Συνδυασµός στατίνης µε αναστολείς της CETP

Ελένη Μπιλιανού Καρδιολόγος

Τζάνειο Νοσοκοµείο

AGEING AND DEATH ARE INEVITABLE

HELTHY AGEING LONGEVITY

1900 - 2003 Deaths from Cardiovascular Disease

0100200300400500600700800900

1900 10 20 30 40 50 60 70 80 90 00

Years

Deat

hs in

Tho

usan

ds

CDC

Statins: Mechanisms of Action

VASCULAR EVENT by AGE & SEX

Risk ratio and 95% CI STATIN PLACEBO Baseline feature (10269) (10267) STATIN better STATIN worse Age group (years)

Het χ 2 3 = 4.4

< 65 838 1093 65 - 69 516 677 70-74 550 628 ≥ 75 138 208

Sex

Het χ 2 1 = 0.4

Male 1676 2148 Female 366 458

ALL PATIENTS 2042 2606 (19.9%) (25.4%) 24% SE 2.6

reduction (2P<0.00001)

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes (The PROVE-IT trial)

N Engl J Med 2004;350:1495-504

(Από πότε αρχίζει το όφελος;)

!   ↓ LDL ↓ καρδιακών συµβαµάτων (από 22% έως 45%)

!   Τα περισσότερα καρδιαγγειακά επεισόδια παραµένουν

MONICA Project Circulation 1997; 96:3849-3859

Υπολειπόµενος κίνδυνος στις κλινικές µελέτες µε στατίνες

Μείωση του σχετικού κινδύνου 4S → 34% CARE → 24% WOSCOPS → 29% LIPID → 24% AFCAPS → 37% HPS → 24% PROSPER → 15% CARDS → 37% ASCOT → 36% Παραµένει 60% - 70% του κινδύνου

PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets. *Mean or median LDL-C after treatment. 1Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

Residual CVD Risk in Patients Treated With Intensive Statin Therapy

Pat

ient

s E

xper

ienc

ing

M

ajor

CV

D E

vent

s, %

PROVE IT-TIMI 222 IDEAL3 TNT4

N LDL-C,* mg/dL

4162 8888 10,001 95 62 104 81 101 77

26.3

13.710.912.0

22.4

8.7

0

10

20

30

40

PROVE IT-TIMI 22 IDEAL TNT

Standard statin therapyIntensive high-dose statin therapy

Statistically significant, but clinically inadequate CVD reduction1

Τα ΤΓΛ είναι ΠΚ για καρδιαγγειακή νόσο ανεξάρτητα επιπέδων HDL

(Μετά-ανάλυση 17 προοπτικών πληθυσµιακών µελετών)

Hokanson J, Austin M. JCR 1996; 3: 213

ΤΓΛ κατά 89 mg%

↓

↑14% ♂ και 37% ♀ του κινδύνου ΣΝ (p<0.001), µετά προσαρµογή για ΠΚ και HDL

Πιθανοί µηχανισµοί µε τους οποίους η υπερτριγλυκεριδαιµία διαδραµατίζει σηµαντικό ρόλο στην εµφάνιση καρδιαγγειακής

νόσου

ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑ

Θροµβογένεση

↓ HDL

Μικρές πυκνές LDL

Μεγάλες VLDL

παθολογική PPL

↑ PAI-1, ↑ factor VIIc activation of prothrombin to thrombin

Μεταγευµατικές ώρες vs. νηστείας

24 ώρες

6-8 ώρες

νηστεία 16-18 ώρες

µεταγευµατικά

Healthy vs. CAD and/or insulin resistance pts

115 mg/dl

140 mg/dl

1999, Karpe “ Fat intolerance”

mg/dl

265

220

175

130

Φ.Τ. < 150 mg/dl

HDL-C plasma concentrations

Women at all ages have 10 mg/dl higher levels of HDL-C compared to men

Τα λιπίδια στην προχωρηµένη ηλικία

o  Τα ↑ επίπεδα HDL-C συνδέονται µε µακροβιότητα o  Μετά τα 70 έτη η HDL-C είναι συνήθως >40mg/dl

Προστατευτική δράση της HDL

Αντίστροφη µεταφορά χοληστερόλης Αντιοξειδωτική δράση παραοξονάση PAFAH ↑ Προστακυκλίνης (εµποδίζει την αγγειοσύσπαση)

Ρόλος της CETP στην αντίστροφη µεταφορά χοληστερόλης

The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

ILLUMINATE TRIAL

•  15000 ασθενείς 45-75 ετών τυχαιοποιήθηκαν σε Atorva + Torcetrapid ή Atorva + placebo Μετά από 1 χρόνο το Torcetrapid προκάλεσε αύξηση της HDL-C 66.8% και µείωση της LDL-C 25%. Διακοπή της µελέτης 2006 ↑των ΚΑ θανάτων 25% και ολικής θνητότητας 60%

ILLUMINATE TRIAL

•  15000 ασθενείς 45-75 ετών τυχαιοποιήθηκαν σε Atorva + Torcetrapid ή Atorva + placebo Μετά από 6 µήνες το Torce βελτίωσε το γλυκαιµικό προφίλ στους 6661 διαβητικούς που συµµετείχαν στη µελέτη. (A1c 7.29 vs 7.06 p=0.0001). Δεν είναι γνωστό αν πρόκειται για class-effect. Χρειάζονται µεγάλες µελέτες. Μειώνεται η γλυκαιµική δράση των στατινών

DEFINE TRIAL

•  Ασθενείς µε ΣΝ ή ισοδύναµα (1623) υπό στατίνη και LDL-C στο στόχο (81 mg/dl). Προσετέθη Anacerapid 100 mg και σε 6 µήνες

•  LDL-C ↓39.8%

•  HDL-C ↑138%

•  TG ↓ 6.8% •  Lp(a) ↓36%

Απουσία off-target effects ΚΑ Anacetrapid 2.0% vs 2.6% στο placebo (p=0.40)

DEFINE Study

Anacetrapib (100 mg) or placebo in 1623 participants who were taking a statin and who had an LDL cholesterol level that was consistent with that recommended in guidelines

By 24 weeks LDL HDL Lp(a) 36.4% reductionBy 76 weeksno changes in BP,electrolyte or aldosterone levelsCardiovascular events in 16 patients treated with anacetrapib (2.0%) and 21 patients receiving placebo (2.6%) (P=0.40)

By 76 weeks no changes in BP,electrolyte or aldosterone levels Cardiovascular events in 16 patients treated with anacetrapib (2.0%) and 21 patients receiving placebo (2.6%) (P=0.40)

The evacetrapib phase II study

REVEAL HPS-3 TIMI-55 trial

will include 30 000 with occlusive arterial disease patients treated with atorvastatin therapy and anacetrapib or placebo

will take at least four years to complete (2015-2016)