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INTRODUCCIÓN

La adrenalina inyectable fue introducida por primera vezcomo tratamiento del asma en 1903 por Bullota y Kaplan(1). En1924, la efedrina, con efectos similares a la adrenalina, fue uti-lizada como broncodilatador por Chen y Schmidt.

En la década de 1930 se sintetizó el primer agonista selec-tivo de los receptores β, la isopropilnoradrenalina (isoprenalinao isoproterenol). Se empezó a utilizar en el tratamiento del asmaunos 10 años antes de que se estableciera por Ahlquist la dife-renciación entre α y β receptores adrenérgicos(2).

En la década de 1960 se sintetizó el metaproterenol, eficazpor vía oral y con un efecto más duradero. En la actualidad, seintentan sintetizar agonistas específicos de los receptores β2,desde que Lands diferenciara los β receptores entre β1 y β2

(3).La acción farmacológica de los fármacos adrenérgicos

depende de su capacidad para estimular específicamente losreceptores α o β, así como de la densidad de receptores en elórgano o tejido diana (Tabla I). Los receptores β se distribuyenen porcentaje diferente según del órgano del que se trate. Así,los localizados en el corazón son preferentemente del tipo β1,mientras que los localizados en los bronquios lo son del tipo β2.Los primeros aumentan la contractilidad y la frecuencia cardiaca,mientras que los segundos producen broncodilatación.

Los agonistas β2 son los broncodilatadores mas efectivos delos que se dispone en la actualidad, siendo los fármacos más uti-lizados en el tratamiento del asma. Los agonistas β2, de accióncorta (βAAC), se utilizan para un alivio rápido de los síntomas.Los agonistas β2, de acción prolongada (βAAP), se utilizan enespecial en el tratamiento del asma persistente moderada o grave,asociados a los esteroides inhalados para el control del asma.

ESTRUCTURA MOLECULAR BÁSICA

La estructura molecular básica de los fármacos agonistases el núcleo catecol. Es un anillo bencénico con grupos hidro-xilo en las posiciones 3 y 4 y una cadena lateral, con dos car-bonos (α y β) y un grupo amino en posición 1. Todos derivan deuna estructura similar a la adrenalina y, por tanto, se basan enla estructura de la feniletilamina.

Son inactivados rápidamente in vivo por la enzima celularcatecol-O-metil transferasa (COMT) y la sulfatasa en la pared delintestino e hígado. Ambas enzimas alteran la estructura hidro-xílica del anillo bencénico, con formación de un radical 3-metoxien el caso de la COMT y de un sulfato en el caso de la sulfatasa.Los compuestos resultantes no tienen acción broncodilatadora.La monoaminooxidasa (MAO) actúa también como enzima inac-tivadora a nivel del carbono α de la cadena lateral.

Las modificaciones de la estructura molecular del núcleo cate-colamina han permitido obtener diferentes fármacos antiasmá-ticos. Estas modificaciones se llevan a cabo a nivel de los grupos3,4-hidroxilo del anillo bencénico, que son necesarios para laacción de la COMT(4).

Existen dos vías fundamentales para modificar la estruc-tura de los agonistas β2 (Figuras 1 y 2):1. Reposicionando los grupos hidroxilo, como es el caso del

metaproterenol, el fenoterol y la terbutalina, que los tie-nen colocados en las posiciones 3 y 5 (estructura resorcinol).

R. Vives, C. Fernández, P. Daroca

Agonistas beta-adrenérgicoscapítulo 14

Estimulación αα• Vasoconstricción• Contracción útero• Relajación intestinal• Relajación uréter• Contracción dilatador pupila• Inhibición secreción insulina

Estimulación ββ1

• Estimulación cardiaca• Efecto cronotrópico• Efecto ionotrópico• Lipólisis

Estimulación ββ2

• Relajación bronquial• Relajación útero• Relajación vaso músculo liso• Estimulación músculo esquelético• Estimulación glucogénesis• Estimulación NaK ATPasa

TABLA I. Efectos de la estimulación adrenérgica

2. Mediante la sustitución del grupo 3-hidroxilo por otro (estruc-tura saligenina), como son los casos del salbutamol(5) del sal-meterol (con un grupo hidroximetilo)(6) o del formoterol (conun grupo formilamino).Estas modificaciones permiten una acción más prolongada

broncodilatadora, probablemente por una mejor disposiciónespacial.

El aumento de la selectividad de los receptores β2 se consi-gue incrementando el tamaño de la cadena lateral, de formaque, cuanto más voluminosa sea la sustitución más selectiva,será el fármaco hacia los receptores β2.

En el caso de la isoetarina y del procaterol se ha añadido unetilo al carbono α. En el caso de la terbutalina(4) y salbutamol(7) lamodificación consiste en la sustitución del grupo isopropilo delisoproterenol y metaproterenol por un grupo butilo terciario.

En el caso del fenoterol(8), se sustituye por el 4-hidroxiben-cil. El aumento del tamaño de los grupos amino terminales pro-tege a los fármacos de la degradación producida por la MAO,aumentando la duración de su acción(4).

La estructura molecular de los agonistas β2 de acción pro-longada (βAAP) (12 horas de efecto broncodilatador tras unaúnica inhalación) es diferente(9,10). La síntesis y desarrollo de losβAAP fue dificultosa. Primero se descubrió el salmeterol, un deri-vado del salbutamol, pero más lipofílico debido a su cadena late-ral. Consta del anillo saligenina del salbutamol, que se une alsitio activo del receptor β2, acoplado a una larga cadena lateralalifática que aumenta enormemente la lipofilia de la molécula.El formoterol es, químicamente, una fenoletanolamina sustituidacon formanilida. La longitud de la cadena lateral y la lipofiliaresultante del formoterol es intermedia entre salmeterol y sal-butamol.

CLASIFICACIÓN

Se pueden clasificar desde diferentes puntos de vista, segúnsu estructura química (Tabla II), según su mecanismo de accióny según la duración de su acción.

Estructura químicaSe dividen en dos grandes grupos, los relacionados con el

grupo catecolamínico y los no relacionados con el grupo cate-colamínico.

Catecolaminas y compuestos relacionadosSon análogos a las catecolaminas naturales. Se degradan

rápidamente por la COMT y monoaminoxidasa presentes en elhígado y otros tejidos, por lo que tienen una vida muy corta ymuchas no son activas por vía oral. Son la adrenalina, efedrina,isoprenalina y hexoprenalina(11).

EpinefrinaLa adrenalina ejerce su efecto por un mecanismo dual, esti-

mulando los α y β receptores adrenérgicos. Es más efectiva porvía sistémica y, sobre todo, está indicada en el tratamiento de laanafilaxia por vía intramuscular. Cuando se utiliza en aerosolmediante inhaladores o nebulizadores el efecto es corto y conlas dosis necesarias para producir broncodilatación pueden apa-recer efectos adversos cardiovasculares y en el sistema ner-vioso central.

262 Agonistas beta-adrenérgicos

FIGURA 1. Modificación de la estructura de los agonistas β2.

Terbutalina

Salbutamol

Fenoterol

HO

CH2OH

CH CH2 NH C CH3

CH3

CH3OH

HO

HO

CH CH2 NH C CH3

OH CH3

CH3

CH3

HO

OH

OH

OH

NH

Resorcinoles

Saligeninas

FIGURA 2. Estructura de los agonistas β2 de acción prolongada (βAAP).

Salmeterol

– CH – CH2 – NH – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – O – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 –

HOCH2

HO

OH

Formoterol

– CH – CH2 – NH – CH – CH2 –

H – C – NH

HO –

OH

O

– OCH3

EfedrinaSe administra por vía oral y se inactiva rápidamente por la

COMT. Es un broncodilatador débil que requiere dosis muy ele-vadas para producir broncodilatación con lo que es fácil que apa-rezcan efectos secundarios, como temblor, hipertensión y reten-ción de orina. Aunque fue el primer β-agonista que se utilizóterapéuticamente, hoy en día no se utiliza.

IsoproterenolFue el primer fármaco sintetizado para resistir su metaboli-

zación por la COMT. Se ha utilizado por vía inhalada y vía intra-venosa. Su alta toxicidad cardiaca, incluso con dosis bajas, hadesaconsejado su uso en el asma. Se cree que su cardiotoxici-dad pudo estar ligada al incremento de la mortalidad por asmadetectado en los años 1960 en el Reino Unido(11).

No catecolaminasSon derivados de moléculas como el resorcinol, la saligenina

y otras. Son más resistentes a la COMT y a la monoaminoxidasa,por lo que se administran por vía oral y tienen mayor vida media(11).

Agonistas ββ2 no selectivos de acción cortaMetaproterenol

No es susceptible de ser metabolizado por la COMT y puedeutilizarse por vía oral, inhalada y parenteral. Es un derivado delisoprotenerol, que tiene como ventaja su mayor duración de

acción. Su efecto terapéutico es similar, igual que su cardiotoxi-cidad, por lo que tampoco se utiliza hoy en día.

FenoterolEs un derivado del metaproterenol. Sus efectos inotrópicos

y cronotrópicos son similares a los del isoprotenerol y mayoresque los del salbutamol y terbutalina. Su utilización en forma inha-lada por aerosol presurizado en dosis equivalentes muy altasestuvo relacionada con el aumento de mortalidad por asma ocu-rrido en Nueva Zelanda(11).

ββ2-agonistas selectivos de acción cortaLos agonistas β2 selectivos no están exentos de cierta activi-

dad β1, responsables de los efectos colaterales indeseables(12).

SalbutamolEs un simpaticomimético de acción directa y selectiva sobre

los receptores β2. La administración por vía inhalada produceuna rápida broncodilatación (5-15 minutos), que se mantieneentre 3 y 6 horas. Por vía oral actúa a los 30 minutos, alcanzasu máximo a las 2 horas, persistiendo hasta 8 horas. Igual quela terbutalina, es bien tolerado. Puede utilizarse en aerosol dosi-métrico con liberación de 100 µg por inhalación, en soluciónpara nebulizador en dosis de 2,5-5 mg cada 6 horas, en solu-ciones al 0,1%, 0,2% y 0,5% y en cápsulas o discos que con-tienen polvo para inhalación (200 µg). Su uso en el asma está

263Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas

Derivado R2 R3 R4 R5 RA RN1 RN2 RN3

Bambuterol -H R* O- -H -OR* -H H3C -CH3 -CH3

Bitolterol -H R* O- -OR* -H -H H3C -CH3 -CH3

Carbuterol -H H2NCONH- -OH -H -H H3C -CH3 -CH3

Clenbuterol -H CL- NH2 -CL -H H3C -CH3 -CH3

Clorprenalina -CL H- -H -H -H H3C -H CH3

Efedrina -H H- -H -H -CH3 H- -H -CH2CH3

Fenoterol -H HO- -H -OH -H H3C- -H -CH2R*

Formoterol -H OHCNH- -OH -H -H H3C- -H -CH2R*

Hexoprenalina -H HO- -OH -H -H H- -H -CH2CH2CH2R*

Isoetarina -H HO- -OH -H -CH2CH3 H3C- -H -CH3

Isoprenalina -H HO- -OH -H -H H3C- -H -CH3

Mabuterol -H F3C NH2 -CL -H H3C- -CH3 -CH3

Orciprenalina -H HO- -H OH -H H3C- -H -CH3

Procaterol -CH=CHCONH- -HO -H -CH2CH3 H3C- -H -CH3

Protokilol -H HO- -OH -H -H H3C- -H -CH2R*

Reproterol -H HO- -H -OH -H H- -H -CH2CH2CH2R*

Rimiterol -H HO- -OH -H -CH2CH2CH2- -H -H

Salbutamol -H HOH2C- -OH -H -H H3C -CH3 -CH3

Salmeterol -H HOH2C- -OH -H -H H- -H -CH2R*

Terbutalina -H HO- -H -OH -H H3C- -CH3 -CH3

Tulobuterol -H H- -H -H -H H3C -H CH3

TABLA II. Estructura química de los β2-adrenérgicos

indicado a demanda en dosis de 200 µg cada 4 ó 6 horas. Tam-bién pueden aplicarse 2 inhalaciones antes de la realización deejercicio físico. En casos graves puede utilizarse la vía subcutá-nea o im a dosis de 500 µg cada 4 horas si es necesario o laadministración iv lenta de 250 µg en una solución que contenga50 µg de sulfato. La vía oral apenas se utiliza hoy en día aunquese puede administrar en forma de tabletas y jarabe a dosis de2 a 4 mg cada 8 horas.

TerbutalinaEs un fármaco β2 selectivo que puede administrarse por vía

oral, parenteral e inhalada. Es resistente a la metabolización porla COMT y la MAO. Su administración en aerosol produce bron-codilatación en 5 minutos y persiste hasta 3 horas. Por vía oralcomienza a actuar a las 2 horas y su efecto permanece durnte4 a 8 horas. Por vía subcutánea actúa a los 5 minutos, persis-tiendo de 3 a 4 horas. Generalmente es bien tolerada sin pro-ducir efectos cardiovasculares adversos significativos. El efectodosis limitante más importante es el temblor. Su uso en el asmaestá indicado a demanda; existen aerosoles dosimétricos queliberan 250 µg/dosis, recomendándose 2 inhalaciones cada 4ó 6 horas o 2 inhalaciones antes de realizar ejercicio físico. Exis-ten también inhaladores de polvo (500 µg/dosis) y solucionespara nebulización (1%). El sulfato de terbutalina puede admi-nistrarse por vía subcutánea, intramuscular e intravenosa y tam-bién existen preparados orales.

ββ2-agonistas selectivos de acción largaSon altamente lipofílicos. El formoterol actúa más rápida-

mente y es más duradero, mientras que el salmeterol se une conmayor afinidad al sitio activo del receptor(11).

SalmeterolEs también un broncodilatador de larga acción igual de selec-

tivo que formoterol. Se diferencian en el hecho de que salme-terol actúa a los 30-48 minutos. La respuesta máxima se obtienea los 180 minutos y el efecto persiste a las 12 horas. Se admi-nistra por vía inhalada en inhalador presurizado o de polvo,siendo las dosis habituales 50 µg dos veces al día. Los efectosadversos a las dosis terapéuticas habituales son similares a los

de otros β2-agonistas selectivos. Es un agonista parcial de formaque el aumento de dosis no se acompaña de incremento en elefecto terapéutico pero sí en los efectos secundarios.

FormoterolEs un agonista β2-adrenérgico altamente selectivo. Se admi-

nistra por vía inhalada en aerosol o polvo. Su comienzo de acciónes tan rápido como el de salbutamol, persistiendo la broncodi-latación durante 12 horas cuando se administra por vía inhaladamientras que, por vía oral, la acción es similar a la de salbuta-mol. La dosis habitual es de 12 µg dos veces al día. Es un ago-nista completo de forma que, al aumentar la dosis, aumenta elefecto terapéutico aunque también los efectos adversos.

Acción farmacológicaBasándose en su actividad y selectividad por los β2 recepto-

res, los fármacos adrenérgicos broncodilatadores pueden ser cla-sificados en 5 grupos:1. Fármacos no-selectivos. Actúan sobre receptores α y β (adre-

nalina). Isoproterenol, considerado como una catecolaminano selectiva.

2. Isoetarina, con una mayor selectividad β2 pero con una estruc-tura catecolamínica y, por tanto, corta duración de su acciónque los hace ineficaces por vía oral.

3. Fármacos escasamente selectivos pero de larga duración deacción por su estructura no catecolamínica y, por tanto, resis-tencia a la acción de la COMT: metaproterenol y fenoterol.

4. Fármacos selectivos β2. Estimulan los receptores β2. Son losmás importantes. Acción prolongada y eficaces por vía oraltambién y altamente selectivos de los β2 receptores, comola terbutalina, salbutamol y procaterol. Son más eficaces anivel bronquial y con menor incidencia de efectos cardiovas-culares, aunque ésta no puede ser absoluta ya que el cora-zón tiene un 20% de β2 receptores.

5. Altamente selectivos y de muy larga acción: salmeterol o for-moterol.

Duración de la acciónSegún la duración de su acción, se pueden diferenciar en

cuatro grupos (Tabla III):


Rescate

Rápido inicio. Corta duraciónTerbutalina inhaladaSalbutamol inhalado

Rápido inicio. Larga duración

Formoterol inhalado

Inicio lento. Corta duraciónTerbutalina oralSalbutamol oral

Inicio lento. Larga duraciónSalmeterol inhalado

Bambuterol oral

Rápido

Lento

Corta Larga

Manteni

miento

TABLA III. β2-agonistas

1. De muy corta acción (1-3 horas). Incluye la adrenalina e iso-proterenol.

2. De corta acción (4-6 horas). Se utilizan como rescate. Incluyeal salbutamol y terbutalina.

3. De duración intermedia (6-8 horas). El único utilizado es elprocaterol. Es poco selectivo.

4. De duración larga. Su acción se prolonga durante más de 12horas. Incluye al salmeterol y formoterol.

RECEPTORES ββ2 ADRENÉRGICOS

Hace más de 60 años, Ehrlich afirmó un axioma: “Sólo lasmoléculas ligadas eran activas”. El concepto se había acep-tado como incuestionable. Los fármacos agonistas deberían aco-plarse/ligarse a otras moléculas que habrían de tener una estruc-tura tridimensional para complementarse. Se estaba definiendoal receptor. El acoplamiento modificaría la membrana celular, seactivarían las enzimas y a continuación se pondrían en marchalas funciones celulares. Los estudios sobre los β2 receptores serealizan:• Comparando las potencias que existen entre los diferentes

agonistas.• Estudiando la afinidad de los antagonistas.• Por medio de los radioligandos.• Por cromatografía.• Por anticuerpos monoclonales.

Los mapas peptídicos de los receptores β1 y β2 son casi igua-les. Los β2 receptores tienen una estructura tridimensional decaracterísticas glucoproteicas, codificada por un gen, con unamasa molecular entre 62.000 y 69.000 daltons. Su estructurasecundaria es semejante a la de la rodopsina y es muy hidrofó-bica. Consta de una estructura compuesta de 7 segmentos com-puesto cada uno de ellos por 20 aminoácidos. Los sitios de uniónse llevan a cabo a través de 7 tirosinas y 5 cisteínas (Figura 3).

El receptor se encuentra ligado a una proteína G cuya con-formación es modificada por el efecto estimulante sobre el recep-

tor. Se trata de una estructura muy compleja que atraviesa ensiete ocasiones la membrana celular, formando tres bucles fueray otros tanto dentro de la célula.

Los receptores β pertenecen a la superfamilia de los recep-tores unidos a la proteína G y para su activación es imprescin-dible la presencia de dicha proteína. Están compuestas por unasubunidad α que sirve como lugar de unión para los nucleótidosde la guanina, y un dímero βγ. Basalmente, el guanosín difosfato(GPD) está unido a la subunidad α pero, cuando se activa el recep-tor, se produce un desplazamiento por el GPT y la proteína Ges disociada en las subunidades α y β. La α es una guanosíntrifosfatasa que cataliza la hidrólisis del GPT con la consiguienteactivación de la adenilciclasa. Después, las dos subunidades vuel-ven a asociarse y el ciclo puede repetirse.

La función de los β2 receptores está en relación con su den-sidad, que puede ser modificada por diferentes factores. La res-puesta biológica es directamente proporcional al número dereceptores ocupados. Si disminuye el número de receptores dis-minuye la respuesta máxima del músculo liso y disminuye la sen-sibilidad del agonista.

La densidad de los β2 receptores puede ser alterada por:• Cambios en el índice síntesis/degradación de los receptores.

Existe un gen polimorfo que regula y controla su síntesis ysu degradación por medio de un mecanismo de retroalimen-tación regulador. No se sabe qué sucede cuando este meca-nismo se altera por la inflamación que se produce en el asma.

• Ciclo celular.• Densidad y contacto entre células de los tejidos.• Regulación propia a través de fenómenos de desensibiliza-

ción.• Hormonas tiroideas.• Aumento del índice de transcripción por acción de los este-

roides.• Autoanticuerpos circulantes frente a los propios β2 receptores.

MECANISMO DE ACCIÓN

El mecanismo bioquímico de la acción de los agonistas β noha sido clarificado por completo. Se sabe que inducen unaumento en la tasa de formación de 3’,5’-adenosín monofos-fato cíclico (AMPc) a partir del trifosfato de guanosina en pre-sencia de la adenilciclasa. El incremento del AMPc, capaz de acti-var varias proteín cinasas responsables de fosforilar proteínasespecíficas, pone en marcha reacciones en cadena que, final-mente, conducen a la broncodilatación e inhibición de la libera-ción de mediadores característicos de las reacciones del tipo I.

Clásicamente, se considera que las adenilciclasas dependien-tes de los receptores β están formadas por tres macromoléculasproteicas independientes:• La unidad de reconocimiento o receptor β.• La unidad reguladora N con GPT.• La unidad enzimática C.

Las dos primeras interaccionan entre sí, uniéndose despuésa la unidad C catalizando la formación de 3’,5’-adenosín mono-


FIGURA 3. Estructura β2-receptor.

N+ extracelular

III III

IV VVI VII

COO- intracelular

+

++

+

+

+

+

+-

- -

-

-

+

fosfato cíclico (AMPc) en presencia de Mg++. La unidad de reco-nocimiento sería especifica para cada transmisor y se encon-traría en la parte externa de la membrana. Las unidades N y Cserían universales y se encontrarían en la parte interna. La acti-vación del sistema receptor adenilciclasa tiene lugar por la uniónde un agonista que permite la incorporación de GPT a una uni-dad N asociada al propio receptor. La unidad N-GPT se una ala adenilciclasa, activando la enzima para producir 3’,5’-adeno-sín monofosfato cíclico (AMPc), desprendiéndose al mismo tiempoque lo hace el agonista. También se activa una GPTasa que hidro-liza el GPT a Pi y GPD, que queda unido al N, perdiéndose la acti-vidad del sistema(13).

La recarga de la unidad N con GPT en presencia de un ago-nista unido a su receptor β2 reactiva la adenilciclasa, formandoun ciclo “activación-inactivación” en el que la GPTasa tiene unpapel muy importante (Figura 4).

Hay que tener en cuenta que la inflamación que aparece en elasma va a influir decisivamente en el funcionamiento de los β2

receptores. En estas circunstancias, se sabe que se altera la funciónde los β2 receptores y, en consecuencia, la función celular. La acciónpersistente de los mediadores de la inflamación va a provocar ungrado de disfunción de los β2 receptores. Se sabe que, en los ani-

males de experimentación, la exposición repetida a un alérgenodisminuye la densidad y la función de los β2 receptores.

Los mediadores inflamatorios participan activamente:• Las fosfolipasas disminuyen la densidad de los β2 receptores.• El PAF y leucotrienos B4 y C4 disminuyen la unión de los β2

receptores.• Las citocinas influyen en la expresión de los β2 receptores.

La acción de estos mediadores sobre la actividad de los β2

receptores va a influir en la secuencia de reacciones en cascada,afectando a la actividad de las proteín cinasas, a las subunida-des α de la unidad Ns, a la adenilciclasa y, en consecuencia, a lafunción celular.

ACCIONES DE LOS ββ2-ADRENÉRGICOS

El efecto más beneficioso de los agonistas β2 es, sin duda, labroncodilatación del músculo liso bronquial. Sin embargo, losreceptores β2 se encuentran también distribuidos por el tejidopulmonar y en células que participan en la respuesta inflama-ción asmática. Además de su acción broncodilatadora, otrosefectos de los β2 agonistas han sido estudiados. Diferenciamossus respuestas en dos apartados.

BroncodilatadorasEl efecto más importante y beneficioso de los agonistas β2 es

la relajación del músculo liso bronquial. Su efecto depende de laselectividad de cada agonista β2 y su capacidad para acoplarse asu receptor. Desde el punto de vista farmacológico, es muy impor-tante su capacidad de difusión a través de la membrana celular,que dependerá en cierto grado de su hidrofilia o lipofilia.

Para explicar el inicio y la duración de acción de los β2 serecurre a la teoría de la microcinética (Figura 5):• El salbutamol es hidrófilo y solamente permanece en la fase

acuosa que circunda la membrana. Difunde rápidamente,permaneciendo poco tiempo en la membrana, lo que explicasu rápido inicio pero también su corta duración de acción.


FIGURA 4. Acción β2-adrenérgicos.

Ns Nsαs

β γ

αsAdenil ciclasa

Membrana

Fosforilación enzimas y proteínas Efectos celularesAMPc (2º mensajero)

ATP

GPT

GPT

β-receptorβ-agonista(1er mensajero)

FIGURA 5. Teoría de la difusión microcinética.

Fase acuosa

SalbutamolHidrofílico

Corta duraciónRápido inicio

FormoterolModerada lipofilia

Larga duraciónRápido inicio

Membrana celulary receptor β2

SalmeterolAltamente lipófilo

Larga duraciónInicio lento

• El salmeterol es altamente lipófilo, pasando rápidamente ala bicapa lipídica desde donde difunde lentamente hacia elreceptor, lo que explica el lento inicio de acción y la pro-longada duración de su efecto(9). Difunde lateralmente a tra-vés de la membrana celular hasta alcanzar el receptor. Lacadena lateral interactúa con un sitio de fijación auxiliar,un grupo de aminoácidos muy hidrófobos, en el cuarto domi-nio del receptor β2. La fijación evita la disociación de sal-meterol del receptor β2 y permite al anillo activo saligeninaunirse repetidamente al sitio activo del receptor.

• El formoterol, que es moderadamente lipofílico, penetraen la bicapa lipídica donde es retenido, pero también haysuficiente fármaco en la fase acuosa y produce una respuestarápida al unirse al receptor. La moderada lipofilia le per-mite atravesar la membrana plasmática y ser retenido en lamisma. Desde la bicapa difundiría lentamente, permitién-dole actuar prolongadamente(10).

No broncodilatadorasAdemás de las acciones broncodilatadoras por efecto sobre

la relajación de la musculatura bronquial, los agonistas β2 soncapaces de actuar sobre receptores β2 localizados en otras estruc-turas pulmonares y sobre la superficie de diferentes células aso-ciadas a la repuesta inflamatoria, lo que vendría a aportar unefecto beneficioso añadido en el tratamiento del asma (Tabla IV):1. Incremento del aclaramiento mucociliar. Los agonistas β2 (sal-

butamol, formoterol y salmeterol) son capaces de aumentarla frecuencia de los batidos ciliares en el bronquio aisladohumano(14) y de incrementar el flujo de moco en individuossanos(15). Algunos estudios han evidenciado su capacidadpara aumentar el aclaramiento ciliar en los asmáticos(16), aun-que la importancia clínica no ha sido establecida(17). Los meca-nismos no están claros.

2. El aumento de la permeabilidad vascular y el edema de lamucosa contribuyen a la obstrucción bronquial. Los agonis-

tas β2 producen disminución de la permeabilidad microvas-cular. Experimentalmente, son capaces de inhibir la perme-abilidad vascular inducida por la histamina, quizás debido asu acción sobre los receptores β2 de las células endoteliales(18).No se ha demostrado en el ser humano. El salbutamol, for-moterol y salmeterol disminuyen la permeabilidad capilar.

3. Inhibición de los mediadores. La terbutalina inyectada en lapiel inhibe una posterior prueba cutánea con el alérgeno,aunque no lo hace si se administra por vía inhalada. Esta inhi-bición en la liberación de mediadores parece ser el mecanismopor el cual los β2 inhiben el broncoespasmo inducido por elejercicio, el aire frío y la hiperventilación(19). Apoya esta hipó-tesis el hecho de su mayor capacidad para inhibir el bronco-espasmo inducido por el monofosfato de adenosina, quedepende de la liberación de mediadores, que el inducido porla metacolina, que depende de un efecto colinérgico.

4. Inhibición de la neurotransmisión colinérgica. El salbutamol,formoterol y salmeterol bloquean la neurotransmisión coli-nérgica(20).

5. In vitro son capaces de disminuir la liberación de mediado-res de los mastocitos(21) y basófilos(22) inducida por los alér-genos. El salbutamol, formoterol y salmeterol inhiben in vitrola activación y degranulación de los basófilos, eosinófilos,macrófagos y mastocitos. El salmeterol, no sólo inhibe la libe-ración de histamina, sino que bloquea la liberación de losleucotrienos C4 y D4, la prostaglandina D2 y el TNF-α de losmastocitos(23).

6. Previenen la respuesta inmediata y tardía en la prueba deprovocación bronquial específica pero no tiene efectos detec-tables en la celularidad del esputo ni en los valores del óxidonítrico exhalado. No hay pruebas suficientes de que los β2

sean efectivos en el control de la inflamación, por tanto suuso como tratamiento único en el asma es inapropiado.

7. Los receptores β2 están presentes en los eosinófilos, célulasepiteliales, macrófagos alveolares, monocitos y células den-dríticas. Aunque los β2-agonistas de acción corta no pare-cen tener un efecto sobre los eosinófilos(24), el formoterol,tras ocho semanas de tratamiento, disminuyó el número deeosinófilos en la submucosa por biopsia bronquial y redujolos niveles de proteína catiónica en plasma tras exposiciónal alérgeno(25).

ββ2-AGONISTAS Y ESTEROIDES INHALADOS: TERAPIACOMBINADA

Además de las diferencias en su estructura molecular, el for-moterol y el salmeterol tienen diferentes características farma-cológicas. El formoterol es más potente que el salmeterol. En losestudios comparativos en sujetos sanos se observa que causanefectos adversos de manera dependiente de la dosis, con unaratio de potencia de 5:1(26,27). Esta relación es similar en los asmá-ticos. In vitro se aprecia que el formoterol es más potente queel salmeterol en la relajación de la musculatura lisa bronquial(28,29).El formoterol actúa como un agonista total; en contra, el salme-


Incremento del aclaramiento mucociliar• Incremento de la secreción de iones y agua• Incremento del batido ciliar

Disminución de la permeabilidad microvascular

Inhibición de la liberación de los mediadores• Mastocitos• Basófilos• Eosinófilos• Tejido pulmonar

Inhibición de la neurotransmisión colinérgica

Protección del epitelio respiratorio frente a bacterias

Inhibición de la función• Macrófagos-células dendríticas• Linfocitos T• Eosinófilos• Células epiteliales pulmonares

TABLA IV. Acciones no broncodilatadoras de los β2-agonistas

terol actúa como un agonista parcial, antagonizando la relaja-ción inducida por otros agonistas β2 de mayor eficacia(28,29).

No se han observado diferencias clínicas entre ellos, exceptoen el inicio de la acción. El formoterol actúa más rápidamente.No se observaron diferencias en el efecto broncodilatador, entreellos en 24 pacientes con asma persistente grave. El tratamientocontinuado con salmeterol no afecta el efecto broncodilatadordel salbutamol, demostrando que, en los humanos, el salme-terol no antagoniza significadamente el efecto de otros agonis-tas β2 en músculo liso.

En el asma leve se ha descrito, experimentalmente, que lainhalación de dosis de formoterol de 12, 60 ó 120 µg protegede forma dependiente de la dosis frente a la broncoconstriccióninducida por la metacolina, mientras que el grado de protecciónobtenida con salmeterol alcanza una meseta. La única diferen-cia farmacológica notable que tiene relevancia clínica es en elinicio de acción. El formoterol es más rápido, tanto como el sal-butamol, ya sea como broncodilatador o como reversión de labroncoconstricción inducida(30,31). Los efectos secundarios parael mismo grado de broncodilatación muestran que el formote-rol no causa mayores efectos secundarios que el salbutamol ola terbutalina y su duración es también similar. El formoterol, porsu perfil farmacológico, podría ser usado, no sólo en terapiade mantenimiento, sino también como de rescate, como se mues-tran en diferentes estudios(24,32). Tattersfield y cols.(33), en un estu-dio comparativo en pacientes con asma moderada no controla-dos con esteroides inhalados, analizaron el tratamiento ademanda con terbutalina frente al formoterol. Se observó enel grupo con formoterol una mejoría significativa en el PEF matu-tino, síntomas de asma, tiempo hasta la primera exacerbacióny reducción en el número de inhalaciones a demanda.

Mecanismos de acción de la combinaciónLos mecanismos que explicarían el efecto aditivo de los βAAP

a los esteroides inhalados no está aclarado. Una hipótesis es que

actuarían de forma complementaria. Los esteroides inhaladosson antiinflamatorios, mientras que los β2 son miorrelajantes, loque explicaría su acción broncodilatadora y broncoprotectora.Si embargo, no está claro que los agonistas β2 de acción cortano tengan un efecto tan beneficioso.

Una explicación sería que los βAAP podrían influir en el pro-ceso inflamatorio en presencia de los esteroides inhalados(34).El salmeterol inhibe el aumento de la permeabilidad vascularinducida por el alérgeno(35), mientras que el formoterol inhibela exudación de plasma inducida por la histamina(36). Teniendoen cuenta el componente inflamatorio celular, se observa queel salmeterol inhibe el aumento de la proteína catiónica del eosi-nófilo inducido por la exposición natural al alérgeno(37). LosβAAP no tienen ningún efecto sobre el aumento en el númerode eosinófilos en el esputo inducido tras exposición al alér-geno(38).

Otra explicación sería que ambos se potencian su efectoantiinflamatorio. El salmeterol aumenta el efecto inhibitorio dela fluticasona sobre la liberación de citocinas, como el GM-CSFy la IL-1 por células mononucleares sanguíneas(39). Los fibroblas-tos estimulados expresaron las moléculas de adhesión ICAM-1e VCAM-a y este efecto se inhibió parcialmente con concentra-ciones bajas de budesonida y formoterol, con efecto adicionalcuando ambos compuestos se asociaron.

Científicamente, su asociación está justificada, ya que exis-ten interacciones moleculares entre los β2 de acción prolongaday los esteroides inhalados (Figura 6):• Los esteroides inhalados aumentan la síntesis de recepto-

res β2 contrarrestando el efecto de desensibilización que pro-ducen el tratamiento continuado con agonistas β2, evitán-dose así que los pacientes no respondan al tratamiento conβ2 de acción inmediata.

• Los β2 ceban los receptores de los esteroides, por lo que conmenos dosis de esteroides inhalados es posible conseguirel mismo efecto.


FIGURA 6. Interacciones β2-agonista-esteroide.

Moléculas esteroides

Membrana celular

Complejoesteroide-receptor

activadoReceptor

esteroideocebado

Formación dímero

Receptoresteroideo

inactivo

ADN

Unión al gen

Aumentosíntesis

receptor β2

Aumentode la inactividadantiinflamatoria

β2 receptor

βAAP

Parece ser que existe una marcada influencia recíproca, anivel molecular, entre los esteroides inhalados y los receptoresβ2. El receptor humano β2 está acoplado a la proteína G. Losesteroides inhalados pueden interferir en el proceso de activa-ción del receptor a varios niveles(40,41):1. Evitando la desensibilización al inhibir la producción de PGE2.2. Aumentando la expresión de la proteína G.3. Aumento de la transcripción del receptor β2.

Estos efectos de los esteroides inhalados en la función delreceptor β2 explican que, especialmente en presencia de infla-mación, el tratamiento concomitante con esteroides inhaladospuede ser necesario para preservar el efecto de los β2 y expli-caría por qué la terapia exclusiva con βAAP es menos efectivaque en combinación.

Son necesarias altas dosis de esteroides para prevenir porcompleto la desensibilización de los receptores β2 causada porel tratamiento continuado con βAAP(42). Otro aspecto impor-tante es el efecto potencial de los β2 gracias a los esteroides inha-lados. Los esteroides se unen a su receptor, que normalmenteestá inactivo en el citoplasma. Al unirse el esteroide a su recep-tor, el complejo esteroide-receptor migra al núcleo de la céluladonde ejerce su efecto a través de fenómenos de transactiva-ción y transrepresión de la transcripción de los genes(43). Los este-roides pueden inhibir la transcripción génica mediante desace-tilación, pero, sobre todo, al interferir la acción de otros factoresestimuladores de la transcripción, como el activador de la pro-teína-1 (AP-1) y el factor nuclear κB (NF-KB), que son induci-dos por varias citocinas y mediadores pro-inflamatorios(44). LosβAAP pueden afectar a la secuencia de reacciones. Se ha des-crito que los β2 pueden inducir la activación del receptor de losesteroides de forma independiente a la activación a través de suligando. Todo ello explicaría la interacción positiva entre ambos(45).Existen interferencias entre los agonistas β2 y los esteroides. Sepiensa que los agonistas β2 interfieren en la acción antiinfla-matoria de los esteroides ya que:• Los agonistas β2 actúan directamente sobre el receptor este-

roideo y el factor de transcripción (CREB).• Las concentraciones elevadas de agonistas β2 estimulan un

aumento de CREB.• El CREB se fijaría al receptor del esteroide impidiendo la fun-

ción de su propio receptor.Ello explicaría por qué los pacientes que reciben altas dosis

de β2 agonistas presentan un empeoramiento, que se manifiesta

con un aumento de las exacerbaciones y de la necesidad de este-roides.

Se cree que los esteroides a concentraciones altas puedenser efectivos para prevenir la subregulación de los receptores β2.

Utilidad en el asmaEn la Tabla V se pueden ver como se complementan los

efectos de los agonistas β2 y esteroides sobre las vías respira-torias. Diferentes estudios han puesto de manifiesto que elcontrol del asma exclusivamente con β2, tanto de acción cortacomo prolongada, es inferior al control con esteroides inha-lados en el asma persistente(46). No obstante, el control exclu-sivo con esteroides inhalados, al aumentar las dosis, se contra-pone al riesgo relativamente mayor de causar efectos adversos.Frente a esta opción, la asociación de esteroides inhalados conβ2 de acción larga ha sido la más investigada. Existen entreambos fármacos sinergias complementarias, como se puedeapreciar en la Tabla VI.

Existen muchos estudios que apoyan el efecto beneficiosoque aporta la combinación. Se ha observado una mejoría de lossíntomas, función pulmonar y PEF matutino(47-49). La terapia com-binada parece aportar más ventajas clínicas que la adición alos esteroides inhalados de teofilina(50) o antileucotrienos(51,52).Un metanálisis comparativo del uso de salmeterol frente a la teo-filina realizado con 1.330 pacientes que usaban, en su mayoría,esteroides inhalados, mostró que el uso del salmeterol aportabauna mejoría del PEF matutino, días y noches libres de síntomasy menor empleo de la medicación de rescate(50). Por otro lado,la adicción de salmeterol a la fluticasona produce un descensosignificativo en el número de exacerbaciones, si se compara conla adición de montelukast(52).

Los βAAP son la forma de tratamiento más efectiva para aña-dir a los esteroides inhalados, ya que proporcionan una mejoríaclínica que es superior al incremento entre 2 y 4 veces la dosisde esteroides inhalados.

En un estudio que comparó el tratamiento con budesonida(800 µg/día) frente a budesonida (200 µg/día) más formoterolno se encontraron diferencias significativas en el número de eosi-nófilos en el esputo inducido(53), indicando que la combinaciónno enmascara un empeoramiento progresivo del asma.


Efectos en las vías aéreas β2-agonistas Esteroides

Broncodilatación +++ -

Estabilización mastocitos ++ -

Inhibición liberación leucotrienos ++ -

Inhibición filtración microvascular ++ +

Inhibición inflamación eosinofílica +++

Inhibición hiperrespuesta vía aérea - ++

TABLA V. Efectos de los β2-agonistas-esteroides

• β2-agonistas y esteroides son la base del tratamiento del asma

• β2-agonistas previenen la broncoconstricción

• Esteroides reducen la inflamación

• Uso regular β2-agonistas produce reducción número β2

receptores y pérdida broncoprotección

• Esteroides pueden prevenir la subregulación medianteestimulación de expresión β2 receptores

• Uso regular de altas dosis de β2-agonistas puede afectar a laeficacia de los esteroides

↓Reducir dosis fármacos a niveles eficaces y seguros

TABLA VI. Sinergias β2-agonistas-esteroides

Pauwels(54) demostró que la adición de formoterol a dosisaltas o bajas de budesonida, no sólo mejora la función pulmo-nar y los síntomas, sino que también reduce el número de exa-cerbaciones del asma.

Los resultados de una metanálisis indican que la adición desalmeterol en pacientes con asma sintomática también tiene unefecto significativo mayor en la reducción de la frecuencia deexacerbaciones del asma, que el incremento entre 2-2,5 vecesque la dosis de esteroides inhalados(55). Estos efectos no se mani-fiestan si los β2 son de acción corta(56). La combinación tam-bién permite reducir las dosis de esteroides inhalados.

La combinación ha demostrado ser beneficiosa, eficaz y degran seguridad en asma moderada y grave. Se ha especuladoque la combinación no es tan efectiva en los niños. Son necesa-rios más estudios y más amplios para valorar su eficacia en losniños. Veberne(57) demostró la eficacia de la combinación enniños a partir de 5 años cuya asma no estaba suficientementecontrolada a pesar del tratamiento con esteroides inhalados adosis bajas o moderadas.

Otro aspecto importante es el mejor cumplimiento del tra-tamiento con la combinación. Se sabe que, en los procesos cró-nicos, entre un 40-50% de pacientes no cumplen bien el tra-tamiento. Se ha relacionado el mal uso de los fármacos con unmal control del asma. Los factores que influyen en el cumpli-miento son: duración y simplicidad del tratamiento, caracterís-ticas del entorno, soporte familiar, conocimiento de la enferme-dad por el paciente y relación médico-enfermo.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Vía oralLas palpitaciones y el temblor, incluso con los β2 selectivos,

limitan su uso. Las dosis que se necesitan para broncodilatares mucho mayor que la requerida por vía inhalada. Existen for-mulaciones retardadas que consiguen un buen control y queestarían indicadas en el asma nocturna y en pacientes que pre-senten problemas para realizar la inhalación. La vía oral se uti-liza poco, excepto en nuestro país.

La administración de β2-agonistas por vía oral no es la óptimaya que, tanto la terbutalina como el salbutamol, tienen baja bio-disponibilidad, precisándose dosis mucho más elevadas que porvía inhalada y apareciendo efectos adversos, como la taquicar-dia y el temblor con mayor frecuencia e intensidad. Se ha utili-zado cuando no se disponía de nebulizadores o cámaras quefacilitaran la administración de aerosoles en niños pequeños oancianos, pero actualmente no existen razones para su utiliza-ción(11).

Vía parenteralLa adrenalina por vía subcutánea sigue siendo de uso común

en los países anglosajones en las crisis agudas asmáticas. Elsalbutamol se utiliza en forma de bolo e infusión continua. Hayestudios que evidencian un efecto similar en los tratamientosque utilizan la vía en aerosol, lo que hace que se utilicen cada

vez menos otras vías de administración. La efectividad entre lavía parenteral y la vía inhalada es similar, por lo que práctica-mente aquélla ha sido abandonada(11).

Vía inhalatoriaEs la vía de elección actualmente. Su principal ventaja es la

rapidez en el inicio de su acción y sus menores efectos secunda-rios. Los agonistas β2 no catecolamínicos suelen producir el 75%de su efecto máximo a los 5 minutos, alcanzan la broncodila-tación máxima entre 30-90 minutos y su efecto se mantienedurante 4 horas. La respuesta broncodilatadora sigue un modelologarítmico/lineal. Para duplicar el efecto se necesitaría adminis-trar una dosis 10 veces superior, con el riesgo de provocar efec-tos secundarios.

Entre todas las vías de administración, la inhalada es la queprovoca menos efectos secundarios. Esta vía estaría limitada enlos pacientes de corta edad, aunque el uso de mascarillas y denebulizadores hace que sea posible utilizarlos a cualquier edad.

La administración por esta vía es la óptima, ya que el efectobroncodilatador es máximo, rápido y los efectos secundarios sonescasos.

Existen varias formas de administrar esta terapia por vía inha-lada:

Aerosol presurizadoPor este método se administra la sustancia en forma de aero-

sol en un propelente que, al evaporarse, facilitará el depósito delas partículas en el pulmón. Tiene el inconveniente de que lamaniobra precisa coordinación y adiestramiento, obteniéndoseresultados óptimos cuando se exhala completamente y se iniciauna inspiración lenta y profunda (5 ó 6 segundos) a la vez quese descarga el inhalador, manteniendo luego la inspiración durante10 segundos. Aún instruidos, hasta el 48% de los pacientes pue-den realizarla de forma incorrecta. Cuando la maniobra se rea-liza correctamente, la mayor parte de la sustancia se deposita enla boca y orofaringe, depositándose en el pulmón el 12-14% dela dosis administrada. Se ha observado que, con el uso de cáma-ras espaciadoras, disminuye la velocidad de impactación y aumentala evaporación del propelente, favoreciéndose el depósito pul-monar, además de disminuir el depósito en orofaringe y boca.Existen gran variedad de diseños, habiéndose demostrado mejo-ría en el depósito pulmonar casi con todas ellas, aunque la efica-cia es máxima con volúmenes de 750 mL o mayores, llegando eldepósito pulmonar a aumentar hasta el 20-30%(58).

También, para obviar el problema de la coordinación, se hanideado inhaladores que se disparan automáticamente con la res-piración. En pacientes con problemas de coordinación se haobservado un aumento del depósito pulmonar del 7,2 al 20,8%cuando se utilizan estos últimos(58).

NebulizadoresSon más eficaces los aerosoles presurizados que los nebuli-

zadores ya que, hasta el 50% de la dosis, queda retenida en elnebulizador. Por otra parte, al administrarse la medicación deforma continua, hasta dos tercios del fármaco pueden ser exha-


lados al aire ambiente durante la espiración. También se hanobservado grandes diferencias en el porcentaje de partículasgeneradas en el rango correcto para inhalación (1-5 µm) y en elporcentaje de líquido que se nebuliza de unos dispositivos aotros(11).

Inhaladores de polvoEstos dispositivos liberan el fármaco a la vía respiratoria en

forma de polvo puro o bien mezclado con un aditivo, habitual-mente, lactosa. En estos inhaladores, la dosis depositada dependedel esfuerzo inspiratorio, flujo inspiratorio y resistencia internadel inhalador. Existen múltiples dispositivos con diferentes rela-ciones esfuerzo/flujo. El uso del Turbuhaler® mejora el depósitopulmonar en un 20-30% con un flujo de 40 L/min o más, flujoque puede ser alcanzado por casi todos los pacientes. A flujosmás bajos, la deposición es similar a la alcanzada con un aerosolpresurizado correctamente administrado. Con la utilización delDiskhaler® se deposita el 10-12% de la dosis administrada(58).

EFECTOS ADVERSOS

Secundarios a su actividad farmacológicaSe han achacado múltiples efectos adversos al uso de los

agonistas β2 (Tabla VII).El efecto adverso más frecuente es el temblor, debido a la

estimulación directa de los receptores β2 localizados en el mús-culo esquelético, unido a su efecto broncodilatador. Suele dis-minuir a lo largo del primer mes del tratamiento(59).

También es frecuente el aumento de la frecuencia cardiacay las palpitaciones, debido al efecto vasodilatador de los agonis-

tas β2 sobre los vasos de la musculatura esquelética, unido todoello a una disminución de las resistencias periféricas y a la esti-mulación cardiaca refleja por vía simpática(60). La acción directasobre el músculo cardiaco puede aumentar la frecuencia y elgasto. Estos efectos son más acusados con los β2 no selectivos.

Todos los agonistas β2 aumentan el intervalo QTc, son capa-ces de provocar arritmias y producir isquemia miocárdica en suje-tos susceptibles y/o predispuestos(61-63).

Los agonistas β2 pueden producir hipoxemias transitoriassuperiores a 5 mm Hg en más de la mitad de los asmáticos(64).La patogenia viene determinada por su acción vasodilatadora,que anula la vasoconstricción de las arterias pulmonares produ-cida por mecanismo reflejo en las zonas mal ventiladas, lo queconlleva, junto al aumento del flujo cardiaco, a un aumentode la perfusión de las zonas hipoventiladas. Aunque la hipoxe-mia es moderada y de corta acción, debido a su frecuencia, esaconsejable la administración conjunta de oxígeno junto a losagonistas β2 cuando se administran durante las crisis agudas.

Los agonistas β2 son capaces de inducir alteraciones meta-bólicas, que suelen atenuarse al mantener el tratamiento. Esti-mula la glucogenólisis, provocando un aumento de la glucemiabasal, que desaparece con el uso continuado. Este efecto nocontradice su uso incluso en los diabéticos.

Estimulan directamente la bomba de potasio, pudiendo pro-ducir una hipocaliemia, que puede durar más de una hora. Enlos asmáticos con hipoxia y con hipocaliemia relativa por el usocontinuado de corticoides o diuréticos, este efecto puede pro-vocar graves arritmias(65).

También pueden provocar elevación de la renina, estimula-ción de la lipólisis y relajación uterina.

Los agonistas β2 no llegan al sistema nervioso central y, portanto, el temblor se debe exclusivamente a la estimulación delos receptores periféricos localizados en el músculo esquelético.

Los agonistas β2 no estimulan la secreción gástrica. No debeprohibirse su uso a los pacientes con úlcera gástrica(66). Si se admi-nistran por vía parenteral, son capaces de relajar el esfínter gas-troduodenal y favorecer el reflujo gastroesofágico.

No atribuibles a su actividad farmacológicaBroncoconstricción paradójica

De forma aislada, los agonistas β2 por vía inhalada puedenproducir crisis agudas de broncoespasmo durante o después desu utilización. La mayoría de los casos están relacionados porel uso de aerosoles presurizados. El mecanismo no está claro. Sepiensa en:• Oclusión de las cuerdas vocales por un efecto irritativo directo

del aerosol.• Liberación directa de mediadores mastocitarios por el efecto

de la hipo o hiperosmolaridad(67,68).• Presencia de conservantes en las soluciones administradas

mediante nebulizadores(68,69).

Desensibilización de los receptores ββ2 adrenérgicosEl uso regular de los β2 inhalados puede conducir a una reduc-

ción de la repuesta y/o una desensibilización de los receptores


Atribuibles a su actividad farmacológica• Temblor, aumento de la frecuencia cardiaca, palpitaciones,

convulsiones• Prolongación del intervalo QTc, arritmias, isquemia miocárdica• Incremento transitorio de la hipoxia, hiperglucemia,

hipocalcemia, hipomagnesemia

No atribuibles a su actividad farmacológica• Broncoconstricción paradójica• Pérdida del efecto broncodilatador• Desensibilización• Papel favorecedor de la respuesta Th2 frente a alérgenos• Aumento de la expresión de receptores H1 en el músculo liso

bronquial

Controvertidos• Aumento de la mortalidad del asma/aspectos epidemiológicos• Declive de la función pulmonar• Pérdida del control del asma e incremento de las

exacerbaciones• Aumento de la hiperrespuesta bronquial inespecífica• Aumento de la respuesta al alérgeno• Pérdida del efecto broncoprotector

TABLA VII. Efectos adversos relacionados con los β2-agonistas

β2. Se utiliza el término de taquifilaxia para describir la apariciónde una desensibilización a corto plazo y el término toleranciapara una desensibilización a largo plazo. La taquifilaxia se debea una fosforilación del receptor β2, por acción de enzimas espe-cíficas a través de la acción de la proteín cinasa y por acción dela cinasa del receptor β2 adrenérgico. Las dos vías se activan alargo plazo, están reguladas por la estimulación del receptorβ2 y revierten rápidamente cuando se retira el agonista. La tole-rancia implica:• Una subregulación del número de receptores de superficie a

través de una internalización y degradación de los receptores.• Después de una subregulación, la respuesta sólo se restaura

por la síntesis de nuevos receptores de superficie celular.No se conoce con claridad la significación clínica del desa-

rrollo de tolerancia en los asmáticos, tras el uso continuado deagonistas β2. Es posible que la pérdida observada de protecciónfrente a los estímulos broncoconstrictores pueda contribuir aque el control del asma sea menos efectivo.

Szentivanyi, en 1968, expuso la teoría de que en el asmaexistía un defecto en la función de los β2 receptores. Creía quela tolerancia a los agonistas β2 se debía a la exposición mante-nida a los mismos y no era consecuencia de un defecto intrín-seco del propio receptor. Se confirmó también que los auto anti-cuerpos circulantes no alteraban la función de los β2 receptores.

La disminución de la respuesta broncodilatadora sería con-secuencia del desarrollo de la subsensibilidad a nivel de los recep-tores β2. Se piensa que se debe a la exposición mantenida a nive-les elevados de agonistas β2. La desensibilización provoca unadisminución en el nivel de expresión de los receptores β2 a nivelde la superficie celular y cambios estructurales en la morfologíadel propio receptor. Todo ello es consecuencia de una reducciónen la producción de ARNm, que gobierna la síntesis de nuevasmoléculas de receptores β2

(70). El equilibrio permanente y con-tinuo entre la degradación y expresión de nuevos receptoresβ2 estaría alterado a favor del primero. Su aparición tiene lugaral cabo de días o semanas de tratamiento continuado. La pér-dida de la respuesta afecta a más a la duración del efecto que asu intensidad(71,72). En los estadios iniciales es reversible, ya quesólo implican cambios conformacionales de la molécula, quedesacoplan el receptor β2 del componente regulador de la gua-nina de la adenilciclasa.

La pérdida de función de los receptores β2 se debe a:• Desacoplamiento entre el receptor y Gs reduciendo la capa-

cidad de estimular la adenilciclasa del receptor ocupado.• Aclaramiento del receptor de membrana.• Pérdida de receptores por degradación. Su reposición requiere

nueva síntesis.El significado clínico de esta disminución en la respuesta es

controvertido. Teniendo en cuenta que el pico de la acción bron-codilatadora está conservado casi por completo, los agonistasβ2 de acción corta seguirían manteniendo su eficacia como medi-cación de rescate una vez desarrollada la subsensibilidad.

En el asma mortal, mientras unos autores no han detectadocambios en la distribución y densidad de los receptores β2, otroshan detectado un aumento del número y densidad de los recep-

tores β2, acompañado de un gran y sorprendente aumento delARN mensajero en el músculo liso. No habría respuesta por undesacoplamiento al nivel de receptores β2

(70-72).

Papel favorecedor de la respuesta Th2 frente a los alérgenos

Se ha descrito que los agonistas β2 podrían actuar sobre larespuesta linfocitaria Th específica(73). Parece ser que puedeninhibir la producción de la IL-12, responsable de la respuesta alalérgeno al patrón Th1, tanto a nivel de los monocitos como delas células dendríticas, así como la capacidad del salbutamolde inhibir selectivamente, a dosis terapéuticas, la IL-12 de los lin-focitos estimulados por lipopolisacáridos.

Agarwal obtuvo, al incubar monocitos con adrenalina y terbu-talina, una desviación de la respuesta inmune hacia el patrón Th2con incremento de la IL-10, IL-4 e IL-5 y disminución del IFN-γ(74).

Aumento de la expresión de receptores H1

en el músculo liso bronquialSe ha descrito, relacionado con el uso de agonistas β2, un

aumento de la expresión de receptores de histamina H1 en elmúsculo liso de la vía respiratoria(75). Esto explicaría efectos adver-sos por el uso prolongado de los agonistas β2.

Aspectos controvertidos asociados a los agonistas ββ2

El uso continuado puede contribuir a generar un exceso deconfianza y una falsa seguridad, que puede hacer que el pacienteacuda a su médico tardíamente y retrasar la instauración del tra-tamiento antiinflamatorio.

Los principales efectos adversos atribuidos al uso continuadoy pautado de los agonistas β2 son:

Mortalidad en el asma - aspectos epidemiológicosEn la década de 1960, se observó, en Gran Bretaña, un

aumento del número de muertes por asma, en especial entrejóvenes entre 10-14 años, grupo en el que la mortalidad aso-ciada al asma aumentó 7 veces entre 1961 y 1966(76). Epidemio-lógicamente, se encontró una clara asociación entre este hechoy el aumento en las ventas del isoproterenol presurizado, quedispensaba dosis muy elevadas del fármaco(77). Se controló suventa y se observó un descenso de las muertes que se correla-cionó con una disminución en las ventas del fármaco.

A finales de los años 1970, se apreciaron de nuevo los mis-mos datos anteriores en Nueva Zelanda pero en relación con lasventas del fenoterol, fármaco con una especificidad similar alisoproterenol(78). Las dosis administradas, muy superiores a lasadministradas con el salbutamol y terbutalina, unido a los mayo-res descensos del potasio que provocaba y al significativo aumentodel espacio QTc, podría explicar estos hechos(79).

En 1992, Spitzer(80) amplía la relación entre las muertes y elfenoterol al salbutamol. Sin embargo, estos estudios adolecende errores metodológicos(81). Williams, en 1998, no encuentrarelación entre mortalidad en el asma y consumo de salbutamol(82).

Teóricamente, los agonistas β2 podrían contribuir a la mor-talidad en el asma por dos mecanismos:


• Toxicidad cardiaca directa, es especial en condiciones de hipo-xemia(83).

• Exceso de confianza de los pacientes en acudir a los servi-cios de urgencia(81,84).A pesar de que se ha relacionado el consumo de 1,4 enva-

ses/mes(85) de aerosol presurizado con el riesgo de muerte, laconclusión final parece ser que debe considerarse un mayor usode agonistas β2 como un marcador de gravedad del asma y, enconsecuencia, de que se está frente a un paciente con asma deriesgo vital y/o mortal(86).

También se ha considerado que los fluorocarbonos, utiliza-dos como propelentes en los envases presurizados, podrían favo-recer la aparición de arritmias. Los estudios posteriores han des-cartado esta hipótesis, ya que se necesitan dosis inalcanzablesde fluorocarbonos para que las produzcan.

En los últimos años, se han sustituido los clorofluorocarbo-nos (CFC) por los hidrofluoroalcanos (HFA), por su menor agre-sividad hacia el medio ambiente. Los estudios comparativos entreellos no han detectado diferencias significativas en la tensiónarterial, frecuencia cardiaca y ECG(87).

Declive de la función pulmonarEl aumento de la morbilidad asociada al asma y el progre-

sivo empeoramiento de la función pulmonar se han relacio-nado con el uso continuado de los agonistas β2. Diferentesautores publicaron que el uso continuado de fenoterol y salbu-tamol provocaba un peor control de la enfermedad, un aumentode la respuesta a la metacolina, un mayor número de exacer-baciones y una disminución significativa de la función pulmo-nar(88-90). Los estudios posteriores no han confirmado estos resul-tados.

Drazen, en 1996(91), comparó la evolución de 126 pacientestratados regularmente, frente a 129 tratados a demanda, consalbutamol. No encontró diferencias significativas en la variabi-lidad del PEF, medición del VEMS, síntomas de asma, calidad devida o respuesta a la metacolina.

En el año 2000, el estudio TRUST (The Regular Use of Salbu-tamol Trial)(92) incluyó a 983 pacientes de más de 18 años deedad, tratados con 400 µg de salbutamol o placebo, cuatro vecesal día durante 12 meses. No encontraron diferencias significati-vas en la medición del PEF matutino y vespertino, ni en la tasaanual y duración de las exacerbaciones.

Algunos estudios recientes, sobre el polimorfismo genotí-pico de los receptores β2, podrían explicar la disparidad de resul-tados anteriormente citados. Desde hace años, se sabe que elreceptor β2 presenta polimorfismo; diferente expresión de ami-noácidos, en especial los residuos 16 y 27(93). El gen polimorfodel receptor β2 humano se expresa como:• Arginina 16/glicina 16 en el 50% de la población. En lo rela-

tivo a su efecto funcional, se ha observado que el receptorse subregula rápidamente y se ha relacionado con el asmanocturna.

• Glutamina 27/ácido glutámico 27. En su efecto funcional,se ha visto que protege frente a la subregulación y hay unamenor posibilidad de desarrollar tolerancia.

Israel, en pacientes tratados con salbutamol, bien a demandao de manera continuada, observó que el segundo grupo congenotipo homocigótico Arg-Arg en el residuo 16, presentabauna disminución mayor en los valores del PEF que los pacien-tes homocigóticos Gly-Gly(94).

Taylor, en otro estudio, encontró un número mayor de exa-cerbaciones, durante el tratamiento continuado con salbutamol,en los asmáticos con genotipo homocigoto Arg-Arg en el resi-duo 16, y no así en los heterocigotos Arg-Gly, ni en los homo-cigotos Gly-Gly. Concluyó que los pacientes homocigotos Arg-Arg en el residuo 16, son susceptibles de un incremento en elnúmero de exacerbaciones, mientras reciben tratamiento con-tinuado con salbutamol(95).

Parece evidente que el uso continuado de agonistas β2,deacción corta, no estaría justificado ya que no aportan un mayorcontrol de la enfermedad(91) que cuando se usan a demanda y,como vemos, pueden provocar potencialmente desventajas(56,96).

Control del asma - aumento de las exacerbacionesDiferentes estudios han sugerido que el uso regular de los

agonistas β2 causa un deterioro en el control del asma y unaumento de las exacerbaciones. Sears y cols.(88), en Nueva Zelanda,evaluaron que el fenoterol, agonista β2 no selectivo, se asociabaa un mayor número de muertes por asma. Posteriores estudiosno confirmaron un deterioro en el control del asma en pacien-tes tratados con salbutamol(97,98). Tampoco se observó un aumentode las exacerbaciones, tras 12 meses de uso regular de salbuta-mol frente placebo, en pacientes tratados con esteroides inha-lados(99).

Aumento de la hiperreactividad bronquial inespecíficaEn 1988 se valoró la posibilidad de que los agonistas β2

aumentaran la hiperreactividad bronquial inespecífica (HRBI)(100).El tratamiento durante dos semanas con terbutalina se asociabaa un aumento de la respuesta bronquial a la histamina. Revisadoel tema, no se confirmó tal observación. Este efecto, que única-mente aparece en algunos casos cuando se suspende el trata-miento, es transitorio(101).

Aumento de la hiperreactividad bronquial específicaCokcroft, en 1993, demostró que, tras dos semanas de tra-

tamiento con salbutamol frente al placebo, se observaba unaumento de la respuesta inmediata al alérgeno(102). El mismoCokcroft, en 1995, demostró que también aparecía un aumentode la repuesta tardía al alérgeno en pacientes tratados con sal-butamol de forma regular(103).

Grauvreau, en un estudio a doble ciego controlado conplacebo, observó que, en la prueba de provocación bronquialespecífica con alérgeno, el número de eosinófilos en el esputoinducido era mayor en el grupo tratado con salbutamol, eviden-ciándose una mayor repuesta inflamatoria(104). El mecanismose debería a la liberación de los mediadores del mastocito, tantoen la respuesta inmediata como en la tardía. La administraciónde dosis aisladas de salbutamol estabiliza el mastocito, mientrasque las dosis repetitivas producen pérdida de sensibilidad del


receptor β2 mastocitario, facilitándose la liberación de mediado-res y citocinas proinflamatorias(105).

Pérdida de la broncoprotecciónLa broncoprotección se refiere a la capacidad de los agonis-

tas β2 de inhibir la broncoconstricción inducida por estímulos,como la histamina, metacolina, aire frío, etc. Se ha observadoque, después de estar un periodo sin agonistas β2, la protecciónque ejerce la primera dosis de agonistas β2, inhibiendo el efectode la metacolina, desaparece con su uso continuado. Ocurre,tanto para los agonistas β2 de acción corta, como prolongada,y sólo se ha visto una relevancia clínica con el ejercicio(100).

INDICACIONES

Los agonistas β2 siguen desempeñando un papel fundamen-tal en el tratamiento del asma bronquial, tanto en las crisis agu-das como en las fases estables de la enfermedad. En situacionesagudas son más eficaces que la aminofilina. Tanto la adrenalinainyectada como el isoprotenerol por vía inhalada mejoran la fun-ción pulmonar más que la aminofilina. Aunque la adrenalinainyectada sigue siendo utilizada en países anglosajones durantelas crisis agudas, los agonistas β2 utilizados por vía inhalada adosis repetidas producen una respuesta superior con muchosmenos efectos secundarios. La vía inhalada debería ser utilizadade elección aunque, en los pacientes con mala respuesta, puedeser utilizada la adrenalina inyectada.

Los agonistas β2, administrados en nebulización continua,son tan efectivos como la administración en nebulización a inter-valos de 20 minutos. El uso de cámaras espaciadoras parece sertan eficaz como la nebulización. Generalmente, en la urgenciase prefiere la administración con aparatos de nebulización, yaque se alcanza con estos dispositivos una mayor concentracióndel fármaco.

El papel de los agonistas β2 de acción corta en el tratamientodel asma en la fase estable de la enfermedad ha sido última-mente establecido en los consensos sobre el manejo del asma.Su eficacia es incuestionable, su empleo debe ser a demandacomo medicación de rescate, estando desaconsejado su empleocontinuado por todo lo expuesto anteriormente. En el asma leveintermitente deben emplearse, siempre que no superen 3-4 admi-nistraciones en un solo día o más de un día por semana. En elasma persistente leve, moderada y grave, continúan estandoindicados cono medicación de rescate.

También pueden usarse en la prevención del broncoespasmopor ejercicio.

La adición de βAAP a los esteroides inhalados, para preve-nir y controlar los síntomas asmáticos, parece ser segura y efi-caz. Los βAAP reducen las exacerbaciones y parecen reducir lainflamación, de forma similar a las dosis altas de esteroides inha-lados. Este aparente efecto antiinflamatorio puede ser debidoal efecto priming de los receptores glucocorticoideos, a travésde la estimulación prolongada de los receptores β2-adrenérgi-cos.

Entre los βAAP, el salmeterol no se considera apropiado paratratar los síntomas agudos, debido a su lento inicio de acción.Otros estudios han concluido que el formoterol podría usarsecomo medicación de rescate, dado su rápido inicio de acción.

Los βAAP constituyen el principal tratamiento, que puedeusarse de forma adicional a los esteroides inhalados en el asmapersistente. La combinación debe contemplarse cuando el asmapersistente no se controla con una dosis de esteroides inhaladosde 400 µg o superior. Con la combinación se consigue una mejo-ría de la función pulmonar y de los síntomas. El efecto potencialde ambos se basa en que los agonistas β2, además de relajar elmúsculo liso, también tendrían efecto antiinflamatorio, al tiempoque los esteroides inhalados evitarían la desensibilización de losreceptores celulares β2, aumentando el efecto de los βAAP.

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