Respuesta Adaptativa Lt

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Respuesta Celular Prof. Claudio Zúñiga Martí

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Respuesta adaptativa linfocitos T inmunologia

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  • Respuesta Celular

    Prof. Claudio Ziga Mart

  • Linfocitos T CD4 NKT

    Linfocitos T Linfocitos T ////

    TIMO

    ?

    Mdula Osea

    Precursor Linfoide Comprometido

    Linfocitos NK

    TCR

    TCRTCR

    NK 1.1 NK 1.1

    TCR

    CD4

    CD8

    CD4TCR

  • 70 %

    40 %

    25 %

    15 %

    5 %

    2 %

    Porcentaje de linfocitos T gamma / delta en distintas especies

  • Molculas MHC son las molculas presentadoras de antgenos

    Lisis de la clula blanco

    Linfocitos NKClula Sana

    Clula infectada o tumoral

  • NKT : NK.1.1 + CD4+ ; NK1.1 + CD4-NK.1.1 - CD4+ ; NK1.1 - CD4-NK1.1 - CD4-

    TCR

    TCR

  • LA RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR LINFOCITOS T ES:

    1. ESPECFICA2. DOBLE (LT DEBE RECONOCER TANTO

    AL ANTGENO COMO A LA MOLECULA PRESENTADORA MHC O CD1)

    3. DISCRIMINADORA: RECONOCE LO PROPIO Y LO DISCRIMINA DE LO NO PROPIO

  • Como reconocen epitopos antignicos los linfocitos T?

    Reconocimiento del antgeno presentado por una molcula MHC y reconocidos ambos por parte del receptor TCR del Linfocito T

    TCR( LT ) ------------------- Ag + MHC (Clula CPAg)

    Clula Presentadora de Antgenos

    Linfocito T

  • RECEPTOR LINFOCITO T ( TCR )

    TCR est formado por :

    1) Receptor antignico formado por dos cadenas (alfa) y (beta) en LT CD4 , CD8 o NKT o cadenas (gamma) y (delta) en LT en que la regin amino terminal variable de cada cadena contribuye a formar un Paratopo con un Idiotipo de reconocimiento en forma semejante a lo que ocurre con las Igs

    2) Complejo accesorio o Complejo CD3 : Transduccin de seales de activacin. Cumple la misma funcin que el complejo accesorio CD79 a/b en las Igs y tambin es la misma estructura en todos los Linfocitos T

  • TCR 1) Heterodmero / // // // /= Reconocimiento Antignico

    2) CD3 = responsables de la activacin del Linfocito T :

    Dos cadenas Epsilon ( )Una cadena Delta ( ))))Una cadena Gamma ( )))) Dos cadenas Zeta ( ))))

    CD3

  • TCR

    IDIOTIPO

    PARATOPO Cadena Cadena Cadena Cadena

    Hidratos de Carbono

    Bisagra

  • CD 79 a/b ComplejoAccesorio

    ComplejoAccesorio

  • CMO LOGRAR ESA ENORME DIVERSIDAD DE RECEPTORES TCR?

    Los genes para cada TCR se generan en cada linfocito T a partir de la recombinacin de segmentos gnicos provenientes de un pool presente en las clulas precursoras semejante a lo que ocurre con los Linfocitos B

    En un individuo adulto pueden haber potencialmente 1018 LT distintos.

  • Las cadenas de reconocimiento del TCR se estructuran a partir de segmentos gnicos VDJ-C para la cadena (como en las cadenas pesadas de las Igs) y segmentos VJ-C en la cadena ( como en las cadenas livianas de las Igs)Recombinacin gnica ocurre en forma semejante a lo que ocurre con las Igs , con las mismas recombinasasRAG-1 y RAG-2 Primero se reordenan los segmentos de un cromosoma homlogo con segmentos VDJ , si esto es exitoso se inhibe el reordenamiento de los segmentos del otro cromosoma (exclusin allica )

  • mRNA TcR Reordenado

    Vx52 D1 J C1 D2 J C2

    DNA TcR

    Recombinacin somtica de los segmentos gnicos para la cadena beta del TCR

    Recombinacin D-J

    Recombinacin V-DJ

    Unin C-VDJ

  • D1 J C1 D2 J C2

    Germline TcR

    D-J Joining

    V-DJ joining

    V

    TcR gene rearrangement RESCUE PATHWAY

    2nd chance atV-DJ joining

    Deben eliminarse los segmentos no productivos

    Usa otros (VDJ) y el C - 2

  • Pre -TCR

    Cadena

    Cadena pre -

    TCR ////

    Cadena Cadena

    La cadena recin sintetizada se asocia con una cadena pre- yse expresa en la membrana, esto es la seal para comenzar areordenar los segmentos gnicos alfa

  • Sindrome de Inmunodeficiencia Combinada Severa

    Ausencia de Inmunoglobulinas

  • Recombinacin somtica de segmentos gnicos para la cadena alfa del TCR

    mRNA TcR reordenado

    DNA regiones

    V1 J CV2 Vn

    Rearranged TcR1transcript

    Proceso similar a lo que ocurre con los segmentos gnicos para las cadenas livianas de las Igs

  • El reordenamiento de los segmentos VJ-C en uno de los cromosomas con segmentos , si es exitoso inhibe el reordenamiento del cromosoma homlogo (exclusin allica ) La cadena recin sintetizada se asocia con una cadena y forman un receptor TCR maduro que se expresar en la membranaEn los LT / tambin existe la exclusin allica y la exclusin allica . . . . El hecho que un LT tenga receptores solo / o /se denomina exclusin isotpica

  • SEGMENTOS GENICOS QUE CODIFICAN PARA UN TCR

    GENES CADENA

    GENES CADENA

  • TCR

  • 3.- Corte impreciso de las recombinasas RAG en las regiones de los segmentos de las cadenas alfa o beta de los TCR

    Mecanismos de diversidad en LT

    1.- Diferentes recombinaciones VDJ en cadenas beta de los TCR y diferentes recombinaciones VJ en cadenas alfa de los TCR

    2.- Diferentes combinaciones de distintas cadenas alfa con cualquier beta

  • 4.- Enzima TdT ( Transferasa terminal desoxinucleotidasa) Une nucletidos por su cuenta a los segmentos reordenados VDJ por lo tanto resulta una secuencia de DNA nueva con mRNA distinto y una protena distinta. Acta en Linfocitos B y T

  • 5.- Edicin del Receptor :Un Linfocito Linfocito T / autoreactivo puede reactivar sus genes RAG y generar un nuevo TCR que no reconoce lo propio con alta afinidad y por lo tanto salvarse de la seleccin negativa y adems generar un linfocito T nuevo, por lo tanto es un mecanismo de generacin de diversidadNo hay Hipermutacin ni Switch Isotpico

  • YB

    Ocasionalmente la Hipermutacin de los LBorigina clulas mutantes autoreactivas

    LT que no han mutado no pueden tener funcin helper sobre los LB mutantes autoreactivos

    T

    XNo T cell help

    T

    LT mutantes podran estimular a los LB mutantes autoreactivos

    T cell help

    Secrecin de Autoanticuerpos : EnfermedadAutoinmune

    La ausencia de Hipermutacin en la formacin del TCR ayuda a prevenir la Autoinmunidad

  • LA MADURACION DE LOS LINFOCITOS T SE PRODUCE EN EL TIMO EN UN PROCESO DENOMINADO EDUCACIN TIMICA, YA QUE APRENDEN A RECONOCER MOLECULAS PROPIAS PRESENTADAS POR LAS CELULAS ESTROMALES DEL TIMO , EN EL CONTEXTO DE LAS MOLECULAS PRESENTADORAS MHC CLASE I y CLASE II, TAMBIEN PROPIAS

  • SE GENERAN TCR CON CADENAS o

    INHIBIDO

    ACTIVADO APAGADO

    : : : : V-J

    : : : : V-D-J

    : : : : V-J

    : : : : V-D-J

  • TIMO

  • Ultraestructura de una clula nodriza tmica and internalized lymphocytes). Note that this thymic nurse cell has 2 nuclei and approximately 25 internalized lymphocytes.

    N

    N

  • Muerte por negligencia

    Alta afinidad por lo propio

    Alta afinidad por lo propio

    Baja afinidad por lo propio

    Seleccin Negativa

    Seleccin Negativa

    Seleccin Positiva

    DN : Dobles negativos. No expresan ni CD4 ni CD8DP : Dobles Positivos. Expresan CD4 y CD8

  • Muerte por Negligencia : No recibe seales de supervivencia

  • SE SALVAN LOS LINFOCITOS T QUE RECONOCEN LO PROPIO, TANTO MHC PROPIO COMO ANTGENOS PROPIOSY SON DOBLES POSITIVOS O SEA TIENEN EXPRESADAS LAS PROTEINAS CD4 Y CD8

  • LT reconoce lo propio con baja afinidad , sufre seleccin positiva y sale a periferia

    LT reconoce lo propio con alta afinidad , sufre seleccin negativa y muere por Deleccin

    Edicin del Receptor

    LT Autoreactivo cambia su TCR y si el nuevo reconoce lo propio con baja afinidad se salva y sale a la periferia comoun nuevo LT

  • Ninguna afinidad= Linfocitos T que no se unen ni a un MHC o a un peptido, porque no tienen TCR o el TCR no reconoce nada propio (T cell 1)

    Alta afinidad= LT que se unen fuertemente a MHC y pptidos propios (T cell 2)

    Dbil o Moderada afinidad = LT que se unen moderadamente slo al MHC o slo al pptido (T cell 3 and 4)

  • A MEDIDA QUE LOS LINFOCITOS MIGRAN DESDE LA CORTEZA A LA MEDULA APARECEN YDESAPARECEN MARCADORES DE MEMBRANA

    Linfocitos que interactuaron principalmente con clulas epiteliales (nodrizas y corticales) saldran como CD8 ?Los que lo hicieron con Clulas Dendrticas y Macrfagos saldran como CD4 ?

  • CD127+

    CD127-

    LB LT

    CD127+ CD127+

    CD127+ CD127+

    CD127+CD127-

    CD127- CD127-

    CD127-

    CD127-

    CD127-

    CD127-

    CD127+

    CD127 = Receptor de IL-7

    DN 1

    DN 2

    DN 3

    DN 4

    SP

    DP

    SP

  • LT

    LB

  • LINFOCITOS T Pueden ser CD4+ o CD8+Potencialmente un individuo puede tener 10

    clones diferentes de estos linfocitosReconocen antgenos proteicos presentados por

    las molculas MHCReconocen antgenos no proteicos presentados

    por las molculas CD1Se ubican preferentemente en los Organos

    Linfoides Secundarios

    18

  • LINFOCITOS T Son habitualmente dobles negativos CD4-

    CD8-Cada individuo posee un N menor de clones

    distintos comparado con los Pueden reconocer antgenos en el contexto de

    molculas MHC y CD1Se ubican preferentemente en epitelios

  • LINFOCITOS T NKT Segn fenotipo pueden ser CD4 + o CD4 -Cada individuo posee un N menor de clones

    distintos comparado con los LT Pueden reconocer antgenos en el contexto de

    molculas MHC Reconoce habitualmente antgenos lipdicos en

    el contexto de molculas CD1Se ubican preferentemente en epiteliosNo se sabe si ocurre seleccin negativa

  • LT tiles

    LT Peligrosos

    LT intiles

    el 100%

    NODULO LINFATICO

  • Garantiza el no reconocimiento de autoantgenos ubicuosOcurre en los rganos linfoides primarios

    Garantiza el no reconocimienrto deAutoantgenos especficos de tejidosOcurre en los rganos linfoides secundarios y en los tejidos

  • Al igual que lo que ocurre con los Linfocitos B, en los Linfocitos T la expresin de un determinado TCR es independiente de la exposicin al antgeno Pero en este caso tanto en los LT vrgenes como de memoria

    Cada Linfocito T solo expresa un receptor TCRclonotpico y al activarse y proliferar generar un clon de millones de Linfocitos T todos con igual receptor ( Amplificacin Clonal )

  • CUANDO ESTN EN LA PERIFERIA EL ANTGENO SELECCIONA AL LINFOCITO T ESPECFICO PARA L

    BACTERIA

    BACTERIA

    CPAg

  • Activacin en linfocitos T

    ACTIVACION DE LINFOCITO T

  • Activacin

    Sinapsis inmunolgica:

    Varios TCR- Varios MHC+Ag

    Varias Molculas de Coestimulacin

    Varias Molculas de adhesin

    Receptores factores quimiotcticos

    Clula Presentadora de Antgenos

    Linfocito T

  • CD15212

    Seal deInhibicin

  • Activacin del linfocito: Seales1.- Contacto del TCR con MHC-Antgeno enva primera seal

    de activacin a travs de CD3

    2.- Contacto de molculas de coestimulacin CD 28, con sus ligandos CD 80/86 enva la segunda seal de activacin

    3.- Ambas seales inducen al linfocito a expresar IL-2R y a secretar IL-2 la cual da la tercera seal que es de proliferacin

    4.- Reconocimiento CD8 o CD4 de la molcula MHC I o II

    5.- Adems se necesitan molculas de Adhesin para mantener la interaccin entre LT y CPA

  • La mayora de las linfocitos T efectores tiene un programa de muerte programada (Apoptosis) que los elimina en aproximadamente 15 das

    aunque la infeccin no haya sido controlada