, mar. 2014.
SÃO PAULO. SECRETARIA DO ESTADO DA SAÚDE. O que é Talassemia? 2018.
Disponível em: http://www.saude.sp.gov.br/ses/perfil/gestor/homepage-old2/acesso-
rapido/grupo-de-sangue-componentes-e-derivados-hemorrede/o-que-e-talassemia.
Acesso em: 17 mar. 2020.
SONATI MF, et al. Genética das doenças hematológicas: as hemoglobinopatias
hereditárias. J. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.4 suppl.0 Porto Alegre Aug. 2008
TAHER, Ali T. et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in regularly transfused patients
with thalassemia: results from a phase 2a study. Blood, [s.l.], v. 131, n. 2, p.263-265,
11 jan. 2018. American Society of Hematology. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2017-
06-790121. Disponível em:
https://ashpublications.org/blood/article/131/2/263/37009/Efficacy-and-safety-of-
ruxolitinib-in-regularly. Acesso em: 17 mar. 2020.
TANNO, Toshihiko et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression
of the iron regulatory protein hepcidin. Nature Medicine, [s.l.], v. 13, n. 9, p.1096-
1101, 26 ago. 2007. Springer Science and Business Media LLC.
http://dx.doi.org/10.1038/nm1629. Disponível em:
https://www.nature.com/articles/nm1629?error=cookies_not_sup
ported&code=36ac3e40-0d92-478d-9a34-d4d8a63b6db2. Acesso em: 17 mar. 2020.
THOMPSON, Alexis A. et al. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent
β-Thalassemia. New England Journal Of Medicine, [s.l.], v. 378, n. 16, p.1479-
1493, 19 abr. 2018. Massachusetts Medical Society.
http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1705342. Disponível em:
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1705342. Acesso em: 17 mar. 2020.
29
Tudo o que você precisa saber sobre talassemia: tipos. Associação Brasileira de
Talassemia (ABRASTA). Disponível em: <http://abrasta.org.br/tipos/>. Acesso em 04
de Agosto de 2018.
WEATHERALL, David J. et al. The Thalassemias: Disorders of Globin Synthesis. In:
KAUSHANSKY, Kenneth et al. Willians Hematology. Nova Iorque: Mcgraw-hill
Education, 2010. p. 675-705.
ZAGO, Marco Antonio. Talassemias. In: ZAGO, Marco Antonio et al. Tratado de
Hematologia. São Paulo: Atheneu, 2013. Cap. 28. p. 225-238
ZHANG, Yankai; PAIKARI, Alireza; SUMAZIN, Pavel; SUMMARELL, Carly C. Ginter;
CROSBY, Jacy R.; BOERWINKLE, Eric; WEISS, Mitchell J.; SHEEHAN, Vivien A..
Metformin induces FOXO3-dependent fetal hemoglobin production in human primary
erythroid cells. Blood, [s.l.], v. 132, n. 3, p.321-333, 19 jul. 2018. American Society of
Hematology. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2017-11-814335. Disponível em:
https://ashpublications.org/blood/article/132/3/321/39258/Metformin-induces-FOXO3-
dependent-fetal-hemoglobin. Acesso em: 19 mar. 2020.