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Dra. Margarita Zamora Veracruz, Ver.

Septiembre 2012

 FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS 2

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Contenido de la presentación

 Definición de la enfermedad

 Clasificación

 Epidemiología

 Anatomía y Fisiología del Islote Pancréatico

  Fisiopatología de la DM2   Resistencia a la acción de la insulina  Falla de la célula β (deficiencia de insulina)  Sistema incretinas

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  Es una enfermedad crónica y compleja debida a la combinación de resistencia a la acción de la insulina, y más adelante en el curso de la enfermedad deficiencia de esta hormona

  Esto da como resultado un incremento en la glucosa plasmática (hiperglucemia)

  Se asocia a muerte prematura

–  Presencia de síntomas agudos:  Poliuria, polidipsia, pérdida de peso, polifagia, visión borrosa

–  Complicaciones a largo plazo:  Vasculares: micro y macrovasculares  No vasculares: catarata, hígado graso

Diabetes Mellitus 2

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Clasificación de la Diabetes Mellitus I. Tipo 1 Destrucción células-β → falta total de insulina

II. Tipo 2 Disfunción células β y resistencia a la insulina

III. Específicos Defectos genéticos de la función de la cel b Defectos genéticos en la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exócrino Endocrinopatías Inducida por drogas o sustancias químicas Infecciones Formas poco comunes mediadas por

inmunidad Otros síndromes genéticos asociados con DM

IV. Gestacional Disfunción células β y resistencia a insulina durante el embarazo

ADA. Diabetes Care. 2008; 31(Suppl):S55-S60.

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* Some patients cannot be clearly classified as having type 1 or type 2 diabetes.2

1.  Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, US Dept of Health and Human Services; 2008.

2.  American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;32(suppl 1):S13-S61.

Clasificación*1 Prevalencia

Tipo 1 5%–10%1

Tipo 2 90%–95%1

Gestacional 0.5 al 3%

Otros tipos 1%–5%1

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De acuerdo a ENSANUT 2006 la prevalencia de DM2 es de 14.3% en adultos mayores de 20 años

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El Top 10: Prevalencia DM2 (20 a 79 años)

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Anatomía y Fisiología de la célula ß

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Islotes pancreáticos

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La insulina y el glucagon regulan el metabolismo de la glucosa

Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Adapted from Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR, et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.

la glucosa

Producción hepática de glucosa

Captación de glucosa

Glucagon (célula α)

Insulina (célula β)

Pancreas

Hígado Músculo

Tejido Adiposo

Ayuno Posprandio

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Función normal del islote regulación de la glucosa

↑ Secreción Insulina (célula β)

↓ Secreción Glucagon (célula α)

↓ Secreción Insulina (célula β)

↑ Secreción Glucagon (célula α)

Alta

Baja

Adapted from Matschinsky FM, Bedoya FJ. In: DeGroot LJ, et al, eds. Endocrinology. Vol 2. 2nd ed. 1989:1290-1303.

Cambios en los niveles de glucosa

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El papel de las incretinas en el sujeto sano

* The decrease in glucose production does not result in hypoglycemia because it has been produced to counteract the increase in blood glucose that accompanies caloric intake resulting in glucose homeostasis.

Pancreas α

Disminuye producción de glucosa

Aumenta la captación de

glucosa

Incretin Effect

Fat

Liver

Insulin Secretion

Homeostasis de la

glucosa Incretins act upon pancreatic cells to increase insulin and decrease glucagon secretion

2 DPP-4 enzymes break down incretins 3

Incretins (GLP-1/GIP)

α

β

Pancreatic alpha cell

Pancreatic beta cell

GI Tract

After caloric intake, there is increased glucose absorption and increased amounts of incretins are released from the gut

1

Glucagon Secretion

DPP-4 Enzymes

β

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Fisiopatología

1.   Resistencia a la acción de la insulina

2.   Falla de la célula β (deficiencia de insulina)

3.   Incretinas

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Acción de la insulina en el músculo y en el tejido adiposo

GLUT4 = Transportador glucosa 4

Receptor insulina

Membrana celular

Movilización de las vesículas de GLUT4 a la membrana celular

Insulina

Cascada de señalización intracelular

Integración de GLUT 4 a la membrana celular

Entrada de la glucosa a la célula por medio de GLUT 4

Vesículas intracelulares de GLUT4

Shepard PR, Kahn BB. N Engl J Med. 1999;341:248-257. Lewis GF, et al. Diabetes. 1999;48:570-576.

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 La hiperinsulinemia se asocia a otros factores de riesgo

Hypertension

Hipertrigliceridemia

HDL-C bajo

LDL-C alto

Diabetes tipo 2

Haffner SM et al. Am J Med. 1997;103:152-162.

0 1 2 3 4 5 6 *P<0.05; †P<0.001

*

*

Riesgo Relativo de alteraciones metabolicas

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Entrada de glucosa

Transportador de

Glucosa GLUT2

Glucokinase

ADP/ATP

Cierre del Canal de Potasio (KATP)

K+

Ca2+

Apertura de canales de Ca++

SUR 1

Secreción de la insulina por la Célula β

Metabolismo de glucosa

ADP/ATP

K+

K+

Ca2+

Ca2+

Kir 6.2

Secreción de gránulos De insulina

Ca2+ Ca2+

Secreción de Insulina

K+ KATP channel subunits: SUR 1 = regulatory subunit; Kir 6.2 = inward rectifying channel

Adapted from Fajans SS, et al. N Engl J Med. 2001;345:971-980.

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Resistencia a la insulina y disfunción de la célula β

Páncreas (Célula β) 

DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687. Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.

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Efecto de la incretina

En personas sanas, después de la ingesta calórica, se liberan del intestino cantidades incrementadas de incretinas.

El papel de las incretinas en la fisiopatología de la diabetes tipo 2

Producción de glucosa

aumentada

Captación de glucosa alterada

Hiperglucemia

Se reduce la acción de la incretina sobre las células pancreáticas

3

1

β

α

Incretinas (GLP-1/GIP)

Células α pancreáticas

Células β pancreáticas

Tracto GI

Enzimas DPP4 descomponen a las incretinas

2

Enzimas DPP-4

Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60:470-512.

Páncreas α

β

Secreción de glucagón

Secreción de insulina

Grasa

En personas con diabetes tipo 2, la respuesta de la incretina a la ingesta calórica está severamente alterada o disminuida.

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El cuarteto “disfuncional”

Hiperglucemia

Incremento de la producción hepática de glucosa

Disminución de captación de glucosa

Disminución de secreción De insulina

Hígado

Adapted from Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.

Páncreas

Lipólisis aumentada

Tejido Adiposo

Músculo

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El quinteto disfuncional

Hiperglucemia

Hígado

Páncreas

Músculo

Disminución del efecto de Incretinas

422US08PF00405 4/08 Adapted from Defronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88:787-835.

Incremento de la producción hepática de glucosa

Disminución de la captación de glucosa

Disminución de la secreción de insulina

Lipólisis aumentada

Tejido Adiposo

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Los ocho contribuyentes para la hiperglucemia

DeFronzo R. Webcast presented at: 68th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, CA. http://webcasts.prous.com/netadmin/webcast_viewer/Preview.aspx?type=0&lid=3831. Accessed January 5, 2009.

1 Efecto de incretinas

2 Secreción de insulina por páncreas

3 Disfunción de neurotransmisores

4 Reabsorción de glucosa a nivel renal

5 Secreción de glucagon por las células a pancreáticas

6 Producción hepática de glucosa

7 Recaptura de la glucosa por el músculo

8 Lipólisis

HIPERGLUCEMIA

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Escenario fisiopatológico típico

Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 1998;37:667-687.

Post-prandial

Diagnostico DM2

Progresión DM2

Basal

12

10

8 6

4Normal Obeso IGT Diagnóstico

DM2 Progresión DM2

Sensibilidad Insulina

Concentración insulina

Normal Obeso IGT

Insulina-estimulada por glucosa

Concentración Insulina plasma

Glucosa

plasmática mmol/L

Falla células β

Hiperinsulinemia compensatoria

Peso

Corporal

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Conclusiones

 La DM2 es una enfermedad en cuya fisiopatología están involucrados diversos fenómenos que contribuyen a la hiperglucemia

 El peso corporal es un factor determinante para que estas alteraciones se expresen y magnifiquen

 La comprensión de cada uno de estos fenómenos, permitirá establecer tratamientos basados en fisiopatología, más completos y eficaces