CURS 9 - Babeș-Bolyai...

CURS 9 6.4.4. Tipuri de faze stationare chirale si enantiopure 1 6.4.4.1. Pentru cromatografia de gaz (GC) 1 6.4.4.2. Pentru cromatografia de lichid (HPLC) 1 EXEMPLUL 83 (separarea prin HPLC a enantiomerilor Propranolol®-ului cu ajutorul β-ciclodextrinei) 3 6.4.4.3. Concluzii generale 5 6.5. Recapitularea principalelor metode de determinare a compozitiei enantiomerice 5 7. PRINCIPALELE METODE SI STRATEGII IN SINTEZA ASIMETRICA 6 7.1. Formarea de noi legaturi C-C prin sinteza asimetricab 6 7.1.1. Sinteze asimetrice mediate de auxiliari chirali 6 7.1.1.1. Reactii Diels-Alder asimetrice 7 EXEMPLUL 84 (cazul diastereoselectiv dar racemic) 7 EXEMPLUL 85 (cazul diastereoselectiv dar asimetric: “Oxazolidinonele lui Evans”; utilizarea S-valinei) 7 EXEMPLUL 86 (cazul diastereoselectiv dar asimetric: “Oxazolidinonele lui Evans”; utilizarea R-norefedrinei) 9 EXEMPLUL 87 (utilizarea “R-ariltrifluoroetanolilor lui Corey” ca auxiliari chirali in reactiile Diels-Alder asimetrice) 11 7.1.1.2. Reactii de α-C-alchilare asimetrica a oxienolatilor 12 EXEMPLUL 88 (α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor esterilor chirali) 13 EXEMPLUL 89 (α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor amidelor chirale; "oxazolidinonele lui Evans": S-Valina) 14 EXEMPLUL 90 (sinteza S-2-metilpent-4-en-1-olului, intermediar in sinteza totala a antibioticului natural X-206) 15 EXEMPLUL 91 (“Biciclo-Lactamele lui Meyers” ca si auxiliari chirali) 16

Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 1 6.4.4. Tipuri de faze stationare chirale si enantiopure 6.4.4.1. Pentru cromatografia de gaz (GC) Primele tipuri de CSP pentru Cromatografia de Gaz au avut la baza structuri aminoacide, cu puncte de topire ridicate.

F3C NH

O

C HCO O n-C12H25

N-trifluoroacetyl-L-isoleucinelauryl ester (1967)

F3C NH

O

C HCO N

HC

CSP tipica dipeptida(L-valina-L-valina) (1985)

HCO O

n-C11H23 NH

O

C HCO NH-t-Bu

CSP tipica diamida(L-valina N-, si COOH derivatizata)

CH

CO-OEtNH CO NH C

H

EtO-OCCSP ca si Carbonyl-bis(L-valineethyl ester)

Ulterior, necesitatea cresterii rezistentei termice, in conditiile volatilizarii probei analizate, a impus ancorarea resturilor aminoacide pe suport polimeric de tip siloxanic ca si utilizarea de selectori pe baza de saruri ale lantanidelor.

HNOC C H

CO NH-t-BuH3C HCH2

SiCH3

O Si OCH3

CH3 n = 7 - 11

CSP tipica polisiloxan(Chirasil-ValTM)

HNOC C H

CO NHCH2

CH2

SiCH3

O Si OCH3

CH3

C HMe

Ph

CSP tipica polisiloxan(ChromopackTM)

H3C CH3

H3CR

R1

4

O Rh(CO)2

O

CF33

_

Dicarbonylrhodium (I)(1R,4R)-3-trifluoroacetyl camphorate

H3C CH3

H3CR

R1

4

O M/n

O

CF2-CF2-CF33

_ M/n = Eu3+/3 Ni2+/2

Metal bis- sau tris-[(1R,4R-3-heptafluorobutyryl)camphorate]

6.4.4.2. Pentru cromatografia de lichid (HPLC) Cele mai cunoscute si cu mecanismele de separare cel mai bine descifrate sunt asa numitele coloane Pirkle, construite pe principiul structural al satisfacerii regulei celor trei puncte. Cei mai multi compusi enantiopuri sunt recrutati din familia aminoacizilor, cunoscuti in prealabil ca CSA foarte eficienti: ancorarea lor pe suport polimeric siloxanic ii transforma in CSP la fel de eficienti.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 2

CSA(Selector)

Spacernepolar Si

O

ON

O

O2N

O2N

H

H

NH-(CH2)3-SiO

Dipol

Acceptor delegatura de hidrogen

Donor delegatura de hidrogen

Acid πEfectsteric

S

Observatie: restul acid π, cu care este derivatizat aminoacidul, poate fi inlocuit cu resturi de baza π.

CH2-S-(CH2)3-SiCF3COH

H OOO

(R)-2,2,2-Trifluoro-1-[(10-α-thiomethyl)anthr-9-yl]ethanol legat covalent cu rol de CSP (1979)

O2N NO2

CO-NH C CO-NH-(CH2)3-SiH

Ph

O

OOEt

(R)-N-(3,5-Dinitrobenzoyl)phenylglycinelegat covalent cu rol de CSP (1980)

O2N NO2

CO-NH C COO- H3N-(CH2)3-SiH

Ph

+

O

O

OEt

(R)-N-(3,5-Dinitrobenzoyl)phenylglycinelegat ionic cu rol de CSP (1981)

HN CO-O-(CH2)11-Si

O

OOEtH

i-Pr

N-(β-naphthyl)-(S)-valine legat covalentcu rol de CSP (1986)

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 3 Ciclodextrinele pot fi folosite atat in GC cat si HPLC ca faze stationare chirale si enantiopure, interactiunile lor cu componentii enantiomerici fiind de tip host-guest (incluziune) si prin legaturi de hidrogen.

O

O

O

O

O

O

OO

O

O

O OOR2

R2O

R2O

OR1

OR1

OR1

R1O

R2O

R3O

R3O

OR3

OR3

OR2

OR3

R1O

OR2

OR3

R1O

α-Cyclodextrin = cyclohexaamyloseR1 = R2 = R3 = H

LipodexTM

R1 = R2 = n-pentyl; R3 = n-pentyl sau AcPeroctylated α-CDR1 = R2 = R3 = n-octyl

O

O

OOO

O

O

O

OO

O

O

O

O

OH

HO

OH

OH

OH

HO

HO

OH

OH

HO

HOOH

OH

OH

HOOH

OH

HO

HOOH

β-Cyclodextrine = cycloheptaamylose

HO

EXEMPLUL 83: Separarea prin HPLC a enantiomerilor Propranolol®-ului cu ajutorul β-ciclodextrinei


O

O

OOO

O

O

O

OO

O

O

O

O

OH

HO

OH

OH

OH

HO

HO

HO

OH

HO

HOOH

OH

OH

HOOH

OH

HO

HOOH

OOH

NH

Me

Me

(S)-Propranolol

OO

HH

OH

NR

O

O

OOO

O

O

O

OO

O

O

O

O

OH

HO

OH

OH

OH

HO

HO

HO

OH

HO

HOOH

OH

OH

HOOH

OH

HO

HOOH

OOH

HO

N

H

S

OOH

NH

Me

Me

(R)-Propranolol

R S

tRR < tSR

(S)-Propranololul dezvolta legaturi de hidrogen mai scurte, asadar mai puternice in cavitatea β-ciclodextrinica.

a) Armstrong, D.W.; Ward, T.J.; Armstrong, R.D.; Bees,ley, T.E., Science, 1986, 232, 1132; b) Fagerström, A.; Nilsson, M.; Berg, U.; Isaksson, R. Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 3067-3076; c) Erlandsson, P.; Marle, I.; Hansson, L.; Isaksson, R.; Pettersson, G.; Pettersson, C., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4573-4574; d) Marle, I; Erlandsson, P.; Hansson, L.; Isaksson, R.; Pettersson, C.; Pettersson, G. J., Chromatogr., 1991, 586, 233-248; e) Prichard, B.N., J. Clin. Pharmacol., 1978, 5, 379-399.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 5 6.4.4.3. Concluzii generale Principalele tipuri de faze stationare cromatografice chirale si enantiopure

Tipul CSP Principiul de separare Modul de operare Amide Interactiuni atractive, legaturi de

hidrogen GC, HPLC

Fluoro-alcooli Atractii dipolare, transfer de sarcina HPLC Carbohidrati ca si polizaharide Interactiuni atractive + incluziune HPLC Oligomeri ciclici ai hexozelor Formarea de compusi de incluziune GC, HPLC Chelati metalici Interschimb de liganzi GC, HPLC Proteine Interactiuni hidrofobe si polare HPLC

6.5. Recapitularea principalelor metode de determinare a compozitiei enantiomerice Baza masuratorii Natura masuratorii Tratamentul aplicat probei Speciile examinate Chiroptica [α], [Φ], Δε Amestecul intact Enantiomerii ca atare Diastereomeria RMN al diastereomerilor in

solventi achirali Derivatizare a enantiomerilor ca si diastereomeri

Diastereomerii rezultati la derivatizare

RMN in solventi chirali si enantiopuri: CSA

Amestecul intact Enantiomerii ca atare

RMN in prezenta reactivilor chirali de deplasare chimica enantiopuri: CSR

Amestecul intact Enantiomerii ca atare

Interactiuni diastereomere de separare

Cromatografia cu faze stationare enantiopure: CSP

Amestecul intact sau derivatizat

Enantiomerii ca atare sau derivatizati

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 6 7. PRINCIPALELE METODE SI STRATEGII IN SINTEZA ASIMETRICA 7.1. Formarea de noi legaturi C-C prin sinteza asimetrica 7.1.1. Sinteze asimetrice mediate de auxiliari chirali Strategie de sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva care consta din 3 (t r e i) etape:

Auxiliarchiral

enantiopur

+

Substratachiral

darprochiral

Reactie "clasica"

Intermediar enantiopur

cu elementediastereotope

Reactant achiral

Diastereomermajoritar sau exclusiv

Diastereomerminoritar sau lipsa

+

-Indepartare auxiliar chiral Enantiomer

majoritar sau exclusiv

Enantiomerminoritar sau lipsa

90o

III

III

I: se derivatizeaza substratul de pornire achiral dar prochiral cu un compus enantiopur numit mai departe a u x i l i a r c h i r a l furnizand un compus, evident, enantiopur. - de obicei, auxiliarul chiral este un produs natural (aminoacid, terpena etc.) enantiopur si scump. - de obicei, derivatizarea este o reactie clasica, simpla, cu randament mare.

II: se efectueaza o reactie produs (partial) diastereoselectiva cu un reactant achiral in care are loc sinteza asimetrica propriuzisa. - reusita calitativa a acestei transformari se defineste prin excesul diastereomeric, d.e. - diastereomerul minoritar este indepartat in aceasta etapa (daca si atunci cand este posibil).

III: se indeparteaza auxiliarul chiral printr-o reactie (foarte ?) simpla si, evident, el se recupereaza. - reusita calitativa a acestei etape defineste ambele etape, II si III, prin excesul enantiomeric, e.e. - daca diastereomerul minoritar a fost indepartat anterior, e.e final este, evident, 100%. - in mod normal, d.e. (dupa etapa II) coincide cu e.e. (dupa etapa III).


7.1.1.1. Reactii Diels-Alder asimetrice EXEMPLUL 84: cazul diastereoselectiv dar racemic Este cazul unor reactii de cicloaditie de tip 4π (diena) + 2π (dienofil) decurgand prin stari de tranzitie ciclice. In cazul dienelor conjugate ciclice, ele urmeaza parcursul obisnuit al conditionarii sterice a anelarii endo vs. exo.

OBn

O

Benzyl acrylate(Dienofil

acceptor π)

Cyclopentadiene(Diena

donor π)

OBnO

OBnO

Stari de tranzitie exo

OBnO OBn

OStari de tranzitie endo

H

CO-OBn

(rac)-Benzyl bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylate

R

S CO-OBn

H

≠

Stari de tranzitie enantiomere: izoenergetice

4π

2π

R

R

S

S1 2

3

46

7

5

X

Sinteza este (complet) diastereoselectiva endo deoarece numai in aceasta situatie, in starile de tranzitie enantiomere aferente, nu exista repuslii sterice intre gruparea voluminoasa CO-OBn si viitoarea punte metilenica. Pentru acelasi motiv, starile de tranzitie exo, enantiomere intre ele, sunt puternic defavorizate.

EXEMPLUL 85: cazul diastereoselectiv dar asimetric: “Oxazolidinonele lui Evans; utilizarea (S)-Valinei” a) Evans, D.A.; Chapman, K.T.; Bisaha, J., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1238-1256; b) Gras, J-.L.; Pellissier, H., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 7043-7046

- prepararea auxiliarului chiral: “Oxazolidin-2-one de tip Evans”

CH3COOH

NH2H3C

(H3C)2S.BH3reducere

(S)-Valine enantiopura

SCH3

CH2OH

NH2H3C

S(S)-2-amino-3-methylbutan-1-ol

(S)-Valinol enantiopur

EtO

EtOO

Diethylcarbonate

- 2 EtOH

+OHN

O

i-Pr

(S)-4-isopropyloxazolidin-2-oneOxazolidinona (de tip) EvansS

123

45

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 8 Etapa I: derivatizarea substratului cu ajutorul auxiliarului chiral si enantiopur

S

OHN

O

i-PrCl

O+Acryloyl chloride,

dienofil achiraldar prochiral

Auxiliar chiral enantiopur

K2CO3

S

ON

O

i-Pr

O(S)-3-acryloyl-4-isopropyl-oxazolidin-2-oneDienofil enantiopur

123

45

Etapele II si III: efectuarea sintezei endo Diels-Alder dar cu implicarea dienofilului enantiopur

H

COR

S

ON

O

i-Pr

O

i) 2 Et2AlCl

ii)iii) + H2O - Al(OH)3 - EtH, -HCl S

ON

O

i-Pr

24

diastereomer majoritar

2

LiOBnLithium

phenylmethanolate(transesterificare)

H

CO-OBnR

S

OHN

O

i-PrEnantiomer majoritar

Auxiliar chiral enantiopurrecuperatse recircula

IIIII

R

R

R

R

Parcursul stereochimic endo asimetric: a) chelatarea ciclic-rigida a dienofilului enantiopur de catre Et2AlCl si cu preferinta conformationala clara.

S

ON

O

i-Pr

O + 2 Et2AlCl

S

ON

O

i-Pr

O

Et2Al [Et2AlCl2]-

s-cis

HS

ON

O

i-Pr

O

Et2Al

s-trans

Hchelat ciclic hexaatomicrigid, favorizat steric

chelat ciclic hexaatomicrigid, defavorizat steric

×

+[Et2AlCl2]-

+

Castellino, S.; Dwignt, W.J. J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 2986-2987 b) urmare a chelatarii rigidizante, fetele diastereotope ale dublei legaturi acrilice, activata, pot fi inca mai bine discriminate de catre diena, obstacolul steric de evitat fiind gruparea voluminoasa izopropil.


S

ON

O

i-Pr

O

Et2Al

H

+

S

ON

O

i-Pr

O

Et2Al

H

+

Re

S

ON

O

i-Pr

O

Et2Al

H

+

Re

Si

fata accesibila(opusa i-Pr)

fata inaccesibila(de aceeasi

parte cu i-Pr)

S

ON

O

i-Pr

O

Et2Al

H

+

R

H

S

ON

O

i-Pr

O

RH H

COR

S

ON

O

i-Pr

≠

endo

+ H2O- Al(OH)3- EtH, -HCl Diastereomer

majoritar

93%

+

Diastereomerminoritar

7%

CO

S

ON

O

i-Pr

H

7%

93%

majoritar

RR S

SS

Observatii: i) este o sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva in raport cu biciclul cu doua centre chirale (care inca incorporeaza auxiliarul chiral) si produs partial enantioselectiva in raport cu produsul biciclic final. ii) reusita acestui gen de strategie implica, de regula, si parcurgerea alternativei care porneste din antipodul optic al auxiliarului chiral, e.g. din (R)-oxazolidinona corespunzatoare furnizand produsul final configurat S.

EXEMPLUL 86: Deoarece (R)-Valina, aminoacid ne-natural, este foarte scumpa, validitatea sintezei asimetrice poate fi verificata si prin utilizarea unul analog oxazolidinonic dar avand la C-4 configuratie absoluta R.

H3C Ph

H2N OH(1S,2R)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol

12

3SR

+ (EtO)2C=O- 2 EtOH

HN O

Me Ph

O

(4R,5S)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one

Auxiliar chiralenantiopur

123

4 5R S

Oxazolidinona Evans

Norephedrine

Etapa I: derivatizarea substratului cu ajutorul auxiliarului chiral enantiopur


HN O

Me Ph

O

RS

+ NaH; - 1/2 H2mediu anhidru

N O

Me Ph

O:-Na+:..

Cl

O

- NaCl

N O

Me Ph

O

R S

O

(4R,5S)-3-acryloyl-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one

Etapele II si III: efectuarea sintezei endo Diels-Alder dar cu implicarea dienofilului enantiopur

SON

OO

Et2Al

Me

+

Re

Si

fata inaccesibila(de aceeasi

parte cu Me si Ph)

fata accesibila(de partea

opusa cu Me si Ph)N O

Me Ph

O

R S

O+ 2 Et2AlCl

PhR

endo

SO

N

OO

Et2Al

MePhR

+

HS

+ H2O- Al(OH)3- HCl- EtH

SO

N

OO

MePhR

HS

SO

N

OO

MePhR

HS

SON

O

OMe Ph

R

HS

i) + LiOBnii) + H2O - LiOH

CO-OBn

HS S

OHN

O

Me PhR

Enantiomer majoritar

Auxiliar chiral enantiopurrecuperat: se recircula

SO

N

OO

Et2Al

MePhR

+

Si

[Et2AlCl2]- ≠

II

IIIS

S

S

S

Pot fi utilizati drept auxilari chiral-enantiopuri si compusi aciclici, e.g. cei de tipul ”ariltrifluoro etanolilor lui Corey”

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 11 Corey, E.J.; Cheng, X.-M.; Crimprich, K.A., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6839-6842

Derivatizarea substraturilor achirale dar prochirale cu acesti auxiliari chirali conduce la structuri enantiopure cu preferinte conformationale clare::

O

Cl

H

HO mV / baza

V (Ligand "VOLUMINOS")m (Ligand "mijlociu")C.I.P.: O > V > m > H

O H

O mV

Auxiliar chiral enantiopur fara preferinta

conformationala notabila

O H

O mV

s-cis s-trans

+ M+

(acid Lewis)

O H

O m

V

M

..

..

: :

::

+..

Conformerul larg majoritaral substratului acrilic derivatizat cu auxiliarul chiral

Repulsiestericaminima

Orientare s-transcare evita repulsiasterica cu M(etalul)

Legatura dublapartiala configurataZ (cis) cu peste4 kcal/mol mai stabiladecat alternativa E.

SiFata Si expusadienei, de parteaopusa ligandului voluminos V

EXEMPLUL 87: utilizarea “(R)-ariltrifluoroetanolilor lui Corey” ca auxiliari chirali in reactiile Diels-Alder asimetrice

O H

O CF3

Ar

s-cis s-trans (50%) (50%)

+ 2 Me2AlClO H

O CF3

Ar

Me2Al+

RO H

O CF3Ar

Me2Al+O

H

OCF3

Ar

Me2Al+R RR

SiMe2AlCl2-


O

H

OCF3

Ar

Me2Al+R O

H

OCF3

Ar

Me2Al+R

HS

+ H2O- Al(OH)3- HCl- MeH

O

H

OCF3

Ar

R

HSendo

≠

S

S

S

S

Conditii de reactie generale: i) temperaturi intre -70 → -100 oC pentru a asigura stabilitatea interactiunilor (ciclice) cu metalul ii) mediu anhidru pentru a conserva integritatea acidului Lewis iii) alti acizi Lewis utili: Et2O.BF3; TiCl2(O-i-Pr)2. iv) randamente intre 75-97% pentru etapa de cicloaditie Diels-Alder v) exces diastereomeric pentru etapa de cicloaditie Diels-Alder : 78-99%

7.1.1.2. Reactii de α-C-alchilare asimetrica a oxienolatilor α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor poate fi realizata si in absenta unui auxiliar chiral, cu conditia pre-existentei in substrat a unui centru chiral care sa influenteze steric realizarea celui de-al doilea centru chiral:

R2

OR1

R3R4

LDA / anhidrut oC R2

OR1

R3R4

Li+ R5-LG- Li+LG-

R2

OR1

R3R4

R5

R2

OR1

R3R4

R5

Enantiopur Configuratia absoluta la C-β : a priori cunoscutaR1 ≠ R2 ≠ R3 = H, (ciclo)alchil, aril R4 = H, alchil, aril, OR

β β βα α

α

Syn AntiDiastereomeri configurationali

Z-, E-oxienolat

R5 = alchilLG (leaving group) = Br, I etc.

α-C-alchilarea are loc dupa regula generala: i) asupra oxienolatului cu geometria cea mai degajata steric, E sau Z (faptul este irelevant, vezi mai departe).

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 13 ii) asupra conformerului in care substituentul cel mai mic dintre R1-R3 eclipseaza dubla legatura

iii) de partea opusa substituentului R1-R3 cel mai voluminos.

EXEMPLUL 88: α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor esterilor chirali - reactia presupune, evident, α-deprotonarea completa substratului, e.g. un ester, cu o baza puternica, e.g. LDA.

CH3 OEt

R O LDA

OEtH

OHR

H3C

Li

I CH3

Re OEt

HOH

R

H3CH3C

60o CH3 OEt

R OCH3

R

Z-oxienolat

OEtH

OHR

H3C

Li

Si

Z-oxienolat

H3C I

OEt

CH3

OHR

H3CH

60o CH3 OEt

R OCH3

S

Major

Minor

RPh

n-BuSiMe2Ph

C-βRSR

β

β

β

C-αRRR

C-αSSS

Diastereo-selectivitate

77 : 2383 : 1795 : 5

α

α

≠

- in starea de tranzitie, substituentul de volum minim, aici H, eclipseaza dubla legatura. - geometria oxienolului este irelevanta, E-oxienolatul ar furniza exact acelasi rezultat, agentul de α-C-alchilare nefiind prochiral.

OEtH

OHR

H3C

Li

I CH3

Re

OH

OEtHR

H3C

I CH3

Re LiOEt

HOH

R

H3CH3C O

HOEtH

R

H3CH3C

Z-oxienolat E-oxienolat

≠ ≠

- evident, diastereoselectivitatea creste odata cu cresterea volumului unuia dintre substituentii de la C-β.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 14 Dezavantajele strategiei: - impune substratul enolizabil enantiopur. - diastereoselectivitatile sunt sever conditionate de volumul substituentilor de la C-β.

α-C-alchilarea oxienolatilor se poate realiza si prin utilizarea auxiliarilor chirali si enantiopuri, de exemplu, oxazolidinonele de tip Evans.

EXEMPLUL 89: α-C-alchilarea asimetrica a oxienolatilor amidelor chirale; "oxazolidinonele lui Evans": (S)-Valina

S

OHN

O

i-PrCl

O+


K2CO3S

ON

O

i-Pr

O

(S)-3-propionyl-4-isopropyl-oxazolidin-2-one

123

45

Propionyl chlorideachirala

dar prochirala

I. Derivatizarea ca substrat enantiopur

S

ON

O

i-Pr

O

+ LDA

Li

Si

Z-oxienolat rigidizatprin chelatul

hexaatomic al Li

Fata expusa ataculuielectrofil 94 - 99%, departea opusa liganduluivoluminos, i-Pr

Fata expusa ataculuielectrofil 1 - 6 %, deaceeasi parte culigandului voluminos, i-Pr

+ R-X- LiX

S

ON

O

i-Pr

O

R

S

S

ON

O

i-Pr

O

R

R

II. Efectuarea sintezei asimetrice

R-XPhCH2-I

CnH2n+1-BrEt-I

S,S : R,S> 99 :198 : 294:6

Re

i) LiOBnii) + H2O - LiOH

O

R

S

S

OHN

O

i-PrO

R

R

OBn

OBn

III. Indepartarea auxiliarului chiral

Auxiliar chiralenantiopur:se recirculaR

PhCH2CnH2n+1

Et

S : R> 99 :198 : 294:6

- reusita strategiei consta, in mare masura, in obtinerea unui oxienolat intermediar cu structura unica si cu fetele diastereotope clar discriminate datorita: i) chelatarii interne ca inel de sase atomi ii) prezentei substituentului voluminos la C-4, gruparea izopropil. - raportul intre diastereomeri, dupa efectuarea sintezei asimetrice partial diastereoselective (etapa II), coincide cu raportul intre enantiomeri, dupa indepartarea auxiliarului chiral (etapa III).

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 15 Daca se impune o inalta enantiopuritate a produsului dorit, dupa etapa de sinteza asimetrica partial diastereoselectiva, se poate tenta separarea diastereomerilor rezultati in aceasta etapa, urmata de indepartarea auxiliarului chiral.

EXEMPLUL 90: sinteza (S)-2-metilpent-4-en-1-olului intermediar, in sinteza totala a antibioticului natural X-206

O O O

O

CH3

COOH

O

O

OHHH3C

HOH

H

H OHOH

H HO

H

Et H

X-206

SOHN

O

MeCl

O+


K2CO3 ON

OO

123

45


ON

OONa

Z-oxienolatII. Efectuarea sintezei asimetrice

PhR

Me Ph(4R,5S)-4-methyl-5-phenyl-3-propionyloxazolidin-2-one

RS

+ Na+ -N(SiMe3)2

Me Ph

- HN(SiMe3)2

+ H2C=CH-CH2-I- NaI

ON

OO

Me Ph

R S

(4R,5S)-4-methyl-3-[(S)-2-methylpent-4-enoyl]-5-phenyl

oxazolidin-2-one

S 2

54

2

3 98 : 2 ON

OO

Me Ph

R S

R2

54

2

3

Recristalizaresimpla

- (R,R,S)

ON

OO

Me Ph

R S

S

i) LiAlH4ii) H2O ON

OO

Me Ph> 99:1

83%

H

H

OHN

O

Me Ph

O + OH

- auxiliar chiral (S)-2-methylpent-4-en-1-ol

practic 100 % e.e.

S

III. Indepartarea auxiliarului chiral

+-

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 16 a) Sonnet, P.E.; Heath, R.R., J. Org. Chem. 1980, 45, 3137-3139; b) Evans, D.A.; Takacs, J.M., Tetrahedron Lett., 1980, 21, 4233-4236; c) Evans, D.A.; Takacs, J.M.; Mc Gee, L.R.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J.; Bartroli, J., Pure Appl. Chem., 1981, 53, 1109-1127; d) Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 1737-1739; e) Gage, J.R.; Evans, D.A., Organic Synyheses, 1993, Coll. Vol. VIII, 339-343; f) Evans, D.A.; Britton, T.C.; Ellman, J.A. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6141-6144; g) Evans, D.A.; Bartroli, J., Tetrahedron Lett., 1982, 23, 807-810; h) Evans, D.A.; Dow, R.L.; Shih, T.L.; Takacs, J.M.; Zahler, R., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5290-5313

Pot fi utilizati ca si auxiliari chirali si unele deseuri de fabricatie enantiopure, de exemplu (1S,2S)-2-aminopropan-1,3-diolul, antipodul optic biologic inactiv de la sinteza Cloramfenicolului.

EXEMPLUL 91: (Biciclo)”Lactamele lui Meyers” ca si auxiliari chirali Meyers, A.I.; Seefeld, M.A.; Lefker, B.A., J. Org. Chem., 1996, 61, 5712-5713 Darabantu, M. Curr. Org. Synth., 2010, 7, 235-275; Darabantu, M. Curr. Org. Synth., 2010, 7, 120-152

Etapa I: prepararea biciclolactamei enantiopure de tip Meyers folosind (1S,2S)-2-aminopropan-1,3-diolul

OHNH2HOH2C

PhH

H

Auxiliar chiral Enantiopur

(1S,2S)-2-amino-1-phenylpropane-1,3-diol

1

23 S

S

4-Oxopentanoic acid (Levulinic acid)

+ ONHHOH2C

PhH

H

1

23 S

S

Me

O

R

HO

- H2O

ON

Me

HOH2CPh

H

H

OH

H

H

H

S

S R

R+ (t-Bu)(Ph)2SiCl

ONTBDPS-OH2CPh O

HH

- H2O

- HCl (→ mediu bazic)


Lactama (de tip) Meyers

71

6

OHOOC

CH3

Me

1

23

4

5

12

3 5

- prepararea biciclolactamei poate fi privita, ea insasi, ca si o sinteza asimetrica produs total diastereoselectiva (nu se formeaza niciun alt diastereomer in afara de 1R,2S,3S,5R).

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 17 - faptul nu este foarte surprinzator deoarece se stie de multa vreme faptul ca 1-azabiciclo[3.3.0]octanii prefera condensarea cis intre bicicluri, e.g. perechea de electroni neparticipanti de la N-1 si gruparea metil de C-5 se afla in cis (de aceeasi parte a biciclului).

a) Crabb, T.A.; Hall, M.J.; Williams, R.O., Tetrahedron, 1973, 29, 3389-3398; b) Broadbent, H.S.; Burnham, W.S.; Sheely, R.M.; Olsen, R.K., J. Heterocyclic Chem., 1976, 13, 337-348; c) Brush, J.R.; Magee, R.J.; O’Connor, M.J.; Teo, S.B.; Geue, R.J.; Snow, M.R., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 2034-2035; d) Geue, R.J.; Snow. M.R Acta Cryst., 1977, B33, 510-516 Etapa II.A: α-C-alchilarea partial diastereoselectiva a oxienolatului lactamei

N

O

O

Me

TBDPS-OH2C

PhH

H7

Li(Rac)-s-BuLiTHF / -78 oC- s-BuH

N

O

O

Me

TBDPS-OH2C

Ph H

Li

fata Si (9%)

N

O

O

Me

TBDPS-OH2C

PhBn

RH

1

2

3

E-oxienolat (I)

fata Re (91%)

+ 1 eq. Br-Bn (-78 oC)

- LiBr

5 7

1R,2S,3S,5R,7R (91%)Randament : 90%

+ 1R,2S,3S,5R,7S (9%)

II.A. Efectuarea sintezei asimetrice

Substrat derivatizat si deprotonabil numai la C-7

se separa !

- geometria oxienolatului ca E este evidenta, fiind vorba despre un ciclu. - E-oxienolatul este stabilizat printr-o chelatare interna. - α-C-alchilarea are loc pe fata ″convexa″ a biciclului, mai degajata steric (e.g. in cis fata de N-1 si C-5-Me). - inainte de a continua sinteza, diastereomerul minoritar, 1R,2S,3S,5R,7S se separa obligatoriu.

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 18 Etapa II.B: α-C-alchilarea partial diastereoselectiva a oxienolatului lactamei rezultat in Etapa II.A

N

O

O

Me

TBDMS-OH2C

PhBn

RH

7+ s-BuLi- s-BuH

N

O

O

Me

TBDMS-OH2C

Ph Bn

Li

fata Si (1%)

E-oxienolat (II)

fata Re (99%)

+ Br-CH2-CH=CH2(-78 oC)

- LiBr N

O

O

Me

TBDMS-OH2C

PhCH2-CH=CH2S

Bn1

2

3 5 7

1R,2S,3S,5R,7S (99%)Randament : 91%

+ 1R,2S,3S,5R,7R (1%)

II.B. Efectuarea sintezei asimetrice

se separa !

- α-C-alchilarea are loc, din nou, pe fata ″convexa″ a biciclului, mai degajata steric (e.g. in cis fata de N-1 si C-5-Me), fapt care “impinge” substituentul pre-existent de partea opusa. - inainte de a continua sinteza, diastereomerul minoritar, 1R,2S,3S,5R,7R se separa obligatoriu.

Etapa III. : indepartearea auxiliarului chiral

N

O

O

Me

TBDPS-OH2C

PhCH2-CH=CH2S

Bn

7

MeO AlO O OMeH H

Na+

Sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydride (Red-Al)

NH2

OH

HOH2C

Ph SO

Me

O

HBn

III. Indepartare auxiliar chiral

ii) Bu4N+H2PO4-

i)

+

e.e. 100%

(S)-2-benzyl-2-(2-oxo-propyl)pent-4-en-1-al

12

34

5

-

Mircea Darabantu Sinteza organica fina a compusilor chirali C-9 19 - se prefera eliminarea reductiva (si apoi hidrolitica !) a auxiliarului chiral deoarece se urmareste, in final, obtinerea unei γ-oxoaldehide si nu a unui γ-oxoacid (ca cel de pornire). - se prefera ca agent de reducere Red-Al (mai bland, contine doar doi ioni de hidrura H:-) si nu NaAlH4, prea energic (contine patru ioni de hidrura), fapt ce ar putea reduce gruparea aldehidica.

Etapa IV. : justificarea utilitatii metodei

OHOOC

CH3

SO

Me

O

H

i) ciclizare produs total diastereoselectiva ii) C-alchilare produs partial diastereoselectivaiii) C-alchilare produs partial diastereoselectivaiv) indepartare auxiliar chiral + reducere

Compus dicarbonilicenantiopur si cu carbonchiral cuaternar.Σ sinteza multietapa

produs total enantioselectiva=

i

iv

SO

Me

O

H

S

O

H3C

O

H

+ KOH / EtOH- H2O(Crotonizare)

O-K+

H2C

O

H

: O

K+-OH

O-K+

HOH

H

:O (S)-4-allyl-4-benzylcyclopent-2-enone

S

- KOH1

2

3 4

H

H

Elementele de performanta ale sintezei: i) realizarea de compusi organici chirali si enantiopuri continand ca si centru chiral un carbon cuaternar ii) acces la intermediari cheie in sinteza totala de produsi naturali

CURS 9 - Babeș-Bolyai...

Documents

Transcript of CURS 9 - Babeș-Bolyai...