Mehanizam dejstva:•Centralno, povišenjem praga nadražaja neurona koji se nalaze u centruza kašalj u CNS,

•Periferno, smanjenjem nadražaja ili čak i blokadom perifernih receptoraza kašalj koji se nalaze u plućima.

Centralni antitusici sa opioidnim delovanjemKodein: 3-metiletar morfina;(5αααα, 6αααα)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-ol.

H3CO H3CO

O

NCH 3

H

HO

Kodein

O

NCH 3

HO

H

Dihidrokodein

Analozi: Etilmorfin, morfolinoetilmorfin, dihidrokodenonenolacetat

O

NCH 3

H

O

HO

N

O

Folkodin (morfolinoetil derivat)

H

NCH 3

H3CO

Racemetorfan (dekstrometorfan)

Slabije dejstvo od kodeina(+)-3-metoksi-17-metil-9αααα,13αααα,14αααα-morfinan(+)-3-metoksi-17-metil-9αααα,13αααα,14αααα-morfinan

(-)Noskapin je nenarkotički antitusik, prirodni proizvod izolovan iz opijuma. Maseni udeo do 11%.

Noskapin: [S-(R*,S*)]-6,7-dimetoksi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4-metoksi-6-metil-1,3-dioksolo[4,5-g]izohinolin-5-il)-1(3H)-izobenzofuranon.

Sintetski (±)noskapin gnoskopin

N

O

O

H3CO

CH3H

O

H3COOCH3

O

H

Noskapin

O

O

H3CO

NCH3

CH3

OOCH3

COOH

Poznata su 2 diastereoizomera noskapina (3R,5S) (-) αααα-noskapin i 3R, 5R; β-noskapin.Noskapin deluje slično kodeinu. Za razliku od kodeina ne stvara naviku, ne dovodi do euforije, ne deluje depresivno na CNS, disanje i peristaltiku creva.

Narcein polusintetski antitusik. Dobija se kvaternizacijom noskapina (otvara se tetrahidroizohinolin i oksid. sek.alkohola. Nercein: 6-[[[[[[[[6-[[[[2-(dimetilamino)-etil]]]]-4-metoksi-1,3-benzodioksol-5-il]]]]acetil]]]]-2,3- O

OCH3

Narcein

metoksi-1,3-benzodioksol-5-il]]]]acetil]]]]-2,3-dimetoksibenzoeva kiselina

Sintetski antitusici (bazni estri i etri) u obliku citrataButamirat;estar 2-fenilbuterne kiseline i dietil-aminoetoksietanola. Naziv 2-[(2-dietil amino)etoksi] etilestar-αααα-etilfenil-sirćetne kiseline

Nema sedativni efekat

OO

N

O

CH3

CH3

CH3

Butamirat

S

N N

OOO

N

Pipazetat (azafenotiazin)Naziv 2-(2-piperidino)etoksi)etil-10H-pirido[3,2-b][1,4]benzotiazin-10-karboksilat

O

OO

N

CH3

CH3

Karbetapentan (pentoksiverin).

Naziv:2-[(2-dietilamino)etoksi] etil-1-fenil-1-ciklopentankarboksilat

Ekspektoransi

Ekspektoransi olakšavaju izbacivanje sekreta iz bronhija i traheja� sekretolitici, � mukolitici, � sekretomotorici.

Sekretolitici refleksno povećavaju bronhijalnu sekreciju razmekšavanjem mukusa, stimulacijom aferentnih parasimpatičkih vlakana ili direktnim delovanjem na ćelije koje stvarju mukus (sapopnin, amonijum-jodid).

bromheksin, acetilcistein, Mukolitici smanjuju viskozitet mukusa (bromheksin, acetilcistein, karbocistein).

Sekretomotorici povećavaju pokretljivost sekretaMukolitici mogu delovati na dva načina:� kidanjem disulfidnih veza (karbocistein, acetilcistein), � enzimski (proteolitički enzimi-tripsin i himotripsin).

Viskozitet mukusa zavisi od disulfidnih mostova između polisaharidnih lanaca Kidanje lanaca smanjuje viskozitet mukusa.

NBr

Br

NH2

CH3

NH

Br

NH2

Br

OH

Bromheksin Amroksol

Ambroksol je biološki aktivan glavni metabolit bromheksina

HOOCCH2SCH2CH(NH2)COOH

Karbocistein: S-(karboksimetil)-L-cystein

OH

O

HS

HN CH3

O

Acetilcistein

Biotransformacija u jetri: acetilovanje, dekarboksilacija i sulfoksidacija. Nastali metaboliti su farmakološki neaktivni.

CH

NH2

C S C COOH

SO42-

CH

NHCOCH3

COOH

CH

2

S CH

2

COOH

CH

NHCOCH3

COOH

CH

2

S

O

CH

2

COOH

HOOC C

O

CH

2

S CH

2

COOH HOOC CH

2

S CH

2

COOH

HOOC CH

2

S CH

2

COOH

O

CH

NH2

COOH

CH

2

S CH

2

COO-Glu

CH

COOH

CH2

S CH2

COOH

CH

NH2

COOH

CH

2

S CH3

CH

NH2

COOH

CH

2

S CH3

O

CH

NH2

COOH

CH

2

S

O

CH

2

COOH

CH

NHCOCH3

COOH

CH

2

S

O

CH3

CH

NHCOCH3

COOH

CH

2

S CH3

Šema metabolizma karbocisteina

Podela narkotika� Inhalacioni narkotici (putem udisanja)� Parapulmonalni narkotici (injekcioni)

Inhalacioni narkotici

H2C

CH2

CH2

Ciklopropan

N2O CH3CH2OCH2CH3 CH2=CH-O-CH=CH2

Azotsuboksid Dietilletar Diviniletar

CH3CH

2O CH

3CH

2

+ 2O2

hνCH O CH CH

2H

2O

2 CH

22 +

CH O CH CH2

CH2 + H

2O 2 CH

3CHO

O

O

CH3CHOH

CH3CHOH

CH3CHO

CH3CHO

+ H2O

2CH

3CHO + CH

3COOH + H

2O

Oksidacija etara

Halogenovani etri

Enfluran :F2HC-O-CF2CHClF; Biotransformacija: F-, slobodni radikaliIzofluran : CF3CHCl-O-CHF2Desfluran : F3CCHF-O-CHF2. Manje od 0,02% se metaboliše do CF3COOHSevofluran:CF3-CH-(OCH2F)-CF3 (1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(fluorometoksi)propan). Metoksifluran (Cl2HC-CF2-O-CH3): 2,2-dihlor-1,1-difluoro-1-metoksietan.

Halogenovani ugljovodonici

F3C C Br

H

Cl

F3C C Br

O

Cl

H

F3C C Cl

O-HBr H2O

F3C C OH

O

+ HCl

Halotan (Fluotan) (CF3-CHClBr)

Osnovna reakcija biotransformacije halotana

desfluran: F 3 C O

F

C H F 2

F 3 C-CFH-O-CF 2 OH

F 3 C O

F

C H F 2

O H

-HF

F F

O

.. +

F 3 C H

O (O)

CH 2 FOH ..

F 3 C F

O -F

H 2 O

CF 3 COOH

enfluran: F 2 H C O

C F 2 C H C l F

F 2 H C O

C F 2 C C l F O H

-HCl

F 2 H C O

C F 2

O

F -F -

F 2 H C O

C F 2

O

C O O H

halotan: CF 3 CHBrCl

CF 3 CBrClOH CF 3 COCl CF 3 COOH

F C C

Cl

Cl . CF 3 CH 2 Cl CF 2 =CHCl H C C - O H

O

.

O

H O - C C - O H

O

.

O

+ H O C H C - O H

O

.

+e - /-Br -

F 3 C C Cl . CF 3 CH 2 Cl CF 2 =CHCl H C C - O H . H O - C C - O H . + H O C H 2

C - O H .

izofluran: F 3 C O

Cl

C H F 2

F 3 C-CHCl-O-CF 2 OH -HCl

F F

O

.. +

F 3 C H

O (O)

CH 2 FOH ..

F 3 C Cl

O

H 2 O

CF 3 COOH

F 3 C O

Cl

C H F 2

O H

+

-Cl -

metoksifluran: Cl 2 HC-CF 2 -O-CH 3

CHCl 2 CF 2 OCH 2 OH -HF

H 2 CO + CHCl 2 COF -F -

H 2 O CHCl 2 COOH

OHCCl 2 CF 2 OCH 3 -HCl

CH 3 OCF 2 COCCl -Cl -

H 2 O CH 3 OCF 2 COOH H O - C C - O H

O O -2F -

sevofluran: CF 3 CH(OCH 2 F)-CF 3 CF 3 CH(OCH 2 FOH)CF 3 CF 3 CH(OH)CF 3 + F - + CO 2

Metoksifluran O CF3CH2Cl2HC

[CHCl2CF2OCH2OH]

[HOCCl2CF2OCH3]

-HFH2CO + CHCl2COF

CH3OCF2COCl

-F-

H2O

-Cl-

H2O

CHCl2COOH

CH3OCF2COOH-2F- O

C CHO

O

OH

Sevofluran (CH3)2CHOCHF2 [(CH3)2CHOCHFOH] (CH3)2CHOH + F- + CO2

Najznačajnije reakcije biotransformacije fluoriranih opštih anestetika

Parapulmonalni (injekcioni) narkotici1. Trisupstituisani barbiturati1. Trisupstituisani barbiturati

N

NH

O

H

O

O

N

N

OO

O

R5R5

RI5 RI

5

123

45

6R1

H+

Opšta formula i laktam-laktim tautomerija

Mefobarbiton-natrijum (Femiton-natrijum; R1=CH3)(5-etil-1-metil-5-fenil-4,6-(1H,3H,5H) pirimidindion-2-hid-roksilat)

N

N

H5C

2R

1

O

O ONa

N

HNO S

O

Na

H3C

CH3

H3C

Tiopenton-natrijum Femiton-natrijum

Biotranformacija Femitona: oksidacija supstituenata na C5 i N1-demetilacija.N1-demetilacija.

2. Trisupstituisani derivati barbiturne kiseline

N

NR1

R5

R5'

O

O O

H

N

NR1

R5

R5'

O

O O- H+

Naziv R1 R5 R'5

Femiton CH3 C2H5

C

Br

CH2 CH2

C CHCH2CH3

CH3

Heksobarbiton CH3 CH3

Narkobarbiton

(Eunarkon)CH3 (CH3)2CH-

Metoheksiton CH3 CH2=CH-CH2-

Tiobarbiturati (bez supstitucije na N1)

Tiopenton-Na;atrijum-5-etil-5-(1-metilbutil)-4,6-(1H,3H,5H)-pirimidindion-2-tiolat.

N

NH

5C

2

H3C H

2C H

2C HC

O

O

O

H

HCH

3

desulfuracija

oksidacijaN

NH

5C

2

H3C H

2C H

2C HC

O

O

S

H

HCH

3

Tiopenton Pentobarbiton

ω−oksidacija

N

NH

5C

2

H3C HC H

2C HC

O

O

O

H

HCH

3OH

N

NH

5C

2

HOOC H2C H

2C HC

O

O

O

H

HCH

3

oksidacija

Metabolizam tiopentona

3. Disupstituisani tiobarbiturati

H3C C H2

CH2 C H

C H

N

NR'

5

R5

O

O S- H+

H

N

NR'

5

R5

H

O

O S

H

1

234

56

4 3 2 1

Naziv R5 R'5

Tiopenton

(Tiopental) C2H5 2 2C H3

H3C CH2

CH2 CH

CH3

H3C CH2

CH2 CH

CH3

(Tiopental) C2H5

Tialbiton3 2 1

H2C=CH-CH2-

TiogenalH5C2-S-CH2-

TiamilalCH2=CH-CH2-

4. Različite struktureCH

3O

CH2O C

O

O C3H

7C

O

N

H5C

2

H5C

2

CH2

propanidid:

4-[(2-dietilamino)-2-oksoetoksi]3-metoksiibenzensirćetne kiseline propilestar

CH3O

H5C

2 21 2

OCl

CH2O CH=CH

2C

O

N

H5C

2

CH21 4

1 2

Acetaminoeugenol Ketamin

Acetamidoeugenol: N,N-dietil-2-[[[[2-metoksi-4-(3-propenil)fenoksi]]]]acetamidKetamin; 2-(2-hlorofenil)-2-(metilamino)cikloheksanon-hidrohlorid

Etomidat: etil estar 1-[[[[(1R)-1-feniletil]]]]-1H-imidazol-5-karboksilne kiseline . NH

5C

2COO

CCH3

H

15

12

Etomidat

NH

CH3

Etomidat deluje kao pozitivni modulator GABAA receptora.

OH

CH(CH3)2

(H3C)

2HC

126

N

N

N

F

Cl

H3C

12

3

4

56

78

Propafol Midazolam

Midazolam ; 8-hlor-6(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[[[[1,5-a][][][][1,4]]]]-

H3C

N

N

O

O

H3C

Etomidat

benzodiazepin. Propofol: 2,6-di(1-metiletil)fenol.

Hidroksidion-Na

Hidroksidion-Na: 21-(3-karboksi-1-oksopropoksi)-5ββββ-pregnan-3,20-dion-natrijum

CH3

CH3

OO

O

O

COO

H

H

H H

Na

Alfaksalon: (3αααα,5αααα)-3-hidroksipregnan-11,20-dion. Derivat je 5α-pregnana.

HO

CH3

CH3O

CH3O

H

H

H H

HO

CH3

OO

CH3

O

CH3O

H

H

H H

Alfaksalon Alfadolonacetat

Alfadolon: acetil estar 21-hidroksialfaksalona.

Alfadolonacetat: (3α,5α)-21-(acetiloksi)-3-hidroksipregnan-11,20-dion

Alfadion: smeša alfaksalona i alfadolonacetata

Podela:� Prirodni proizvodi� Sintetski lekovi

Kokain (pKa = 8,4) diestar ekgonina (amino oksikiselina):

NCH

3

H

H

H

COOCH3

H

O C

NCH

3

H

H

H OH

COOH

H

1

2

3

45

6

7+

+

HO CH3

HOOC

8

H O C

O

Ekgonin Benzoeva kiselina (-)kokain

Kokain; [[[[1R-(egzo,egzo)]]]]-3-(benzoiloksi)-8-metil-8-azabiciklolo-[[[[3,2,1]]]]oktan-2-karboksilne kiseline metil estar

Tropakokain (pKa = 9,7) monoestar benzoeve kis. i pseudotropanola (OH na C3 ββββ; ββββe).

Otvaranjem piperidinskog ciklusa (N više nije deo ciklusa), nastaju estri 4-aminobenzoeve kiseline (benzokain).

Esterifikacijom 4-aminobenzoeve kiseline aminoalkoholima (povećanje baznosti) dobija se prokainski tip lokalnih anestetika.

1. Estri 4-aminobenzoeve kiseline

Benzokain (Anestezin) (pKa = 2,8) je slaba baza (aromatični amin):etil-4-aminobenzoat (lokalno anestetično dejstvo).Prokain-hidrohlorid (pKa = 8,8); 2-dietilaminoetil-p-aminobenzoat

O CH3

H2N

O

CH3

HNR3

C

O

O R1

R2

ON

H2N

OCH3

CH3

a) Bazni estri nastali promenama R1 u prokainu

Butakain Dimetokain

O N CH3

O

CH3H2N

O

O

CH3H3C

N

CH3

CH3

H2N

Butakain: 3-(di-n-butilamino)-1-propil- p-aminobenzoat

Dimetokain: 3-(dietilamino)-2,2- dimetil1-propanol p-aminobezoat

b)Bazni estri sa promenama na aromatičnom prstenu

NH2

COOCH2CH

2N

R

Et

Et

RHlorprokain (pKa = 9,0) - 2 - Cl ⋅⋅⋅⋅ HClOksiprokain - 2 - OH ⋅⋅⋅⋅ HCl Propoksikain (pKa = 9) - 2 - OC3H7. HClButoksikain - 3 - OC4H9 ⋅⋅⋅⋅ HClButoksikain - 3 - OC4H9 ⋅⋅⋅⋅ HCl

c) Bazni estri nastali promenama R3 u prokainu

Bazni estri nastali promenama : R1, R2 i R3

NH

H3C

ON

CH3

O CH3

• HCl

Tetrakain

NH

O

ON

CH3

CH3

,,+H+

-H+NH

O

ON

CH3

CH3H

+

N

O

ON

CH3

CH3

+

H

protonovani oblik tetrakaina

Rezonantni oblici nejonizovanogRezonantni oblici nejonizovanog

tetrakaina

Postoji ravnoteža između nejonizovanog oblika molekula i cviter-jonske strukture (pKa 7,5-9,5)

HN C

O

O CH2CHCH

2N

CH3

CH3

H7C

3

OH

H2N C

O

O CH2CH

2N

C2H

5

C2H

5

Kornekain Naftokain

3-(dimetilamino)-2-hidroksi propilestar-4-(propilamino)benzoeve

kiseline

2-(dietilamino) etilestar- 4- (amino)-naftoeve kiseline

d. Estri benzoeve i alkiloksibenzoeve kiselined. Estri benzoeve i alkiloksibenzoeve kiseline

C

O

O CH2CH

2CH

2N

H3C

C

O

O CH2CH

2NH

9C

4O

C2H

5

C2H

5

Piperokain Stadakain

3-(2-metil-1-piperidil)propilbenzoat 2-(dietilamino)etil- 4-butoksibenzoat

e) Bazni ketoni i etri

CH2CH

2NH

3CO

O

C

Propipokain (Falikain)3-(1-piperidinil)-1-(4-propoksifenil)- 1-propanon

CH2CH

2NH

9C

4O O O Pramoksin (Pramokain)

4-[[[[3-(4-butoksifenoksi)etil]]]] morfolin

2. Bazni anilidi i amidi2. Bazni anilidi i amidiCH3

CH3

O

N

HN

CH3

CH3

O

CH3

CH3

NH2

CH3

Lidokain (lokalni anestetik) Meksiletin(antiaritmik)

CH3

R1

NH C

O

R2

CH2 N

C2H5

C2H5

: H Cl-

CH2

N

C4H

9

H

Predstavnici R1 R2

Lidokain

(pKa=7,8)CH3 dietilaminometil-

Butanilikain

(Hostakain)Cl butilaminometil-

(±±±±) Mepivakain 1-metilpiperidin-N

H3C

N

C4H9

CH N

C3H

7

H

CH3

N

C3H7

N CH2CH2

C2H5

C3H7

(±±±±) Mepivakain

(pKa=7,6) CH3

1-metilpiperidin-

2-il

Bupivakain

(pKa=8,1) CH3

1-butilpiperidin-2-

il

Prilokain

(pKa=7,9)H propilaminoetil-

Ropivakain S(-)

(pKa=8,2) CH3

1-propilpiperidin-

2-il-

Etidokain N-propil-N-

Orto-disupistitucija uslovljava sterne smetnje prilazu enzima za hidrolitičko cepanje amida.

Lidokain 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid.

Postoji ravnoteža između nejonizovanog oblika i cviterjonske strukture:

CH3

CH3

NH

O

N..

+ H+

- H+

CH3

CH3

NH

O

N

H

+

protonovani oblik lidokaina

CH3

CH3

N

O

N

H

+

Moguci rezonantni oblici

lidokaina

Lidokain se uglavnom metaboliše u jetri oksidacijom:

CH3

CH3

NHCOCH2NH

2

CH3

CH3

NHCOCH2N

H

C2H

5

CH3

CH3

CH3

NHCOCH2N

OH

H

C2H

5

3-hidrolsi-monoetilglicilkilidid

CH3

CH

NH2

monoetilglicksili

glicilksiliden

CH3

CH3

NHCOCH2N

C2H

5

C2H

5

Lidokain

CH3

CH3

NHCOCH2N

OH

C2H

5

C2H

5

3-hidroksilidokain

CH3

2,6-dimetilanilin

CH3

CH3

NH2

OH

4-hidroksi-2,6-dimetilanilin

COOH

CH3

NH2

OH

4-hidroksi-2,6-ksilidin

Metabolizam lidokaina

Butanilikain: 2-(butilamino)-N-(2-hloro-6-metil-fenil)acetamid.

Mepivakain: N-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-2-piperidin karboks-amid.

Bazni amidiProkainamid (pKa=9,2) nastaje izosternom zamenom -O- sa -NH - u prokaina:

H2N C

O

NH CH2CH

2N

C2H

5

C2H

5

1 2

1

23

4

4-amino-N-[[[[2-(dietilaminoetil)]]]]benzamid4-amino-N-[[[[2-(dietilaminoetil)]]]]benzamid

Koristi se so, hidrohlorid . Prokainamid je slabiji lokalni anestetik od prokaina, a deluje i kao antiaritmik.Dibukain (pKa = 8,8) je amid hinolin-4-karboksilne kiseline:

N OCH2CH

2CH

2CH

3

CO NH CH

2CH

2N

C2H

5

C2H

5

N

COOH

123

4

1 2

hinolin-4-karboksilna kiselina

2-butoksi-N-[[[[2-(dietilamino)etil]]]]-4-hinolinkarboksamid

Lokalni anestetici sa amidinskom struturomImidoestar + amonijak = amidin

R C

NH

OR' + NH3 R C

NH

NH2

+ R'OH

H5C

2O N

H

C

NH5C

2O

CH3

H

+ Cl -14

14

FenakainN,N′′′′-di(4-etoksifenil)acetamidin hidrohlorid

Fenakain deluje brzo. Upotrebljava se u okulistici.

Kartikain: metilestar 4-metil-3-[[[[[[[[1-okso-2-(propilamino) propil]]]] amino]]]]-2-tiofenkarboksilne kiseline. Hidrohloridna so u stomatologiji.

S

H3C

HN

CH3

O

CH3

OCH3

O

NH

Odnos između strukture i dejstva lokalnih anestetika

Lipofilni centar je uvek aromatičan, karbocikličan ili heterocikličan sistem, dok je hidrofilni centar sekundarni ili tercijerni amin, koji može biti cikličan. Tercijerni amini su pogodniji jer manje iritiraju tkivo, dok sekundarni amini deluju duže.

Hidrofilnideo

Ugljovodonični niz(spacer 2-3 C atoma)

X

Lipofilni deo

deo(spacer 2-3 C atoma)

Hidrofilni centar takođe učestvuje u vezivanju leka za receptor. Najbolje lokalno anestetičko dejstvo se postiže kada su lipofilni i hidrofilni centar u ravnoteži. pKa vrednosti lokalnih anestetika koji se koriste u medicini kreću se od 7,5 - 9,5.

Amidska i estarska grupa su hemijski bioizosteri (imaju slične veličine, oblik i elektronsku strukturu) kao što je prikazano na slici:

C

O

N:

R

HC

N

O

amid

..

C

O

OC

O

O:

R

amid

estar

....

Bioizosterija amidske i estarske funkcionalne grupe

Supstitucijom aromatičnog prstena lokalnih anestetika sa alkil, alkoksi, alkilamino grupama, povećava se particioni koeficijent.Smatra se da se lokalni anestetici vezuju za proteine plazme i tkiva Van der Waalsovim silama, dipol-dipol interakcijama i elektrostatičkim silama

C H C H

R

elektrostatičko

privlačenje

C O

O

R O

C O

O

C H 2 C H 2 N H

C H 2 C H

3

C H 2 C H

3

permanentno dipol-dipol privlačenje

Van der Waals-ove sile

Van der Waals-ove sile

Van der Waals-ove sile

C O

O

O 2 N

Prikaz vezivanja estarskog tipa lokalnog anestetika za receptorsko mesto

C O CH2CH

2

O

N

C2H

5

C2H

5

H

7A0

δ+

δ−

δ+ δ−

+

lipofilnideo sredisnji

niz

hidrofilni

deo

Prokain

R2 N : H Cl-

R1

R3

+ NaHCO3 R

2N :

R1

R3

+ N aCl + CO2 + H2O

Mehanizam dejstva: Lokalni anestetici deluju na ćelijsku membranu, sprečavaju stvaranje i prenošenje nervnog impulsa. (Imaju i antiaritmijski efekat)

ANALEPTICI I ANOREKSICIANALEPTICI I ANOREKSICI

Izraz analeptici potiče od grče reči analepsija koja označava buđenje. MEDULARNIKORTIKALNIKORTIKANI STIMULATORI CNS-A

Metilksantini (purin-2,6-dioni)

N

HN

HN

HN

O

NN

O

R1

R7

1 5

6

7

8

Naziv R1 R3 R7

Kofein CH3 CH3 CH3

Teofilin CH3 CH3 H

Teobromin H CH3 CH3

NN

ksantin NH

N

purin

ON

NO

R3

2

34 9

CENTRALNI SIMPATOMIMETICI (psihomotorni stimulansi)

1. Amfetamin i Metamfetamin

Amfetamin: (±)-α-metilbenzenetanamin. S(+) amfetamin (dekstroamfetamin) je 10 puta aktivniji od R(-)amfetamina. Grade stabilne hidrohloridne i sulfatne soli.

CH3

NH2

HN

CH3

CH3

Amfetamin Metamfetamin

Veza između strukture i aktivnosti (SAR) strudije:N-metilovanje povećava, a N-dimetilovanje smanjuje aktivnost. Mono-N-supstituentIsani derivati sa dužim radikalom imaju smanjenu ekscitatornu aktivnost, ali dobijena jedinjenja su bolji anoreksici.

CH3

NH2

CH3

NH

OH

CH3

NH

H2O

AmfetaminN-hidroksiamfetamin Imin

CH3

N

OHNH

2OH

CH3

O

N-hidroksiamfetamin Imin

oksidacija

H2O

Fenilaceton Oksim

Biotransformacija amfetamina

U grupi anoreksika spadaju i neki derivati morfolina:

O

N

CH3

H

H

:H+

Cl-1

2

3 3

2

1O

N

CH3

H

CH3

4

Fenmetrazin Fendimetrazin

Fenmetrazin: 3-metil-2-fenilmorfolin; fendimetrazin:(2S,3S)-3,4-dimetil-2-fenilmorfolinMazindol: 5-(4-hlorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[[[[2,1-a]]]]izoindol-5-olMazindol: 5-(4-hlorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[[[[2,1-a]]]]izoindol-5-ol

N

N

OH

Cl

HN

N

OCl

1 23

4

5

1

4

Tautomerni oblici mazindola

MEDULARNI STIMULANSI

Pentilentetrazol (pentetrazol); 6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin

NN

N

N

Pentilentetrazol

N

N CH3

CH3

ONiketamid

N CH3

HO

O

CH3

H3CO

Etamivan

Niketamid: N,N-detilamidoiridin-3-karboksilne kiseline, etamivan N,N-dietil-4-hidroksi-3-metoksi benzamid

HNO O

H3C CH3

N

S NH2

H2N

Bemeagrid Amifenazol

Amifenazol: 5-fenil-2,4-tiazoldiamin

N

CH3

N

ON

O

Doksapram

Doksapram: 1-etil-4-(2-morfolino)etil]]]]-3,3-difenil-2-pirolidinon

Opioidni antagonistiNalorfin; 5αααα,6αααα)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-(2-propenil)morfinan-3,6-diol Levalorfan: 17-(2-propenil)-morfinan-3-ol

BARBITURATI (CIKLIČNI UREIDI)

O

OO

O

CH3

C2H

5

C2H

5

CH3

+NH

2

O

NH2 NH

NH

O O

O

C2H

5

C2H

5

C2H5ONa

dietil-dietilmalonat barbiton

Sinteza barbitona

O O OH OH456

N NH

O

O O

HN N

H

OH

O O

N N

OH

O OH

N N

OH

OH OH

barbiturna kiselina monolaktim dilaktim trilaktim

12

3

456

N

N

O

O- H+ (Na+)

O

R5

R'5

H

N

N

O

O

O

R5

R'5

H

H

1

2

34

5

6

Odnos hemijske strukture i biološke aktivnosti barbiturata

�Barbiturati sa dugim dejstvom; poznati i kaoklasični barbiturati (barbiton i fenobarbiton). Sporo sedegradiraju i sporo izlučuju iz organizma (može doći dokumulacije; mala terapijska širina; vrše indukcijumikrozomalnih enzima). Eliminišu se renalno.

� Barbiturati sa srednje dugim dejstvom;� Barbiturati sa srednje dugim dejstvom;Na C5 imaju radikale sa većim brojem C- atoma,

račvaste lance, nezasićene dvogube veze; lipofilni su ibrzo prodiru u CNS, brzo se degradiraju. Dejstvonastupa posle pola sata, a traje 3-6 časova. Manje sutoksični. Izlučuju se renalno (Intenzivnije podelžireakcijama biotransformacije).

5,5-disupstituisani derivati barbiturne kiseline

NH

NH

O

O O

R5

R5'

H3CH2C

H2C CH

Naziv R5 R'5

Dugog dejstva Barbiton C2H5 C2H5

Fenobarbiton C2H5 C6H5

Pentobarbiton C2H5 H3C C C CH

CH3

CH2

C CH2

Br

CH3 CH2 CH2 CH

CH3

Pentobarbiton C2H5

AlobarbitonCH2=CH-

CH2-CH2=CH-CH2-

Noktal (CH3)2-CH-

Srednje dugog

dejstva

Vinilbiton

(Vinilbital)CH2=CH-

Ciklobarbiton

(Ciklobarbital)C2H5

Heptabarbiton C2H5

N

N

O

O

O

H

H

C2H

5

CH

CH3

CH2

CH CH3

OHN

N

O

O

O

H

H

C2H

5

CH

CH3

CH2 CH2 CH3

Pentobarbiton

ω−1 oksidacija ω oksidacija

N

N

O

OH

C2H5

CH

CH

CH2

CH2

COOH

OHCH

3

N

N

O

O

O

H

H

C2H

5

Ciklobarbiton Konjugovani keton

oksidacija

N

N

O

O

O

H

H

C2H

5

O

Biotransformacija barbiturata

Benzodiazepini

N

N

O

R3

R1

R5

R7

12

3

45

6

7

Naziv R1 R3 R5 R7

Nitrazepam H H C6H5 NO2

Lorazepam H OH o-Cl-C6H4 ClLorazepam H OH o-Cl-C6H4 Cl

Flurazepam -CH2CH2-N(C2H5)2 H o-F-C6H4 Cl

CH3

N

N

O

NCH

3

CH3

CH3

1

2

345

6

NCH

3CH

3

Cl

N

N

ClO

Zolpidem Alpidem

N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-

imidazo[1,2-a]piridin-3-acetamid

6-hloro-2-(4-hlorfenil)-N,N-dipropilimidazo-

[1,2-a]piridin-3-acetamid

Piperidindioniderivati 2,4-piperidin-diona

N

C2H

5

C2H

5

O

H

H

H3C

O

*

N

C2H

5

C2H

5

O

H

O

1 2

34

Hiprilon Metiprilon

3,3-dietil-2,4-diokso-1,2,3,4 3,3-dietil-5-metil-piperidin-2,4-dion3,3-dietil-2,4-diokso-1,2,3,4 3,3-dietil-5-metil-piperidin-2,4-dion-tetrahidropiridin

Derivati 2,6-piperidindiona

(±) Glutetimid hemijski se označava kao 3-etil-3-fenil-2,6-piperidindion.

NH

O O

CH3

Glutetimid

HOOC COOH NH

O O

Glutarnakiselina

Imid glutarnekiseline

NH

O O

CH3

NH

O O

CH3

NH

O O

CH3

HO

OH

Glutetimid(+)-enantiomer (-)-enantiomer

24

22

H H

4-hidroksiglutetimid

Derivati hinazolinonaMetakalon Etakalon

N

N CH3

H3

C

O

.H Cl

12

34

N

N CH3

H5C

2

O

3-(2-metilfenil-2metil-4(3H)hinazolinon 3-(2-etilfenil)-2-metil-hidrohlorid 4(3H)hinazolinon

ACIKLIČNI UREIDI I URETANI

CH CH

H3C

H3C

Br

C

O

Br+ N C

H

H O

NH2

CH CH

H3C

H3C

Br

C NH

O

C

O

NH2

+ HBr

2-brom-3-meti lbutiri lkarbamid

23 1

Bromural (Bromival)

Karbromal

OH

3CH

2C

H O O OH3CH

2C

C C NH

O

C

O

NHH CH C

H3CH

2C

C

O

CH

2-brom-3-eti l-butiri lkarbamid

C

Br

C

O

Br

H3CH

2C + HBrN C

H

H O

NH2

+ C

Br

C NH C NH2

H3CH

2C

3 2

Acetilkarbromal

C

Br

C NH

O

C

O

NHH3CH

2C

H3CH

2C

C

O

CH3

12

C

Br

C NH C NHH3CH

2C C CH

312

2-bromo-2-etilbutiriolacetilkarbamid

URETANI

O C

O

NH2

C CH

1

Etinamat, 1-etinil-cikloheksanolkarbamat

Alkoholi i aldehidiH

3CH

2C

C

C

OH

HC CHHCCl1 2

3

4 5Ethlorvinol

1-hloro-3-etil-1-penten-4-il-3-ol

C C

Cl

Cl

Cl

O

H

+ H OH C C

Cl

Cl

Cl

OH

OH

H

12

Hloralhidrat

Triklofos-natrijum se hemijski označava kao mononatrijumova so 2,2,2,-trihloroetanoldihidrogen-fosfata

Cl C

Cl

Cl

CH2

O P

O

OH

O- Na+

Triklorfos-natrijum

Paraldehid je ciklični trimer acetaldehida, hemijski se označava kao

CH

2,4,6-trimetil-1,3,5–trioksan

O

O

O

CH3

CH3

H3C

1

23

4

5

6

Paraldehid

N

O

CH3

CH3

CH3 NH2

H3C CH3

Dietilpropion

Fenmetrin

Dietilpropion je hemijski 2-dietilpropiofenon, a fenmetrin je N,α,α-trimetilbenzenetanamin.fenmetrin je N,α,α-trimetilbenzenetanamin.

HN

CH3

H3C CH3

HN Cl

CH3

Mefentermin Mefenoreks

Mefentermin N,α,α-trimetilbenzenetanaminMefenoreks N-(3-Chlorpropil)-α-metilbenzen etanamin