Univerzitet u Beogradu Farmaceutski fakultet

Ana Č. Pavlović

Završni rad Klinički značajne interakcije u populaciji pacijenata sa

dijabetesom

Beograd, septembar 2014.

Završni rad je urađen na Katedri za farmakokinetiku I kliničku farmaciju Univerziteta u Beogradu – Farmaceutskog fakulteta

Mentor

___________________________________ V. prof. dr Sandra Vezmar Kovačević

Članovi komisije

1. _____________________________ Doc. Dr Katarina Vučićević

2. _____________________________ Asist. Milica Ćulafić

Ocena završnog rada_____________________________

Datum odbrane završnog rada______________________

Sadržaj

1. UVOD......................................................................................................................................... 3

1.1. Definicija dijabetes melitusa ..................................................................................................... 3

1.2. Patofiziologija dijabetes melitusa ............................................................................................. 3

1.3. Klasifikacija dijabetesa.............................................................................................................. 4

1.3.1. Dijabetes melitus tip I (juvenilni dijabetes)...................................................................... 4

1.3.2. Dijabetes melitus tip II (adultni dijabetes) ....................................................................... 4

1.3.3. Gestacijski dijabetes ........................................................................................................... 5

1.3.4. Drugi specifični tipovi dijabetes melitusa ........................................................................ 5

1.4. Dijagnoza ................................................................................................................................... 6

1.5. Komplikacije dijabetes melitusa ............................................................................................... 6

1.6. Terapija dijabetes melitusa ........................................................................................................ 7

1.6.1. Insulinska terapija (insulin i insulinski analozi) ............................................................... 8

1.6.2. Oralni hipoglikemici .......................................................................................................... 9

1.6.2.1. Bigvanidini ..................................................................................................................... 9

1.6.2.2. Derivati sulfonilureje ..................................................................................................... 9

1.6.2.3. Tiazolidindioni (glitazoni) ............................................................................................. 9

1.6.2.4. Meglitinidi ...................................................................................................................... 9

1.6.2.5. Inhibitori dipeptidil peptidaze IV ................................................................................ 10

1.6.2.6. Inhibitori α-glukozidaze ............................................................................................... 10

1.6.3. Inkretini ............................................................................................................................. 10

1.7. Interakcije lekova ..................................................................................................................... 10

1.7.1. Vrste interakcija ............................................................................................................... 11

1.7.2. Klinički značajne interakcije ........................................................................................... 12

1.7.3. Prikaz najznačajnijih lek-lek interakcija antidijabetika ................................................. 13

1.7.3.1. Insulin humani .............................................................................................................. 13

1.7.3.2. Metformin ..................................................................................................................... 14

1.7.3.3. Glimepirid .................................................................................................................... 14

1.7.4. Mere za ublažavanje posledica interakcija ..................................................................... 15

2. CILJ .......................................................................................................................................... 16

3. PACIJENTI I METODE ......................................................................................................... 17

4. REZULTATI ............................................................................................................................ 18

4.1. Regresiona analiza ................................................................................................................... 20

4.2. Korelaciona analiza ................................................................................................................. 21

5. DISKUSIJA ............................................................................................................................. 22

6. ZAKLJUČAK .......................................................................................................................... 24

7. LITERATURA ........................................................................................................................ 25

1

Klinički značajne interakcije u populaciji pacijenata sa dijabetesom

Sažetak

Uvod: Dijabetes melitus je hronično progresivno oboljenje od koga boluje veliki broj ljudi. Preti da postane jedan od vodećih uzroka morbiditeta i mortaliteta u svetu. Pacijenti sa dijabetesom najčešće imaju komorbiditete i primenjuju veći broj lekova u terapiji čime efikasnost i bezbednost terapije mogu biti narušeni.

Cilj: Istražiti potencijalne interakcije lekova u populaciji pacijenata sa dijabetes melitusom i ispitati uticaj pola, starosti, broja dijagnoza i broja lekova u terapiji na broj i učestalost klinički značajnih interakcija.

Materijal i metode: U studiju su bili uključeni pacijenti stariji od 65 godina, koji pored dijabetes melitusa imaju prateće komorbiditete. Podaci su prikupljeni iz medicinskih kartona pacijenata. Za analizu potencijalnih interakcija je korišćena Lexicomp baza podataka. Statistička analiza je sprovedena korišćenjem programa PASW 18 (SPSS Inc, Čikago, Ilinoj, Sjedinjene Američke Države). Za ispitivanje uticaja pola, starosti, broja dijagnoza i broja lekova na broj interakcija primenjena je regresiona analiza – stepwise model. Za ispitivanje stepena zavisnosti između faktora varijabilnosti i broja interakcija primenjena je korelaciona analiza. Rezultati: U studiju je bilo uključeno 146 pacijenata. Potencijalne interakcije su se javile kod 133 pacijenta (91,1%). Ukupan broj interakcija je bio 570, u proseku su identifikovane 4 interakcije po pacijentu. Rezultati regresione analize su pokazali da ne postoji značajan uticaj pola i starosti, odnosno, da postoji značajan uticaj broja dijagnoza i broja lekova na broj interakcija (p<0,05). Korelaciona analiza je pokazala da postoji visoka i statistički značajna korelacija između broja dijagnoza, odnosno, broja lekova, i broja interakcija (r>0,3, p<0,05).

Zaključak: Analizom dobijenih podataka pokazano je da je učestalost pojave interakcija u populaciji pacijenata sa dijabetes melitusom velika. Procenjujući uticaj pojedinačnih varijabli zaključeno je da su broj dijagnoza i broj lekova nezavisni prediktori broja klinički značajnih interakcija.

Ključne reči: interakcije lekova, dijabetes melitus, starost, pol, terapija, komorbiditeti

2

Clinically important drug-drug interactions in a population of adult patients with diabetes

Abstract

Introduction: Diabetes mellitus is a chronic progressive disease, affecting many people. It threatens to become one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Patients with diabetes often have comorbidities and apply several drugs, therefore drug efficacy and safety may be affected.

Aim: To investigate clinically important drug-drug interactions in a population of patients with diabetes mellitus and to examine the effects of gender, age, number of diagnoses and the number of drugs on the number and frequency of interactions.

Materials and Methods: The study included patients older than 65 years, which in addition to diabetes mellitus also had related comorbidities. Data were collected from the medical records of patients. Lexicomp database is used for analysis of potential drug-drug interactions. Statistical analysis was performed using PASW 18 software (SPSS Inc, Chicago, Illinois, United States). Regression analysis (stepwise model) was used to examine the influence of gender, age, number of diagnoses and the number of drugs on the number of interactions. Correlation analysis was used to examine the degree of dependence between factors of variability and the number of interactions.

Results: The study involved 146 patients. Potential drug-drug interactions occurred in 133 patients (91.1%). There were 570 drug-drug interactions, with an average of four drug-drug interactions per patient. The results of regression analysis showed that there was no significant effect of gender and age, and that there was a significant influence of the number of diagnoses and the number of drugs on the number of drug-drug interactions (p <0.05). Correlation analysis showed that there was a significant correlation between the number of diagnoses or number of drugs, and the number of interactions (r> 0.3, p <0.05).

Conclusion: Results showed that a occurrence of drug-drug interaction in a population of patients with diabetes mellitus is high. After examinating the influence of individual variables, it was concluded that the number of diagnoses and the number of drugs were independent predictors of the number of drug-drug interactions.

Key words: drug-drug interactions, diabetes mellitus, age, gender, treatment, comorbidities

3

1. UVOD

1.1. Definicija dijabetes melitusa

Prema definiciji Američke Asocijacije za Dijabetes (American Diabetes Associtation – ADA), dijabetes melitus (DM) predstavlja metaboličku bolest koju karakteriše hiperglikemija nastala zbog poremećaja u sekreciji insulina, poremećaja u njegovom dejstvu ili zbog prisustva oba navedena poremećaja.(1)

DM je poznat još od vremena stare Grčke, a u današnje vreme, zbog dramatičnog porasta prevalence, poprima oblik pandemije i u budućnosti može postati jedan od vodećih uzroka morbiditeta i mortaliteta. Danas se smatra da je DM hronično progresivno oboljenje od koga boluje više od 170 miliona ljudi širom sveta, a prognoza je da će se taj broj kroz 10 godina udvostručiti. Srednja učestalost dijabetesa iznosi 2-5%, pri čemu je najmanja u seoskim područjima Kine (<1%), a najveća među Pima Indijancima u Severnoj Americi (oko 50%). O učestalosti u Srbiji nema pouzdanih podataka ali se predviđa da oko 600.000 ljudi boluje od ove bolesti i da se svake godine otkrije 16.000 novih pacijenata.(2,3)

1.2. Patofiziologija dijabetes melitusa

Organizam čoveka se sastoji iz velikog broja ćelija kojima je neophodna energija za pravilno funkcionisanje. Osnovni izvor energije jesu ugljeni hidrati koji se unose hranom, jer se većina unesenih namirnica prevodi u prosti šećer – glukozu. Nastala glukoza se u digestivnom traktu resorbuje i prelazi u krvotok. Kada količina glukoze dostigne određeni nivo u krvi, pankreas (β ćelije) luči insulin, koji stimuliše ulazak glukoze u ćelije. U tim ćelijama glukoza može biti iskorištena (mozak, mišići, itd), deponovana (jetra) ili pretvorena u masti (takođe jetra). Opisani proces je prikazan na Slici 1. Kako u osnovi dijabetesa imamo poremećaj u sekreciji i/ili dejstvu insulina, može se zaključiti da bez insulina glukoza ne ulazi u ćelije tj. dolazi do povećanja nivoa glukoze u krvi – hiperglikemije. Posledično, sa promenama u metabolizmu ugljenih hidrata dolazi do promena i u metabolizmu masti i proteina. Te promene u početku izazivaju tipične tegobe, a nakon dužeg vremena utiču na strukturu i funkciju različitih organa, posebno očiju, bubrega, nerava, srca i krvnih sudova.(4)

4

Slika 1. Protok glukoze u organizmu (4)

1.3. Klasifikacija dijabetesa

Postoje dva tipa DM, tip I, koji se najčešće javlja u detinjstvu (juvenilni dijabetes), i tip II, koji se češće sreće kod starijih osoba (adultni dijabetes). DM se može javiti u trudnoći i tada se naziva gestacijski.(1, 3)

1.3.1. Dijabetes melitus tip I (juvenilni dijabetes) DM tip I je najteži oblik dijabetesa koji se najčešće javlja kod dece i adolescenata, ali se može javiti u bilo koje doba. Nastaje kao posledica destrukcije β-ćelija pankreasa i razvoja insulinske deficijencije (nedostatak insulina ili postoji u malim količinama). Najčešće je posledica autoimune destrukcije β-ćelija i kod 85-90% osoba uočeno je prisustvo autoantitela u trenutku postavljanja dijagnoze. Okidač autoimunog procesa mogu biti brojni faktori kao što su proteini kravljeg mleka, jedinjenja nitozoureje, koksaki B virus, rubela, itd. Kod manjeg broja pacijenata DM tip I nastaje nepoznatim mehanizmom (idiopatski) i ne mogu se uočiti imunološki markeri. Terapija ovog tipa DM zahteva primenu egzogenog insulina.(1, 3)

1.3.2. Dijabetes melitus tip II (adultni dijabetes) DM tip II je najrasprostranjeniji oblik dijabetesa (90-95%) koji se sreće kod svih uzrasta, ali najviše kod odraslih (preko 40 godina) i gojaznih osoba. Karakteriše se izraženom insulinskom rezistencijom (tkiva ne reaguju na insulin) i relativnom insulinskom deficijencijom (insulin se ne proizvodi u dovoljnoj količini). Manje zastupljeni jesu drugi poremećaji kao što su povećana sinteza glukoze u jetri i abnormalni metabolizam masti. Ovaj oblik dijabetesa često ostaje

5

nedijagnostikovan tokom mnogo godina. Hiperglikemija se razvija postepeno i u početku su simptomi slabo izraženi, ali takvi pacijenti imaju povećan rizik od razvoja mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija. Većina pacijenata obolelih od DM tipa II je gojazna, jer gojaznost uzrokuje određeni stepen insulinske rezistencije.(1, 3)

Faktori rizika za nastanak DM tipa II su: - porodična anamneza DM tip II, - gojaznost (BMI 25 kg/m2), - starost, - fizička neaktivnost, - hipertenzija (KP 140/90 mmHg), - istorija vaskularnih bolesti, - HDL 0,9 mmol/l i/ili TG 2,82 mmol/l, - ranije utvrđen sindrom intolerancije glukoze (IGT) ili sindrom gubitka normalne glikemije natašte (IFG), - podaci o gestacijskom dijabetesu ili rođenje bebe teže od 4 kg, - sindrom policističnih jajnika.(1, 3)

Terapija DM tipa II obuhvata dijetetski režim ishrane i/ili oralne hipoglikemike, uz umerenu fizičku aktivnost. U kasnijoj fazi se može primeniti egzogeni insulin.(1, 3)

1.3.3. Gestacijski dijabetes Gestacijski dijabetes podrazumeva bilo koji stepen netolerancije glukoze koji se prvi put javlja tokom trudnoće usled promena u hormonskoj ravnoteži. Javlja se u oko 7% trudnoća. Faktori rizika za razvoj ovog tipa dijabetesa jesu gojaznost, pozitivna porodična anamneza, starost preko 35 godina, prethodno rađanje deteta težine preko 4 kg, utvrđen IFG i/ili IGT, itd. Dijagnoza ovog tipa dijabetesa na vreme je jako značajna zbog mogućih posledica na plod. Nivo glukoze se održava dijetom i fizičkom aktivnošću, a ako to nije moguće onda se primenjuje insulin. Upotreba oralnih hipoglikemika je kontraindikovana. Posle porođaja, kod većine žena se uspostavlja normalna tolerancija glukoze, ali postoji povećan rizik da se kasnije razvije dijabetes.(1, 3)

1.3.4. Drugi specifični tipovi dijabetes melitusa U ovu grupu spadaju specifični tipovi DM-a koji su uzrokovani genetskim defektima, infekcijama, nekim lekovima, bolestima egzokrinog pankreasa, endokrinopatijama, itd.(1, 3)

6

1.4. Dijagnoza

Kriterijumi za dijagnozu DM, koje daje ADA, su: 1. Glikemija natašte 7,0 mmol/l; 2. Glikemija u bilo kojem uzorku krvi 11,1 mmol/l uz prisustvo klasičnih simptoma

hiperglikemije (poliurija, polidipsija, polifagija, gubitak u težini, nokturija, razdražljivost, opšta slabost, iscrpljenost), ili: Glikemija u toku 2 sata tokom testa sa oralnim opterećenjem glukozom (OGTT) 11,1 mmol/l. Test se izvodi korišćenjem one količine glukoze koja odgovara 75 g anhidrovane glukoze rastvorene u vodi.(1, 3)

Osim određivanja glikemije mogu se određivati još neki parametri, kao što su: - koncentracija C-peptida (nastaje cepanjem proinsulina), koncentracija u perifernoj krvi mu je 8 puta veća od vrednosti insulina, a 3-4 puta veća posle opterećenja glukozom; - insulinska antitela – značajan diferencijalno-dijagnostički postupak za razlikovanje dva osnovna oblika DM; - određivanje glikoziliranog hemoglobina (HbA1C) – parametar za praćenje kontrole dijabetesa. Predstavlja kompleks glukoze i hemoglobina i njegova koncentracija je u direktnoj zavisnosti od koncentracije glukoze za vreme životnog veka eritrocita (120 dana). Određivanje HbA1C se koristi kao pouzdan parametar prosečnog nivoa u periodu od 8-12 nedelja.(5)

1.5. Komplikacije dijabetes melitusa

Akutne komplikacije

1. Dijabetesna ketoacidoza – težak metabolički poremećaj koji prate krajnje neregulisan dijabetes sa apsolutnim nedostatkom insulina. Može se javiti kod oba tipa DM. Biohemijski parametri koji se prate su glikemija (16,7-33,3 mmol/l), ketoni u plazmi, pH krvi (6,8-7,3), pozitivna ketonurija.

2. Hiperglikemijsko hiperosmolarno stanje – sindrom izrazite hiperosmolarnosti, hiperglikemije, poremećaja svesti bez ketoacidoze. Obično se javlja kod starijih pacijenata, sa DM tip II, na terapiji oralnim hipoglikemicima.

3. Hipoglikemija – pojava koju karakteriše nagli pad nivoa glukoze u krvi. Najčešći simptomi i znaci za prepoznavanje ove komplikacije su: zbunjenost, nesvestica, drhtanje, znojenje, zamućen vid, trnjenje jezika ili usne, otežan hod, slabost, osećaj gladi, anksioznost, gubitak svesti. Može se javiti kod oba tipa DM.(5)

7

Hronične komplikacije

1. Vaskularne komplikacije - Mikrovaskularne komplikacije nastaju zbog oštećenja na malim krvnim sudovima i

manifestuju se kao dijabetesna neuropatija, nefropatija i retinopatija. Pokazano je da se ove komplikacije mogu smanjiti dugotrajnom kontrolom krvnog pritiska i kontrolom glikemije.

- Makrovaskularne komplikacije nastaju zbog oštećenja na velikim krvnim sudovima srca, mozga i perifernim krvnim sudovima (bolest koronarnih arterija, cerebrovaskularna bolest, periferna arterijska bolest). Rizik za razvoj ovih komplikacija se smanjuje kontrolom glikemije, ali i kontrolom faktora rizika kao što su pušenje, hipertenzija i dislipidemije.

2. Nevaskularne komplikacije - Gastropareza, dijareja, kožne promene, uropatija, seksualna disfunkcija.(3, 5)

1.6. Terapija dijabetes melitusa

Opšti ciljevi terapije dijabetesa su: poboljšanje kvaliteta života pacijenata, uklanjanje simptoma povezanih sa hiperglikemijom i smanjenje ili uklanjanje mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija dijabetesa.(3)

Specifični ciljevi se odnose na definisanje ciljnih vrednosti glikemije (HbA1C 7%, preprandijalna glikemija: 5,0–7,2 mmol/l, vršna postprandijalna glikemija 10 mmol/l), ciljnih vrednosti krvnog pritiska (KP 130/80 mmHg), nivoa lipida u krvi (LDL 3,4, HDL 1,2, TG 1,7 mmol/l), redovno praćenje komplikacija, primenu dijetetskog režima ishrane, fizičku aktivnost i laboratorijsko praćenje odgovarajućih parametara (urea, kreatinin, elektroliti i dr.). Kod osoba sa DM tip I primarni cilj jeste kontrola glikemije, dok su kod osoba sa DM tip II uključeni i ostali ciljevi jer je dijabetes jako često povezan sa drugim stanjima (hipertenzija, kardiovaskularne bolesti, gojaznost, hiperlipidemije, itd.).(3)

Najznačajniju ulogu u uspešnosti terapije ima sam pacijent. Neophodno je edukovati pacijente o samoj bolesti, značaju fizičke aktivnosti, adekvatnom načinu ishrane, samokontroli nivoa glukoze u krvi, zatim o prepoznavanju simptoma hipoglikemije i ponašanju u takvoj situaciji, o pravilnoj primeni lekova, posebno o načinu primene insulina, itd.(3)

Pacijente sa DM neophodno je savetovati o nefarmakološkim merama i terapiji:

1. Nefarmakološke mere pravilna ishrana (smanjen unos ugljenih hidrata – 45-60%, unos ugljenih hidrata

sa niskim glikemijskim indeksom, unos dijetnih vlakana 25-50 g/dan, unos

8

proteina 15-20%, smanjen unos skroba, smanjen unos zasićenih i trans-masnih kiselina, povećan unos vitamina i minerala, unos alkohola – dve jedinice za muškarce, a jedna za žene dnevno)

prestanak pušenja umerena fizička aktivnost (aerobni trening, 30 minuta dnevno, 5 dana u nedelji).

2. Terapija 1) Insulinska terapija 2) Oralni hipoglikemici 3) Inkretini.(3)

1.6.1. Insulinska terapija (insulin i insulinski analozi)

Insulinska terapija se primenjuje u lečenju pacijenata sa DM tip I, zatim kod pacijenata sa DM tip II kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola glikemije dijetom i/ili oralnim hipoglikemicima, kod gestacijskog dijabetesa i kod pacijenata sa dijabetesom posle pankreatektomije.(3)

Preparati insulina koji se koriste danas sadrže sekvencu aminokiselina identičnu humanom insulinu i dobijaju se metodom rekombinantne DNK tehnologije. Modifikacijama (supstitucija ili izmena aminokiselina) u humanom insulinu dobijaju se insulinski analozi. Njihove prednosti jesu: niže srednje vrednosti glikemije, bolji dnevni profil, niža postprandijalna glikemija, i niži glikozilirajući hemoglobin. Postiže se isti stepen metaboličke kontrole uz manji broj blažih hipoglikemija, brzodelujući imaju brži početak dejstva i brže postizanje maksimalnog dejstva.(3)

Najčešći način primene insulina jeste supkutana primena (prednji trbušni zid, podlaktica, nadlaktica, glutealna regija), dok su mnogo ređe intravenska, intramuskularna ili intraperitonealna primena. Za supkutanu primenu koriste se špric i igla, insulinski PEN-ovi i insulinska pumpa. Svi preparati insulina na tržištu imaju koncentraciju 100 IJ/ml. Interval doziranja je 2 IJ.(3)

Prirodni insulin je nemodifikovani kristalni insulin. To je bistri rastvor koji ima relativno brz početak i kratko trajanje dejstva (4-6 h). Primenjuje se 30 minuta pre obroka.(3)

Insulinski analozi se, prema dužini trajanja dejstva, mogu podeliti u tri grupe:

1. Brzodelujući analozi insulina (lispro, aspart i glulizin) - dejstvo im nastupa brže ali traje kraće u odnosu na humani insulin (3-4 h). Primenjuju se neposredno pre obroka.

2. Analozi insulina sa srednje dugotrajnim dejstvom (izofan insulin) – dobijaju se taloženjem insulina cinkom ili protaminom u fosfatnom puferu. Primenjuju se u vidu suspenzije da bi se omogućilo sporo oslobađanje insulina. Dužina dejstva 10-16 h.

9

3. Dugodelujući analozi insulina (glargin i detemir) – proizvedeni sa ciljem da omoguće bazalni nivo insulina tokom celog dana, pa se primenjuju nezavisno od obroka i doba dana, jednom dnevno.

Danas se u terapiji najčešće koriste dugodelujući analozi insulina.(3, 5)

1.6.2. Oralni hipoglikemici

Oralni hipoglikemici se primenjuju u lečenju pacijenata sa DM tip II. Ovi lekovi se, prema mehanizmu dejstva, dele u nekoliko grupa:

1.6.2.1. Bigvanidini Jedini predstavnik ove grupe je metformin. Tačan mehanizam dejstva metformina nije poznat. On smanjuje nivo glukoze u krvi povećanjem osetljivosti perifernih tkiva (mišići i masno tkivo) na dejstvo insulina i smanjuje glukoneogenezu u jetri. Zatim, poboljšava lipidni status pacijenta i umereno redukuje telesnu težinu. Najčešća neželjena dejstva jesu gastrointestinalni poremećaji, a retko ali fatalno dejstvo je laktična acidoza. Metformin je lek izbora kod pacijenata sa DM tip II, kod kojih dijeta nije dala dobar rezultat. Efikasan je u monoterapiji kao i u kombinaciji sa drugim hipoglikemicima ili insulinom. Primenjuje se u dozi od 500 mg, u početku jednom dnevno, a ukoliko je potrebno doza se može povećavati do 2 g dnevno.(3, 6, 7)

1.6.2.2. Derivati sulfonilureje Lekovi koji blokiraju ATP-zavisne kalijumove kanale u β-ćelijama pankreasa i tako stimulišu oslobađanje insulina iz funkcionalno očuvanih β-ćelija pankreasa. Predstavnici ove grupe lekove su glibenklamid, glipizid, glimepirid, gliklazid. Dobro se podnose, a najčešća neželjena dejstva su hipoglikemija i porast telesne težine. Lekovi su izbora kod pacijenata kod kojih metformin ne može da se primeni, a najčešće se primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili drugim hipoglikemicima.(3, 7)

1.6.2.3. Tiazolidindioni (glitazoni) Ovi lekovi povećavaju broj i osetljivost insulinskih receptora, smanjuju nivo masnih kiselina u plazmi i povećavaju preuzimanje glukoze. Troglitazon i rosiglitazon su povučeni iz upotrebe zbog hepatotoksičnosti, odnosno, povećanog kardiovaskularnog rizika. Jedino je pioglitazon u upotrebi. Ipak, potreban oprez i kontrola pri njegovoj primeni. Koristi se u kombinaciji sa drugim hipoglikemicima.(3, 7)

1.6.2.4. Meglitinidi Lekovi iz ove grupe imaju isti mehanizam dejstva kao i derivati sulfonilureje, ali brže i kraće deluju. Najznačajniji predstavnici su repaglinid i nateglinid. Najčešće se primenjuju u kombinaciji sa metforminom, ali i repaglinid može da se primeni samostalno ako nije moguća primena metformina.(3)

10

1.6.2.5. Inhibitori dipeptidil peptidaze IV Lekovi iz ove grupe povećavaju koncentraciju inkretina i stimulišu oslobađanje insulina. Predstavnici su sitagliptin, saksagliptin i linagliptin. Koristi se u kombinaciji sa drugim hipoglikemicima.(3, 7)

1.6.2.6. Inhibitori α-glukozidaze Smanjuju intestinalnu apsorpciju ugljenih hidrata inhibiranjem dejstva enzima α-glukozidaze i time smanjuju porast glikemije posle obroka. Koriste se akarboza i miglitol, u kombinaciji sa drugim hipoglikemicima.(3)

1.6.3. Inkretini

Lekovi iz ove grupe povećavaju oslobađanje insulina na β-ćelijama pankreasa. Predstavnici su liraglutid i eksenatid. Primenjuju se u obliku supkutane injekcije.(3)

Kod pacijenata sa DM jako često su prisutne jedna ili više pratećih bolesti (komorbiditeta), kao što su kardiovaskularne bolesti (hipertenzija, ishemijska bolest srca, srčana insuficijencija), cerebrovaskularna bolest, dislipidemije, depresija, anksiozni poremećaj, kognitivna oštećenja, urinarna inkontinencija, itd. Usled većeg broja dijagnoza imamo i upotrebu više lekova u terapiji, čime je povećana verovatnoća za pojavu interakcija lekova kod ovih pacijenata.(8)

1.7. Interakcije lekova Danas, usled proizvodnje velikog broja farmaceutskih preparata i polifarmacije (primena više lekova istovremeno u terapiji), mogućnosti za lek-lek interakcije su mnogobrojne. Učestalost pojave klinički značajnih interakcija u opštoj populaciji je >1%, dok je kod bolesnika starije životne dobi do 30%. To se objašnjava činjenicom da stariji pacijenti primenjuju više lekova u terapiji. Takođe, primena lekova bez lekarskog recepta prilikom samomedikacije i unos hrane, mogu uticati na učestalost interakcija.(9)

Interakcija između dva leka jeste kvantitativna ili kvalitativna promena delovanja jednog leka usled prisustva drugog. O interakcijama se govori i kada prisustvo nekog jedinjenja (alkohol, hrana, insekticidi, aditivi u hrani, hemijski agensi iz okoline, duvan, marihuana), koje nije lek, menja farmakološke efekte nekog leka u terapiji.(9)

11

1.7.1. Vrste interakcija Razlikuju se četiri osnovna tipa interakcija:

1. Hemijske i farmaceutske interakcije (inkompatibilije) – in vitro Obuhvataju razne tipove fizičke i hemijske inkompatibilnosti među lekovima koji se nalaze u boci za infuziju ili brizgalici, kao i u čvrstim farmaceutskim preparatima, tabletama i kapsulama. Rezultat ovih interakcija je smanjena terapijska efikasnost ili pojačana toksičnost. Primer ovih interakcija je smanjena resorpcija tetraciklina, u gastointestinalnom traktu, iz kapsula zbog kalcijum-fosfata koji je bio uobičajeni punilac za tetraciklinske kapsule.(9)

2. Interakcije lekova sa biohemijskim parametrima – in vitro i in vivo In vitro: lek koji se primenjuje, hemijski, svojim prisustvom u biološkom materijalu koji se ispituje, ometa procese laboratorijskih analiza, dajući lažne rezultate. In vivo: usled neželjenih efekata lekova dolazi do promene laboratorijskih nalaza, najčešće zbog uticaja na funkciju jetre (statini dovode do povećanja transaminaze jetre).(9)

3. Farmakodinamičke interakcije – in vivo Ove interakcije se dešavaju na mestu delovanja leka, a mogu dovesti do smanjenja ili povećanja aktivnosti leka. Mogu se podeliti u više grupa:

Antagonističke interakcije – ukupni efekat dva leka je manji od sume pojedinačnih efekata. Primer: β2 agonista/β antagonista

Aditivne interakcije – ukupni efekat dva leka je jednak sumi pojedinačnih efekata. Sinergistične interakcije – ukupni efekat dva leka je veći od sume pojedinačnih efekata. Primer: antidepresivi/hipnotici

Interakcije zbog promene u transportnom mehanizmu lekova Primer: onemogućeno antihipertenzivno delovanje adrenergičkih blokatora kada se koriste zajedno sa tricikličnim antidepresivima

Interakcije zbog poremećaja ravnoteže elektrolita Primer: primena inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i diuretika koji štede kalijum može dovesti do ozbiljne hiperkalijemije

Indirektne farmakodinamičke interakcije Primer: neselektivni β blokator, propranolol, stupa u interakciju sa insulinom ili oralnim antidijabeticima(9)

4. Farmakokinetičke interakcije – in vivo Ove interakcije se mogu javiti u toku svih farmakokinetičkih procesa: resorpcije, distribucije, metabolizma i/ili izlučivanja leka/lekova. Rezultat ovih interakcija je smanjena efikasnost ili povećana toksičnost leka.(9)

12

1.7.2. Klinički značajne interakcije Klinički značajne interakcije su one interakcije koje dovode do značajnog smanjenja efikasnosti ili ugrožavanja bezbednosti terapije. Više faktora utiče na pojavu kliničkih značajnih interakcija:

osobine samog leka (mali terapijski indeks, obiman metabolizam prvog prolaza kroz jetru, nelinearna farmakokinetika, strma kriva odnosa doza-efekat),

specifičnosti pacijenata (pol, stariji pacijenti, deca, trudnice i dojilje, rasa, telesna masa, ishrana, hormonski status, stres, genetski faktori, funkcija jetre i bubrega, istovremena primena više lekova u terapiji),

mehanizmi nastanka interakcija.(9)

Klinički značaj interakcija lekova se može proceniti na osnovu sledećih karakteristika i na osnovu njih se interakcije mogu i podeliti:

a. prema mogućem štetnom ishodu interakcije za pacijenta ozbiljne – mogu izazvati trajno oštećenje, umerene – mogu izazvati pogoršanje zdravstvenog statusa pacijenta, minorne – mogu izazvati posledice koje su neprijatne za pacijenta ali ne utiču

značajno na ishod terapije.

b. prema stepenu i kvalitetu dokumentovanosti utvrđene – pomoću kontrolisanih studija je dokazano da se ispoljavaju, verovatne – vrlo je verovatno da se javljaju ali nema kontrolisanih kliničkih studija

koje to dokazuju, postoji sumnja da postoje – mogu se desiti i postoje podaci o tome, ali je potrebno

sprovesti kontrolisane kliničke studije, moguće – mogu se desiti ali nema dovoljno podataka o njima, malo verovatne – sumnja se da postoji interakcija ali nema dovoljno dokaza da to i

podrže.(9)

U različitim bazama podataka se interakcije klasifikuju na različite načine. Lexicomp baza, koja se u literaturi najčešće koristi za procenu interakcija, označava rizik, odnosno, stepen kliničke značajnosti interakcije za svaku od mogućih interakcija. One se označavaju velikim slovima abecede (A, B, C, D, X), i to tako da rastući niz slova odgovara rastu kliničke značajnosti, odnosno, težini interakcije (A – najmanje klinički značajna interakcija; X – klinički značajna interakcija). Ova klasifikacija je prikazana u Tabeli 1.(10)

13

Tabela 1. Klasifikacija klinički značajnih interakcija (10)

KLASA INTERAKCIJE

INTERVENCIJE OPIS INTERAKCIJE

A nema interakcije Podaci pokazuju da ne postoji farmakodinamička niti farmakokinetička interakcija između lekova.

B nije potrebna intervencija Podaci pokazuju da lekovi stupaju u interakciju ali postoji malo kliničkih dokaza koji to potvrđuju.

C praćenje ishoda terapije

Podaci pokazuju da lekovi mogu stupiti u klinički značajnu interakciju. Korist od istovremene primene nadmašuje rizik. Treba pratiti ishode terapije kako bi se identifikovali potencijalni negativni efekti. Kod manjeg broja pacijenata korigovati dozu.

D korekcija doze

Podaci pokazuju da lekovi stupaju u klinički značajnu interakciju. Neophodno je proceniti odnos koristi i rizika primene terapije. Treba sprovesti neke od sledećih mera: praćenje ishoda terapije, promena doziranja, uvesti alternativni lek.

X izbeći kombinaciju Podaci pokazuju da lekovi stupaju u klinički veoma značajnu interakciju. Rizik od primene terapije uglavnom nadmašuje korist. Ova kombinacija se smatra kontraindikovanom.

1.7.3. Prikaz najznačajnijih lek-lek interakcija antidijabetika

1.7.3.1. Insulin humani Lekovi koje utiču na metabolizam glukoze će posledično uticati na dejstvo insulina i mogu usloviti potrebu za prilagođavanjem doze humanog insulina.(6, 11)

Lekovi koji mogu da pojačaju hipoglikemijsko dejstvo insulina su: oralni antidijabetici, ACE inhibitori (npr. ramipril, enalapril, fosinopril), diizopiramid, inhibitori monoaminooksidaze (MAO) poput moklobemida, fibrati, fluoksetin, propoksifen, pentoksifilin, salicilati i sulfonamidni antibiotici.(6, 11)

Lekovi koji mogu da smanje hipoglikemijsko dejstvo insulina su: korikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretici (npr. furosemid, bumetanid, tiazidi), glukagon, izonijazid, oralni kontraceptivi (estrogen i progestagen), derivati fenotiazina, tireoidni hormon, somatropin, atipični antipsihotici (npr. olanzapin, klozapin), simpatomimetici (npr. adrenalin).(6, 11)

β-blokatori (npr. nebivolol, atenolol, bisoprolol), klonidin, litijumove soli ili alkohol mogu da smanje ili pojačaju hipoglikemijski efekat insulina. S druge strane, β-blokatori mogu da maskiraju simptome hipoglikemije.(6, 11)

14

Sve navedene interakcije pripadaju B ili C klasi, što znači da su to interakcije srednje kliničke značajnosti.(10)

Navedene interakcije važe i za insulinske analoge, kao što su insulin detemir, insulin aspart, insulin glargin i insulin glulizin.(11) 1.7.3.2. Metformin Upotreba metformina se ne preporučuje zajedno sa alkoholom (i lekovima koji sadrže alkohol) i jodnim kontrastnim sredstvima, zato što je prilikom upotrebe ovih kombinacija povećan rizik za pojavu laktatne acidoze.(11)

Prilikom istovremene upotrebe metformina i lekova sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (glukokortikoidi – primenjeni sistemski ili lokalno, i simpatomimetici) potreban je poseban oprez. Neophodno je češće kontrolisati nivo glukoze u krvi, naročito na početku lečenja. Ako je potrebno može se prilagoditi doza metformina sve dok traje terapija.(11)

Diuretici mogu povećati rizik za nastanak laktatne acidoze zbog njihovog potencijalnog dejstva na smanjenje bubrežne funkcije.(11) Ostali lekovi koji pojačavaju hipoglikemijsko dejstvo metformina jesu ACE inhibitori, diizopiramid, MAO inhibitori i sulfonamidski antibiotici.(6, 11)

Sve ove interakcije pripadaju C klasi, odnosno srednje su kliničke značajnosti.(10) 1.7.3.3. Glimepirid Glimepirid se metaboliše citohromom P450 2C9 (CYP2C9). Na njegov metabolizam utiče istovremena primena lekova koji indukuju (npr. rifampicin) ili inhibiraju (npr. flukonazol, amjodaron, losartan) CYP2C9. In vivo studije interakcija pokazale su da istovremena primena flukonazola, jednog od najjačih inhibitora CYP2C9, dovodi do približno dvostrukog povećanja površine ispod krive (PIK-a) glimepirida.(11)

Potenciranje efekta snižavanja glukoze u krvi i, u nekim slučajevima, posledična hipoglikemija se mogu javiti kod istovremene primene sa nekim od sledećih lekova: fenilbutazon, insulin i oralni antidijabetici, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), hloramfenikol, pojedini sulfonamidi sa dugim dejstvom, tetraciklini, hinolonski antibiotici i klaritromicin, kumarinski antikoagulansi, diizopiramid, fibrati, ACE inhibitori, fluoksetin, MAO inhibitori, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon, simpatolitici, ciklofosfamid, mikonazol, flukonazol, pentoksifilin (visoke doze parenteralno). S druge strane, glimepirid može pojačati ili oslabiti dejstva derivata kumarina.(6, 11)

Umanjenje efekta snižavanja glukoze u krvi i posledična hiperglikemija se može javiti kod istovremene primene sa nekim od sledećih lekova: estrogeni i progestageni, diuretici, agensi koji stimulišu tiroidnu žlezdu, glukokortikoidi, derivati fenotiazina, adrenalin i simpatomimetici,

15

nikotinska kiselina (visoke doze) i derivati nikotinske kiseline, laksativi (dugotrajno uzimanje), fenitoin, diazoksid, glukagon, barbiturati i rifampicin, acetazolamid.(6, 11)

Antagonisti H2 receptora (npr. ranitidin), β-blokatori, klonidin i rezerpin mogu da dovedu i do pojačavanja i do slabljenja hipoglikemijskog delovanja. Pod uticajem simpatolitika, kao što su β-blokatori, klonidin, gvanetidin i rezerpin, može doći do umanjenja ili potpunog odsustva znakova adrenergičkog odgovora hipoglikemije.(6, 11)

Sve navedeno važi i za ostale derivate sulfonilureje (glipizid, glibenklamid, gliklazid).(6, 11)

Prethodno nabrojane interakcije su, u najvećem broju, B ili C klase, odnosno, srednje klinički značajne.(10) Izuzetak jesu interakcije glibenklamida sa bosentanom (hepatotokosičnost) i gliklazida sa mikonazolom (izrazita hipoglikemija koja može dovesti do kome), i istovremenu primenu ovih lekova treba izbeći.(6, 11)

1.7.4. Mere za ublažavanje posledica interakcija Za uspešnu prevenciju ili ublažavanje posledica interakcija, neophodno je na prvom mestu prepoznati klinički značajnu interakciju, zatim proceniti odnos koristi i rizika po zdravlje pacijenta, i na osnovu toga doneti odluku koju meru primeniti. Ukoliko ishod interakcije može biti smrt, rizik je najčešće veći od koristi. Ukoliko je ishod npr. pojačan umor, onda je korist terapije veća od rizika. U skladu sa ovim, moguće mere su:

1. Ukoliko lek ima veliki potencijal za stupanje u interakciju (interakcija je klinički značajna) onda treba izbeći njegovu istovremenu primenu sa drugim lekovima, a ukoliko je moguće izbeći i upotrebu alternativnog leka iz iste terapijske grupe;

2. Korekcija doze jednog ili oba leka koji stupaju u interakciju; 3. Pratiti ishod terapije učestalije nego inače; 4. Ako nije moguće izbeći interakcije onda treba pacijentu dati uputstva i savete o načinu

izbegavanja neželjenih posledica lek-lek interakcije.(9)

16

2. CILJ

Cilj ovog rada jeste istraživanje učestalosti klinički značajnih interakcija lekova u populaciji odraslih pacijenata sa dijabetesom.

Ispitani su uticaji pojedinih faktora varijabilnosti (starost, pol, broj dijagnoza, broj lekova koje pacijent primenjuje u terapiji) na vrstu i učestalost interakcija.

17

3. PACIJENTI I METODE

U studiju su bili uključeni nasumično odabrani pacijenti stariji od 65 godina koji su pored DM, tipa I ili tipa II, imali prateće komorbiditete. Istraživanje je sprovedeno u 2012. godini u pet apoteka primarne zdravstvene zaštite na teritoriji Republike Srbije. Potrebni podaci su prikupljani od samih pacijenata, odnosno, iz njihovih medicinskih kartona. Prikupljeni podaci su obuhvatali demografske karakteristike (pol i starost), patološke karakteristike (dijagnoza DM i komorbiditeti) i terapiju (INN nazivi svih lekova, oblik leka, doza i režim doziranja).

Analiza potencijalnih interakcija lekova je urađena na osnovu prikupljenih podataka o terapiji pacijenata i uz korišćenje izvora informacija Lexicomp.(10) Za svakog pacijenta ponaosob urađena je analiza mogućih interakcija lekova, uključujući i klasu interakcije, mehanizme, klinički značaj i mere koje moraju biti preduzete. Zatim su interakcije dodatno obrađene kako bi se procenila učestalost pojave svake od interakcija.

Statistička analiza je urađena korišćenjem programa PASW 18 (SPSS Inc, Čikago, Ilinoj, Sjedinjene Američke Države). Deskriptivna statistika je obično prvi korak u analizi podataka i služi za opisivanje prikupljenih podataka, odnosno, u našem slučaju služila je za opisivanje populacije pacijenata sa DM.(12)

Regresiona analiza pokazuje da li postoji zavisnost između nekih promenljivih (varijabli). U ovoj studiji je ispitivano da li postoji uticaj starosti, pola, broja dijagnoza i broja lekova koje pacijent primenjuje, na broj mogućih interakcija. Ova statistička analiza se naročito primenjuje u medicinskim istraživanjima gde je interes istraživača usmeren prema problemu povezanosti među varijablama. Statistički značajnim uticajem se smatra ona varijabla čije je p<0,05, a veoma značajan uticaj ima varijabla kod koje je p<0,01.(12)

Korelaciona analiza pokazuje koliki je stepen zavisnosti između promenljivih i nepromenljivih varijabli. Ispitujemo uticaj onih nezavisnih promenljivih za koje znamo da značajno utiču (p<0,05) na zavisnu promenljivu. U ovoj studiji korištena je Pearson-ova korelacija. Smatrano je da dobra korelacija postoji između onih varijabli čija je r>0,3, odnosno, jako dobra korelacija kada je r>0,7. Takođe, za procenu korelacije može se koristiti i p vrednost. Statistički značajna korelacija postoji onda kada je p<0,05.(12)

18

4. REZULTATI

U studiju je bilo uključeno 146 pacijenata, čije su osnovne karakteristike prikazane u Tabeli 2.

Tabela 2. Karakteristike pacijenata

KARAKTERISTIKE BROJ % POL MUŠKI 58 39,73

ŽENSKI 88 60,27 STAROST

SREDNJA VREDNOST±SD MIN-MAX 65-91 /

74,63 ± 6,19

BROJ DIJAGNOZA

SREDNJA VREDNOST±SD

2 25 17,12 3 42 28,77 4 36 24,66 5 27 18,49 6 6 4,11 7 7 4,79 8 3 2,05

3,86 ± 1,44

BROJ LEKOVA

SREDNJA VREDNOST±SD

2 2 1,37 3 9 6,16 4 20 13,70 5 26 17,81 6 27 18,49 7 21 14,38 8 16 10,96 9 10 6,85 10 6 4,11 11 1 0,68 12 7 4,79 13 1 0,68

6,41 ± 2,34

BROJ INTERAKCIJA

0 13 8,90 1 17 11,64 2 32 21,92 3 25 17,12 4 13 8,90 5 10 6,85 6 14 9,59 7 4 2,74 8 1 0,68 9 5 3,42 10 5 3,42 11 1 0,68

19

SREDNJA VREDNOST±SD

12 1 0,68 13 2 1,37 15 1 0,68 16 1 0,68 17 1 0,68

3,90 ± 3,37

Iz Tabele 2. se može videti da su u studiju bili uključeni pacijenti starosti od 65 do 91 godine i to više žena (88) nego muškaraca (58). Zatim, vidi se da je najveći procenat pacijenata imao tri (28,77%), odnosno, četiri bolesti (24,66%), i da je najveći udeo pacijenata primenjivao šest (18,49%), odnosno, pet lekova (17,81%) u terapiji. Što se tiče broja interakcija po pacijentu, on se kretao u rasponu od 0 (nema interakcija) do 17. Interakcije su se javile kod 91,1% pacijenata. Ukupan broj mogućih interakcija u ovoj studiji je bio 570. Najveći procenat pacijenata imao je dve ili tri interakcije, i to srednje težine (B ili C klasa).

Iz Tabele 3. se vidi da su u ispitivanoj populaciji najučestalije bile interakcije metformina i nekog od ACE inhibitora (ramipril, enalapril, fosinopril, lizinopril). Javile su se kod oko 70% pacijenata. Takođe, učestale su bile interakcije diuretika sa nekim od antidijabetika (metformin, insulin humani). Tu su još i interakcije glimepirida sa ramiprilom i bisoprololom, kao i interakcija amlodipina i bisoprolola.

Tabela 3. Prikaz najučestalijih interakcija u ispitivanoj populaciji pacijenata

INTERAKCIJA KLASA

UČESTALOST broj

pacijenata %

metformin/ramipril C 35 23,97 metformin/enalapril C 25 17,12 amlodipin/bisoprolol C 16 10,96

metformin/hidrohlorotiazid C 16 10,96 glimepirid/ramipril B 14 9,59

metformin/fosinopril C 14 9,59 metformin/lizinopril C 9 6,16 glimepirid/bisoprolol C 8 5,48 digoksin/verapamil C 6 4,11 insulin/furosemid C 5 3,42

20

4.1. Regresiona analiza

Za ispitivanje uticaja nezavisnih varijabli (pol, starost, broj dijagnoza i broj lekova u terapiji) na broj interakcija (zavisna varijabla) korišćena je regresiona analiza – stepwise model.

Step-wise model podrazumeva postepeno uključivanje jedne po jedne varijable, a zatim isključivanje onih koje nisu pokazale značajnost. Tako je u Tabeli 4a. prvo ispitan uticaj jedne varijable - broja lekova, na broj interakcija i pokazano je da postoji značajan uticaj ovog faktora (p<0,05). U narednom koraku uvedena je još jedna varijabla – broj dijagnoza, i pokazan je značajan uticaj oba ispitivana faktora (p<0,05). Zatim se uključuju još dva faktora – pol i starost (Tabela 4b.) i vidi se da pol i starost ne pokazuju značajan uticaj (p>0,05). Stoga, u narednom koraku, isključuju se varijable koje nisu pokazale značajan uticaj (pol i starost), i opet se vidi da je p>0,05, čime se potvrđuje da nisu pokazale značajnost.

Iz Tabela 4a. i 4b. se može zaključiti da pol i starost pacijenata ne utiču značajno na broj interakcija lekova (p>0,05), dok su broj dijagnoza i broj lekova u terapiji varijable koje imaju značajan uticaj na broj interakcija lekova (p<0,05), tačnije, imaju veoma značajan uticaj (p<0,01).

Tabela 4a. Uticaj faktora varijabilnosti na broj interakcija – postepeno uključivanje varijabli

Model

Nestandardizovani koeficijenti

Standardizovani koeficijenti

t p-vrednost B Standardna

greška beta 1 (constant) Broj lekova

-3,102 1,093

0,534 0,078

0,758

-5,803 13,946

0,000 0,000

2 (constant) Broj lekova Broj dijagnoza

-2,612 1,349 -0,552

0,547 0,116 0,188

0,936 -0,236

-4,775 11,641 -2,938

0,000 0,000 0,004

Tabela 4b. Uticaj faktora varijabilnosti na broj interakcija- isključivanje neznačajnih varijabli

Model

Beta ln t p-vrednost Parcijalna korelacija

Kolinearna statistika

Tolerancija 1 Starost Pol Broj dijagnoza

0,042 -0,080 -0,236

0,761 -1,483 -2,938

0,448 0,140 0,004

0,064 -0,123 -0,239

0,960 0,997 0,434

2 Starost Pol

0,060 -0,083

1,104 -1,569

1,104 -1,569

0,042 -0,131

0,949 0,997

21

4.2. Korelaciona analiza

Korelaciona analiza služi da pokaže kakav je stepen zavisnosti između broja interakcija i faktora za koje je regresionom analizom pokazano da utiču na nju (broj dijagnoza i broj lekova u terapiji).

U Tabeli 5. vidimo da je korelacija između faktora i broja interakcija bila visoka (r>0,3, odnosno, r>0,7) i statistički značajna, jer je p<0,05, odnosno, p<0,01.

Tabela 5. Stepen zavisnosti broja interakcija i pojedinačnih faktora varijabilnosti

Broj interakcija

Broj dijagnoza Broj lekova Broj interakcija Pearson korelacija 0,468 0,758 1 p-vrednost 0,000 0,000 / N 146 146 146

Rezultati korelacione analize su prikazani i grafički. Na Slici 2. i Slici 3. se vidi da je korelacija pozitivna, što znači da se sa povećanjem broja lekova u terapiji, odnosno, broja dijagnoza, povećava i broj interakcija.

Slika 2. Grafički prikaz zavisnosti Slika 3. Grafički prikaz zavisnosti broja interakcija od broja lekova broja interakcija od broja dijagnoza

22

5. DISKUSIJA

U ispitivanoj populaciji pacijenata udeo potencijalnih interakcija bio je 91,1% dok su drugi istraživači opisali manji(16-19), ili čak neznatno veći broj interakcija.(13, 15)

U Nepalu, sprovedena je studija slična prezentovanoj. Uključeno je 182 pacijenta obolelih od DM, kojima je propisano 685 lekova, odnosno, u proseku 4 leka po pacijentu. Analizom prikupljenih podataka izračunati udeo potencijalnih interakcija je iznosio 92,1%. Najveći broj interakcija bio je umerene težine. Navedeni rezultati su u potpunosti u skladu sa prikazanim rezultatima (91,1%; interakcije B ili C klase).(13)

Slične rezultate dala je studija, sprovedena u Atlantik Sitiju, na 139 pacijenata obolelih od DM, pri čemu je udeo potencijalnih interakcija iznosio 92,8%.(15)

Slični rezultati se mogu pripisati jako sličnim zahtevima prilikom sprovođenja studije. Vidi se da je veličina uzorka slična, da je kriterijum odabira pacijenta sličan (oboleli od DM), dokazi potvrđuju da je metoda izvođenja slična.(13, 15)

U studiji koja je rađena na starijim Brazilcima (≥60 godina), pacijenti su bili heterogeni u pogledu indikacija, broj ispitivanih pacijenata je bio 2143, a moguće interakcije su pronađene kod 568 pacijenata, što znači da je incidenca mogućih interakcija bila 26,5%. Pri tome je identifikovano 125 različitih interakcija.(17)

Tokom 5 meseci sprovedeno je istraživanje potencijalnih interakcija lekova koje su pacijenti primenjivali svakodnevno u terapiji. 350 pacijenata, starosti od 35 do 65 godina, imalo je 2066 potencijalnih interakcija, sa srednjom vrednošću interakcija 5,90±6,0. Udeo potencijalnih interakcija je bio 83,42%.(16) Iako je učestalost kliničkih interakcija bila neznatno manja, broj interakcija bio je daleko veći u odnosu na izložene rezultate u ovoj studiji (570), kao i srednja vrednost interakcija. Studija o potencijalnim interakcijama lekova sprovedena je i u populaciji pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, svih starosnih dobi. Najveći broj pacijenata je imao dijabetes melitus (31,9%) i hipertenziju (68,5%), kao komorbiditete. Udeo potencijalnih interakcija je bio 74,9%, pri čemu su identifikovane klinički značajne interakcije (oko 20%).(19)

Postoji i studija o interakcijama lekova, koja je sprovedena u Madridu, u populaciji pacijenta i zdravih osoba starijih od 65 godina (n=1284). Udeo potencijalnih interakcija je bio 13,6%, a procenat klinički značajnih interakcija 9,9%.(18)

Razlika u rezultatima se može javiti iz više razloga: veličina uzorka, kulturološke i socioekonomske karakteristike, kriterijum odabira ispitanika (zdrave osobe/pacijenti, pol, starost, bolesti, terapija), metoda po kojoj je sprovedeno istraživanje.

23

U jednoj studiji koja je sprovedena u Fortalezi (Brazil) na 579 pacijenata, koji su imali DM tip II, došlo se do zaključka da se najčešće javljaju interakcije antidijabetika sa diureticima i ACE inhibitorima, što je u skladu sa prezentovanom studijom.(14)

U dve studije najučestalija interakcija je bila interakcija između metformina i enalaprila(13, 20), što je takođe u skladu sa dobijenim rezultatima. S druge strane, u nekim istraživanjima javljaju se druge interakcije kao najučestalije (metoprolol/aspirin, ACE inhibitor/tiazid ili diuretik Henleove petlje).(16, 17) Različite interakcije su posledica odabira pacijenata koji su uključeni u studiju (neki nisu imali DM).

U nekim studijama je pokazano da primena lekova koji se koriste u terapiji kardiovaskularnih bolesti (KVS lekovi), kod pacijenata sa DM, znatno povećava rizik za nastanak potencijalnih interakcija.(13, 17, 20)

Faktori koji su praćeni u okviru ovog istraživanja bili su uticaj pola, starosti, broja dijagnoza i broja lekova koje pacijent primenjuje u terapiji, na pojavu i broj interakcija.

Uticaj pojedinih faktora varijabilnosti se pokazao značajnim u nekoliko studija.(13, 16-20) Analizom uticaja faktora varijabilnosti na broj interakcija, pokazano je da se sa povećanjem broja lekova u terapiji povećava i mogućnost za nastanak potencijalnih interakcija, što je u skladu sa rezultatom dobijenim u sprovedenoj studiji.(13, 16, 17, 19-21)

U dva istraživanja pokazano je da se sa povećanjem broja dijagnoza povećava i broj interakcija, što je u skladu sa dobijenim rezultatom.(17, 20)

U studiji koja je sprovedena na pacijentima starijim od 65 godina(18) pokazano je da pol i starost ne utiču značajno na broj interakcija, što je takođe u skladu sa dobijenim rezultatima.

Kada je u pitanju uticaj faktora varijabilnosti, postoji jedna studija koja je dala različit rezultat u odnosu na sprovedenu studiju. Pokazano je da godine, kao faktor varijabilnosti, imaju značajan uticaj na broj interakcija(16) dok u ostalim studijama nije pokazano da starost i pol imaju značajan uticaj na broj interakcija.(13-15, 17, 19-21)

Faktori varijabilnosti koji su pokazali značajan uticaj na broj interakcija, a u sprovedenoj studiji nisu uzeti u obzir bili su pismenost pacijenata(21) kao i preventivne mere (rezultat komunikacije između lekara opšte prakse, lekara specijaliste i farmaceuta) koje se sprovode u cilju sprečavanja interakcija.(18)

24

6. ZAKLJUČAK

Analiza dobijenih rezultata je pokazala da postoje klinički značajne interakcije kod većine pacijenata sa dijabetes melitusom koji primenjuju dva ili više leka i imaju najmanje jedan komorbiditet. Interakcija koja se najčešće javlja jeste interakcija metformina sa ramiprilom, odnosno, sa nekim drugim ACE inhibitorom. Sve identifikovane interakcije ocenjene su srednjim kliničkim značajem.

U poređenju sa drugim istraživanjima može se zaključiti da su interakcije učestalije u pacijenata sa dijabetes melitusom, verovatno zbog pratećih komorbiditeta i većeg broja lekova koje ovi pacijenti primenjuju u terapiji.

Procenjujući uticaj pojedinačnih varijabli došli smo do zaključka da su, broj dijagnoza i broj lekova koje pacijent primenjuje u terapiji, nezavisni prediktori broja interakcija. Nasuprot tome, pol i starost pacijenata nisu pokazali značajan uticaj na broj interakcija.

Procena potencijalnih interakcija omogućava identifikaciju pacijenata kojima je neophodna intervencija, kako bi bila očuvana bezbednost terapije i kako bi se povećala njena uspešnost. Nakon identifikacije treba proceniti odnos koristi i rizika kod primene terapije po zdravlje pacijenta. Potencijalne interakcije u sprovedenoj studiji su B ili C klase, što znači da korist prevazilazi rizik i da se u terapiji primenjuju lekovi koji stupaju u interakciju ali uz neke mere opreza. Moguće intervencije su: korigovanje doze lekova koji stupaju u interakciju, monitoring pacijenata kao i edukacija pacijenata o načinu izbegavanja neželjenih posledica lek-lek interakcija.

Imajući u vidu prethodno navedeno, zbog složene terapije potrebno je posvetiti posebnu pažnju pacijentima sa dijabetes melitusom. Neophodna je saradnja i uključivanje svih zdravstvenih radnika u zbrinjavanju ovih pacijenata kako bi bila obezbeđena efikasna i bezbedna terapija. Uloga farmaceuta se ogleda u tome, da u saradnji sa ostalim članovima zdravstvenog tima, pažljivom analizom svakog pacijenta, terapija bude prilagođena individualnim karakteristikama i da svi potencijalni terapijski problem budu identifikovani i rešeni, a stanje pacijenta redovno praćeno. Posebno mesto, kao stručnjak za lek, farmaceut ima u identifikaciji potencijalnih i aktuelnih klinički značajnih interakcija i predlaganju odgovarajućih mera kako bi se izbegli neželjeni ishodi terapije kod pacijenata sa dijabetes melitusom.

25

7. LITERATURA

1. American Diabetes Association. Diagnosis and Classiffication of Diabetes Mellitus. Diab Care. 2010;33(Suppl 1):S62-S69.

2. Prof dr Branislav Petrović, Epidemiologija, predavanja 2013/2014. Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu.

3. Nenad Ugrešić, Radica Stepanović-Petrović, Miroslav Savić, Farmakoterapija za farmaceute, Beograd 2011, Farmaceutski fakultet.

4. Dijabetološki savez Srbije. www.diabeta.net/ pristupljeno sajtu avgust 2014.

5. Radica Stepanović-Petrović, Farmakologija, predavanja 2013/2014. Farmaceutski fakultet.

6. British National Formulary 2014. www.bnf.org/ pristupljeno sajtu septembar 2014.

7. Management of Diabetes. Quick Reference Guide, March 2010. www.sign.ac.uk/. pristupljeno sajtu septembar 2014.

8. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse. Vodič za dijagnostikovanje I lečenje dijabetes melitusa, Klinički vodič 10/12, Beograd 2013.

9. Sandra Vezmar Kovačević, Branislava Miljković, Katarina Vučićević, Klinička farmacija, predavanja 2013/2014. Farmaceutski fakultet.

10. Lexi Comp. http://www.lexi.com/ pristupljeno sajtu septembar 2014.

11. Agencija za lekove i medicinska sredstva ALIMS. www.alims.gov.rs/ pristupljeno sajtu septembar 2014.

12. Slavica Spasić, Linearna regresija, Statistika u farmaciji, 2010/2011. Farmaceutski fakultet.

13. Dinesh KV, Subish P, Pranaya M, Shankar PR, Anil SK, Durga B. Pattern of potential drug-drug interactions in diabetic out-patients in a tertiary care teaching hospital in Nepal. Med J Malaysia, 2007;62(4):294-8.

14. De Aranjo MF, dos Santos Alves Pde J, Veras VS, de Aranjo TM, Zanetti ML, Damasceno MM. Drug interactions in Brazilian type 2 diabetes patients. Int J Nurs Pract. 2013;19(4):423-30.

26

15. Ibrahim IA, Kong E, Dansky KH. Polypharmacy and possible drug-drug interactions among diabetic patients receiving home health care services. Home Health Care Serv Q. 2005;24(1-2):87-99.

16. Patel PS, Rana DA, Suthar JV, Malhotra SD, Patel VJ. A study of potential drug-drug interactions among prescribed drugs in medicine outpatient department of a tertiary care teaching hospital. J Basic Clin Pharm. 2014;5(2):44-8.

17. Secoli SR, Fiqueras A, Lebrao ML, de Lima FD, Santos JL. Risk of potential drug-drug interactions among Brazilian elderly: a population – based, cross – sectional study. Drugs Aging, 2010;27(9):759-70.

18. Recalde JM, Zunzunegui MV, Beland F. Interaction of prescribed drugs in a population over 65 years of age. Aten Primaria 1998;22(7):434-9.

19. Marquito AB, Fernandes NM, Coluqnati FA, de Paulo RB. Identifying potential drug interactions in chronic kidney disease patients. J Bras Nefrol, 2014;36(1):26-34.

20. Sharma S, Chhetri HP, Alam K. A study of potential drug-drug interactions among hospitalized cardiac patients in a teaching hospital in Western Nepal. Indian J Pharmacol, 2014;46(2):152-6.

21. Dhamija P, Bansal D, Srinivasan A, Bhala A, Hota D, Chakrabarti A. Patterns of prescription drug use and incidence of drug-drug interactions in patients reporting to medical emergency. Fundam Clin Pharmacol 2013;27(2):231-7.