Dott.ssa Gelsomina Ruffolo

N

SNH

O

COOH

O

H H

CH3

O

O

-OOC

NH3+

Cefalosporina C(Cephalosporium acremonium)

Anello diidrotiazinico

L Anello β-lattamico

7

N1

6

8

4

3

S5

2 R3

COOR4

O

NH

R2

R1

O

Struttura generale delle Cefalosporine

7

N1

6

8

4

3

S5

2

COOH

O

NH2

HH

O CH3

O7-ACA

S

N

NHR1

OH H

O

COOH

R3

CEFALOSPORINE 1a GENERAZIONE

R1 R3

Cefalotina

Cefazolina

Ceftezolo

Cefapirina

Cefalessina

Cefadroxil

Cefradina

S

O

O CH3

S S

N N

CH3

S S

N N

NN

N

N

N

S

O

O CH3

NH2

H

CH3

CH3

NH2

H

OH

NH2

HCH3

La realizzazione di questi antibiotici si è susseguita nel tempo.

S

N

NHR1

OH H

O

COOH

R3

CEFALOSPORINE 2a GENERAZIONE

R1 R3

Cefatrizina

Cefprozil

Cefmandolo

Cefurossima

Ceforanide

Cefonicid

Cefaclor

NH2

H

OHS

N N

NH

OHH O

O NH2

O

NOCH3

O

O NH2

NH2

S N

N N

N

COOH

OHH

S N

N N

N

SO3H

NH2

H

Cl

CEFAMICINE 2a GENERAZIONE

S

N

NHR1

OOCH3

O

COOH

R3

Cefossitina

Cefotetan

Cefmetazolo

S

O

O NH2

NH2

O

O OH

S

S S N

N N

N

CH3

SN

S N

N N

N

CH3

R1 R3

CEFALOSPORINE 3a GENERAZIONE

S

N

NHR1

OH H

O

COOH

R3

Cefatassima

Ceftisossima

Ceftriaxone

Cefatazidima

Cefodizima

Cefissima

N

S

NOCH3

NH2

H

O

O CH3

S NNH

N

O

CH2

CH3

N

S

NO

NH2

CH3

COOHCH3

N+

N

S

NOCH3

NH2

S S

N

COOH

CH3

N

S

NO

NH2

COOH

NHH

NO

N CH3

O

O

OH

S N

N N

N

CH3

Cefoperazone

R1 R3

Ceftibuten

Cefetamet

Cefdinir

N

S

NH2

COOH

H

N

S

NOCH3

NH2CH3

N

S

NOH

NH2 CH2

R3R1

CEFALOSPORINE 4a GENERAZIONE

S

N

NHR1

OH H

O

COOH

R3

R1 R3

Cefepima

Cefpirone

Cefoselis

N

S

NO

NH2

CH3

N+

CH3

N+

N+

NNH2

OH

N

NS

NO

NH2

CH3

N+

NH2

O

Cefclidina

Gram+ e pochi Gram-

Ampio spettro:

•germi produttori di β-lattamasi

•germi “difficili”, quali Pseudomonas, Serratia, Bacteroides.

Peptidoglicano

Legami crociati

[1]

[1]

Acido 7-acetilaminocefalosporanico[1] Acetil D-Ala-D-Ala-OH [1]

Trp OH

H2O

NH

S

COOH

R3

R2 H

O OH

NHR1

O

+

N

S

O

COOH

R3

NH

R2 H

O

R1

Trp-OH+ NH

S

COOH

R3

R2 H

O O

Trp

NHR1

O

S

N

NHR1

OR2

O

COOR4

R3

La catena conferisce: > affinità per

transpeptidasi enterobacteriae,

> capacità di superare la membrana esterna dei Gram-,

> stabilità alle β-lattamasi dei Gram-.

[1]

R3 influenza:1. Attività antibatterica. L'aggiunta

di atomi elettronegativi in R3

migliora la capacità di attacco e di legame delle Cefalosporine alle PBP.

2. Metabolismo.3. Proprietà farmacocinetiche.[1]

R2=OCH3(Cefamicine)aumenta la resistenza all’idrolisi da parte delle β-lattamasi e l’attività nei confronti degli

anaerobi.[1]

R1 influenza:

1. Spettro antimicrobico.

2. Suscettibilità all’ambiente acido.

3. Sensibilità alle β-lattamasi.

4. Proprietà farmacocinetiche. [1]

N

S

NOCH3

NH2

Il gruppo carbossilico deve essere libero. Sotto forma di carbossilato stabilisce un legame ionico essenziale per il binding con la transpeptidasi. R4→Profarmaci.[1]

Dominio di

Transglicolazione

Dominio di

Transpeptidasi

Segnale di

Ancoraggio

Struttura della PBP2a* del batterio Stafilococcus aureus.[6]

Proteine serin-trasferasi.[3-4]

lmw hmw

classe A

classe B

Fig. 9 Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae.[3]

Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae+nitrocefin.[3]

N

S

O

COOH

HH

NH

O

OCH3

N+

N+

O-O

O-

O

Struttura di una forma solubile di PBP1b di Streptococcus pneumoniae+ceftisossima.[3]

N

S

O

COOH

H

H H

NH

O

S

N

N

NH2

OCH3

α-eliche che racchiudono un core  formato da 5 β-sheet antiparalleli, supportati da due eliche da un lato e una singola elica dall’altro con un dominio α-elica centrale.[4]

Serina catalitica

2° Motivo: un loop S/YxN/C, che connette due eliche dell’α dominio   e definisce un lato del dominio catalitico.[6-4-3]

1° Motivo:Sequenza SXXK N-ter della catena 2α. Posizione centrale nel sito attivo.[6-4-3]

3° Motivo: Sequenza TGS che si trova nel 3β sheet e definisce l’altro lato del centro catalitico.[6-4-3]

Fig. 16 Sito attivo nella struttura Nitrocefin-acil-SauPBP2a. Il Nitrocefin è mostrato in viola. [6]

Prevenzione dell'interazione fra antibiotico e PBP bersaglio.[7]

Impossibilità dell'antibiotico di legarsi alla PBP.[7]

Idrolisi dell'antibiotico da parte delle β-lattamasi.[7]

Gram- (Pseudomonas specie). Porine modificate possono provocare l'esclusione dell'antibiotico. [7]

Più di 200 diverse β-lattamasi

Sostituenti R1 ingombranti e rigidi o il gruppo αmetossi in C7.

Gruppo uscente nella catena R3

N

O

E-OHAcilazione

NHO O

E

E-OH=Transpeptidasi

E-OH=

b- lattamasi

Acilenzima Stabile

H2O

Autoidrolisi NHO OH

+ E-OH

Cefalosporine 3a sono resistenti perché inibitori delle β-lattamasi.

AUTOIDROLISI

Distorto sito attivo

Nitrocefin

A B C

D

Sovrapposizione delle strutture apo-(viola) e acil-PBP(giallo) per R6 PBP2x di S. pneumoniae sensibile ai β-lattamici

Altamente resistente

K2 bassa

Attiva per sintesi parete cellulare

Apo-enzima

Acil-enzima

Kd bassa

Efficienza di Acilazione elevata

A B C

Bassa Resistenza

Nuovi Inibitori

Le Cefalosporine hanno rappresentato e rappresentano uno dei pilastri della terapia antibatterica

Le ricerche:

Cefalosporine ancora più stabili alle β-lattamasi recenti.

Cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti-Acinetobacter più attive di quelle attuali.

Cefalosporine con attività rinforzata anti-anaerobi.

Cefalosporine ad attività rinforzata sui cocchi Gram+ ed in particolare sugli Stafilococchi meti-R.

Dott.ssa Gelsomina Ruffolo