Respuesta efectora de Linfocitos T - Medicina...
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Respuesta efectora de Linfocitos T
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Respuesta efectora de Linfocitos T
TIMO CORTEZA MEDULA
CD3+
CD4-
CD8-
TCR-
CD3+
CD4+
CD8+
TCRαβlow
CD3+
CD4-
CD8-
TCRγδ+
CD3+
CD4+
CD8-
TCRαβ+
CD3+
CD4-
CD8+
TCRαβ+
CD3+
CD4+
CD8+
TCRαβ+
LT AYUDADOR
LT CITOTOXICO
LT γδ
TCR
CD3 CD3
MOLECULASCOESTIMULADORAS
MOLECULASCOESTIMULADORAS
MOLECULASCOESTIMULADORAS
MHC
CD4CD8
Péptido
SEÑAL 1SEÑAL 2 SEÑAL 3
SINAPSIS INMUNOLOGICA
CPA
LT
Citocinas y otros
mediadores
LT vírgen
Estados de activación de la célula T
Timo
Tejido donde se encuentra el
antígeno
OL 2°
OL 1°
LT vírgen
LT activado
Estados de activación de la célula T
Tejido donde se encuentra el
antígeno
OL 2°
Timo
OL 1°
LT vírgen
LT activado
Estados de activación de la célula T
Migración al sitio de entrada del
antígeno
Células efectoras
Células de memoria
Apoptosis
Tejido donde se encuentra el
antígeno
OL 2°
Timo
OL 1°
Citocinas
Citotoxicidad celular
Principal respuesta efectora de los linfocitos
Proliferación
Anticuerpos
Proliferación
Proliferación
Citocinas CitocinasCitocinas
Humoral CelularCelular
Se denomina así a un grupo de proteínas secretadas por diferentes tipos de leucocitos con diferencias estructurales y funcionales,
que participan en la comunicación intercelular. Las citocinas pueden actuar sobre los
mismos leucocitos u otras células.
Todas actúan a través de receptoresconstitutivos o inducibles
CITOCINAS
INFγγγγIL-2IL-3
LTATh1
IL-4IL-5IL-6
IL-17
LTCD4+
LTATh3
LTATr1
IL-10TGFβ
TGFββββIL-10
Células T reguladorasinducidas por ag
Células T CD4+ efectoras
Con
trol
R
espu
esta
inm
une
LTATh17
LTATh2
Enfermedad alérgica
(Bonifacio, 1999; Ng, 1999;
Sousa, 1998; Widhe, 1998)
LT CD8+
NK
Humoral
Celular
FibroblastosCélulas endoteliales
HipotálamoHematopoyesis
Fagocitos Hígado
TNFIL-1
TNFIL-1
TGF-βPDGF
M-CSFGM-CSFG-CSF
IL-1, IL-6,IL-7, IL-11,
IL-12
IL-1IL-6
TNFα
TNFα
IL-1
• Expresión del receptor para IL-2
• Secreción de IL-2
IL-6TNFα
CITOCINAS SECRETADAS POR APC
LTA
IL-1
IL-2INFγIL-2IL-3
LTATh1
IL-4IL-5IL-6IL-9IL-13
LTATh2
MEMORIA EFECTORASTh1 O Th2
Ag
IL-12
IL-4
IFNγInmunoproteasoma
MHC alto
CITOCINAS SECRETADAS POR CÉLULAS REGULADORAS
IL-10 : Interleucina 10 TGFβ : Factor de crecimiento transformante β
Inhiben la expresión de moléculasde MHC
LTr
LT efectores
Disminuyen capacidad para Secretar citocinas que amplifican la respuesta
Inmune como el IFNγ
LT CITOTÓXICO
PERFORINAS
GRANZIMAS
Células T CD8+ efectoras
CELULAS NATURAL KILLER
CD3-
TCR-
CD16+
CD56+
Receptor para la porciónFc de los acps
Fc
PerforinasGranzimas
Apoptosis
ReceptorHLA-cI
No HLA-cIApoptosis
LB memoria
NK
LT citotóxico
LT ayudador
AgAg
CITOQUINAS Th2: HUMORAL CITOQUINAS T h1: CELULAR
IL-4
IL-5
IL-6
IL-2
IL-2
INFγ
IgG2, IgG4, IgE IgG1, IgG3
CITOQUINAS T2: HUMORAL CITOQUINAS T1 : CELULAR
Resistencia a infección por bacterias intracelulares, hongos y protozoos.
Inmunidad celular
Tiroiditis de HashimotoEnfermedad de GravesOftalmopatiasEsclerosis múltipleDiabetes mellitus tipo 1Enfermedad de ChronArtritis reumatoideRechazo a injertosÚlcera inducida por Helicobacter pyloriSarcoidiosis
Protección frente a patógenosextracelulares (helmintos)
Inmunidad humoral
Enfermedades alérgicasEsclerosis sistémica progresivaPeriodontitis crónicaProgresión de SIDAProgresión de tumores
Th1 Th2
CELULAS T DE MEMORIA
Población estable de células que han reconocido el antígeno y sobreviven por largos periodos de tiempo, si el antígeno fue inicialmente presentado
en un contexto inflamatorio
Reto antigénico posterior, se produce una rápida respuesta que puederelacionarse con la inducción de inmunidad protectora
Algunas evidencias sugieren que las células efectoras son precursoras de las células de memoria
MEMORIA INMUNOLOGICA
DEFINICION CELULAR
Poblaciones de células linfoides capaces de generar una respuesta inmune “secundaria” eficiente
Respuesta primaria: Estimulación de células específicas de antígeno, “lag-time”, expansión y diferenciación que permite cambios en propiedades migratorias para ingresar a tejidos no linfoides y adquisición de funciones efectoras.
Eliminación del antígeno: Desaparición de la mayoría de la población celularespecífica y persistencia de una pequeña proporciónde estas células.
Respuesta secundaria: Re- exposición al antígeno, menor “lag-time” para la expansión y re-adquisición de funciones efectoras, expansión de mayor amplitud.
• Disminución del inhibidor de progresión a ciclo celular p27Kip
• Aumento de la expresión del complejo de ciclina pre-activado D/CDK6 en citoplasma.
Reducción considerable en el tiempo entre el reconocimiento del antígeno y la respuesta secundaria
Células T CD8+ de memoria
D/CDK6
NUCLEO
Rb-P
M
G1
S
G2
G0
CITOPLASMA
D/CDK6Otros factores
pre-sintetizadospre-ensamblados
G0/G1
MEMORIA INMUNOLOGICA
Una reacción más rápida e intensa frente a una inmunización secundariaAnticuerpos de mayor afinidadReacciones de hipersensibilidad retardadaRechazo a injertosInducción de LTC
MEMORIA
Inmunidad protectora
Inmunidad no protectora
Inducción de toleranciaParcial o total
La memoria inmunológica depende de una alta frecuencia de células de memoria?
• Población de memoria, con el tiempo y sucesivas infecciones por nuevos ydiferentes patógenos disminuye, este fenómeno se conoce como “attrition”.
• En humanos ha sido claramente establecida la disminución de clones de memoria progresivamente luego de la eliminación de la infección.
La eficiencia en el mantenimiento de memoria inmunológica a través de la vida no depende del número de células específicas de memoria, que puede ser
comparable al número de células vírgenes, sino de su eficiencia.
Evidencias de memoria por largo tiempo
• Infecciones en la niñez por paperas y sarampión: Probable re-exposiciónviral con infección subclínica.
ND50 añosVaccinia
ND40 añosPolio
Si75 añosFiebre amarilla
Si65 añosSarampión
Protección de la enfermedad
Tiempo desde la última exposición
Virus
ND: No determinada
HIPOTESIS SOBRE MEMORIA INMUNOLOGICA
1. Las células de memoria de larga vida son incapaces de proliferar
2. La persistencia del pool de memoria de larga vida depende de lapersistencia del antígeno.
3. La persistencia del pool de memoria de larga vida es independiente de la presencia del antígeno.
4. Existen mecanismos independientes del antígeno capaces de estimularla proliferación de células de memoria y así mantener el pool delarga vida.
Hipótesis 1
Las células de memoria de larga vida son incapaces de proliferar
CPA
LT vírgen
1 día
IL-2
2 día
Máximo de 3 a 7 días
Sobreviven
MayoríaMueren
1-2 semanas
Morfológicamente blastos, en ciclo celularActividad citotóxica y producción de citocinas
Estado basal de activación
SI
NO
Hipótesis 2
La persistencia del pool de memoria de larga vida depende de la
persistencia del antígeno
Hipótesis 3
La persistencia del pool de memoria de larga vida es independiente
de la presencia del antígeno
Virus de la influenzaeliminación 14 días
Hipótesis 4
Existen mecanismos independientes del antígeno capaces de estimular
la proliferación de células de memoria y así mantener el pool de
larga vida.
Efecto directo Efecto bystander
A
Sobrevida
A B
α AMemoria
α B
Sobrevida
α A
Entonces……..
• Las céluas de memoria si pueden proliferar.
• Para mantener el pool de células de memoria frente a algunos antígenos, es probable que se requiera su presencia y para otros no.
• El pool de memoria puede ser mantenido por señales de sobrevidageneradas por células estimuladas con especificidad diferente
• La generación de respuesta secundaria efectiva no depende del número deprecursores, sino de la calidad de respuesta de las células pre-existentes.
Teorias de la generación de células de memoria
La población de células de memoria proviene de la población de célulasefectoras
Precursores separados
Diferente activación inicial
E
M
E
M
XSeñal desobrevida
XSeñal demuerte
Señales V/M
CÉLULAS T DE MEMORIA HUMANAS
MEMORIA EFECTORA MEMORIA CENTRAL
Homing CD62L- CCR7- Homing CD62L+ CCR7+
•Vida ½ corta•Se generan en las fases tempranasde la RI
•Ciclo celular activo•Frecuencias altas: 1 en 100•Aumentan su capacidad de homing
•Vida ½ larga (meses, décadas)•Se generan en fases tardias, cuando el ag comienza a desaparecer
•Ciclan muy lentamente•Frecuencias bajas 1:10.000, 1:100.000•Pierden capacidad de homing
CÉLULAS T DE MEMORIA HUMANAS
CD62L+CCR7+
CD62L-CCR7-
CD62L+CCR7+
Para Th2 se adquiere:CCR3, CCR4, CCR8,CR Th2 (R quimioatractante PGD2)
Para Th1 se adquiere:CXCR3 Se adquiere para Th1CCR5 Se adquiere para Th1CXCR6 Se adquiere para Th1
CD62L-CCR7-
Virgen Efectora
Memoria central Memoria periférica
• Existen células de memoriaproductoras de citoquinas
• Se secretan citoquinas para convertirse en células efectorasantes de cambiar el patrón demigración.
CÉLULAS T CD8+DE MEMORIA
• La sobrevida no depende de señalización por MHC-cI• Proliferación independiente de ag, dependiente de IL-15• Son indefeinidamente mantenidas como células de memoria, no revierte el
fenotipo• La población de memoria se mantiene por proliferación de células de
memoria de la misma cohorte• Se han descrito células de memoria CD45RA+ de memoria efectora• Se encuentran en mayor frecuencia que las CD4+ de memoria
CÉLULAS T CD4+DE MEMORIA
• Son inestables y pueden revertir el fenotipo• Las CD4+ de memoria que mueren no son reemplazadas por proliferación
de otras CD4+ de memoria de la misma cohorte• La proliferación no depende de IL-15• El pool de memoria depende de IL-4• Se encuentran en menor frecuencia que las CD8+ de memoria
GENERACION DE CELULAS B DE MEMORIA
Aferente
Eferente
•MédulaÓsea•Bazo
Centrogerminal
El centro germinal está formado por linfocitos B específicos de antígeno y
como resultado de la rápida proliferación, se doblan en cantidad entre seis a
siete horas, expandiéndose a cerca de 104 células en unos pocos días
Zona oscuraIntensa proliferaciónHipermutación somática
Zona claraMigraciónDetención de ciclo celular
CentroblastoHipermutación somáticaMaduración de la afinidad
CentrocitoSobrevive si produce acpsde alta afinidad
EfectoraMigra a MO, bazo o intestino
Vida 1/2 de 3-6 semanas
MemoriaRequiere estimulación
CD40 e IL-14
LB de memoria generados en la respuesta secundaria
pueden permanecer en estado proliferativo por largos
periodos de tiempo y sobrevivir de una manera
dependiente o independiente de antígeno
X
Célula Befectora
Precursor
Célula Bmemoria
Transferencia adoptiva
Dificultades técnicas para detectar células T CD4+ de memoria en un huésped policlonal por largos periodos de tiempo
TCR transgénico
Linfopénico
Normal
células T con receptores transgénicostienen características únicas y por lo
tanto no reflejan el espectro total de las células T policlonales
células T presentan respuestas individuales a la presión homeostática,
competencia con otras células T de memoria
Pequeñas diferencias en el fondo genético (antígenos menores de histocompatibilidad)son suficientes para afectar el mantenimiento de células T transgénicas
No LTr
