MODELLI MATEMATICI NELLA

PATTERN FORMATION

Vincenzo Capasso

vincenzo.capasso@unimi.it

Dipartimento di Matematica

Università degli Studi di Milano, Italy

INTERDISCIPLINARY CENTRE for

ADVANCED APPLIED MATHEMATICAL AND STATISTICAL SCIENCES

Interuniversity Centre for

Mathematics Applied to Biology,

Medicine and Environmental Sciences

SALERNO

3.14_2013

© Capasso

π

‘’... l' universo ... è scritto in lingua matematica, e i caratteri sono triangoli, cerchi, ed altre figure geometriche ...; senza questi è un aggirarsi vanamente per un oscuro laberinto’’

(Galileo Galilei, Saggiatore (VI,

232), 1623).

"Non con soverchie speranze ..., né avendo nell'animo illusioni spesso dannose, ma nemmeno con indifferenza, deve essere accolto ogni tentativo di sottoporre al calcolo fatti di qualsiasi specie.«

(Vito Volterra, 1901)

THERE IS AN IMPORTANT RELATIONSHIP

BETWEEN THE FORM OR SHAPE

OF A BIOLOGICAL STRUCTURE AND HIS

FUNCTION

D'Arcy Thompson,1917

[vedi anche G. V. Schiaparelli, Studio comparativo

tra le forme organiche naturali e le forme geometriche pure ,

Hoepli, Milano, 1898.

GLI INIZI

Hans Driesch: embrioni di ricci di mare: forze misteriose. Fine del 19mo secolo. Thomas Hunt Morgan: gradienti. Inizi del 20mo secolo . Lewis Wolpert: un sistema generale di principi alla base del trasferimento delle informazioni genetiche in pattern. J.Theor.Biol. 1969. [Citato oltre 1224 volte] positional information INTERAZIONE CON CAMPI SOTTOSTANTI

All Nature’s work have a mathematical logic, and her patterns are limitless

Walt

Disney

Credits:

ESMTB

Si dice spesso che i computer sono stati il veicolo che ci ha portato nella moderna era tecnologica. In realtà essi ci hanno condotto in una

era matematica,

poiché essi costituiscono la via principale tramite la quale la Matematica ha raggiunto ogni ambiente scientifico e tecnologico.

Dal rapporto Glimm 1991

”Mathematics is Biology’s Next Microscope, Only Better; Biology is Mathematics’ Next Physics, Only Better.”

[JE Cohen, PLoS Biol. 2 2004),e439]

LA PATTERN FORMATION IN NATURA

TIPO A: Alan TURING

LA PATTERN FORMATION IN NATURA

TIPO B : Auto ORGANIZZAZIONE

ORGANIZATION

COOPERATION

RETE DI CAPILLARI GENERATA DA UN PROCESSO SPERIMENTALE DI ANGIOGENESI IN VITRO

Credits; Bussolino

et al 2000.

PRICE HERDING

LA PATTERN FORMATION IN NATURA

TIPO C : NASCITA E CRESCITA

CARAMELLE O CRISTALLI DI PTALATO?

UNA TASSELLAZIONE DI CRISTALLI DI POLIMERO

OSSIDIANA O FIOCCHI DI NEVE?

Inclusioni cristalline in un blocco di granito

LICHENI_2

ALA DI LIBELLULA

CRESCITA DI FIBRE

Angiogenesi sulla cornea di un topo

Credits: Dejana et al, 2005

Rete di capillari nei primi stadi della formazione della retina

Credits: Fruttiger,

2000

A titolo di esempio, tra le diverse applicazioni alla medicina, la comprensione dei meccanismi dominanti alla base della crescita tumorale è prerequisito essenziale per la identificazione di strategie di controllo ottimali. Modelli matematici predittivi, che leghino gli effetti degli attivatori/inibitori sulla vasculogenesi, attraverso la struttura morfologica dei tumori e dei vasi sanguigni, possono contribuire in modo determinante in questa direzione.

BIOLOGIA

CREDITS: D. Candia Carnevali

Learning from Nature

BIOLOGIA

Studi per sedute a struttura leggera, 1988 (C. Di Bartolo, 1997) .

A) Modello d’insieme di un sedile per autoveicoli. B) Modello strutturale.

C) Design di materiali di studio. D) Dettaglio di scheletro di Diatomea.

Centro Ricerche, Istituto Europeo di Design per FIAT AUTO di Torino

CREDITS: D. Candia Carnevali

Scopo primario di queste ricerche in ambito biomedico e’ lo sviluppo di modelli significativi atti alla comprensione dei fenomeni biologici fondamentali ai fini di

diagnosi, prevenzione e cura

delle patologie.

MULTIDISCIPLINARIETA’

E’ importante cogliere che la modellizzazione matematica va svolta in stretto collegamento con gli esperimenti reali. I modelli matematici e la loro simulazione (dry experiments) legati agli esperimenti in vivo e in vitro (wet experiments) possono contribuire in modo significativo alla ricerca biomedica.

La possibile trasformazione delle informazioni genetiche in pattern spazio-temporali si studia con

MODELLI MATEMATICI

sostenuti da adeguati metodi della

ANALISI STATISTICA DI DATI REALI, come

ANALISI DI IMMAGINI

MORFOLOGIA MATEMATICA

ANALISI STATISTICA DELLA FORMA

PROBLEMI INVERSI

Il vantaggio dell'approccio matematico è legato alla trasversalità dei suoi metodi: possiamo infatti importare buona parte della esperienza metodologica sviluppata nello studio di fenomeni di un qualche tipo allo studio di altri fenomeni che siano descritti da equazioni e sistemi analoghi.

Strutture

subcellulari

Cellule

Tessuti

Organi

Apparati

Organismo

integrato

[Credit: D.

Candia-

Carnevali,

2005]

COMPLESSITA’ : PROBLEMI MULTISCALA

Uno dei problemi fondamentali delle Scienze Biomediche riguarda lo spiegare come le informazioni di natura genetica e l’ambiente fisico-chimico siano legati alla morfogenesi. Le maggiori difficolta’ derivano dalla necessita’ di collegare la grande varieta’ di scale coinvolte, che vanno dalla informazione genetica alla scala molecolare, alle cellule, organi, organismi, ecc.

COMPLESSITA’ : PROBLEMI MULTISCALA

Scopo della modellizzazione matematica è catturare le caratteristiche fondamentali delle

interazioni

alla scala dei singoli componenti

responsabili,

alla scala più grande,

di fenomeni più complessi che portano alla formazione di pattern osservabili.

.

COMPLESSITA’ : PROBLEMI MULTISCALA

COMPLESSITA’ : NONLINEARITA’

Purtroppo, il comportamento di un sistema complesso come quelli qui considerati non è deducibile come

«pura somma» del comportamento dei singoli suoi componenti

[Credit: D. Candia, 2005]

A: MODELLI ALLA TURING: Attivazione-Inibizione

B: SWARM INTELLIGENCE: Auto-organizzazione

C: PROCESSI DI NASCITA E CRESCITA

MODELLI MATEMATICI NELLA PATTERN FORMATION

MODELLI MATEMATICI ALLA TURING

SISTEMI DI REAZIONE -DIFFUSIONE

attivatore

inibitore

Macchie di ….

Giaguaro

Credits:

J. Murray, 1989

Credits: Kondo-Asai, 1995

Quale e’ la realta’?

RIFLESSIONI I modelli matematici alla Turing (1952), basati su equazioni alle derivate parziali, sono modelli che descrivono direttamente le strutture macroscopiche. Sebbene utili ad una iniziale interpretazione dei fenomeni in gioco, non tengono conto delle strutture biologiche alle scale piu’ basse, e quindi non sono le piu’ adatte a fornire il naturale framework per un collegamento tra le informazioni genetiche sperimentalmente disponibili e la formazione dei pattern. La sfida scientifica qui riguarda la possibilita’ di includere le informazioni genetiche della scala più bassa nei coefficienti delle equazioni alle derivate parziali.

“Un chiaro e familiare esempio di organizzazione naturale è costituito dalle

colonie di formiche….

Una colonia di formiche è totalmente information-centered.….

Le attività fondamentali di una

organizzazione information-centered sono la raccolta, la elaborazione, l’uso e la

trasmissione della informazione “

Sun-Tzu, The Art of War,

China 500 BC

MODELLI DI AUTO-ORGANIZZAZIONE

Un aspetto notevole di questa organizzazione globale

sta nel fatto che tutti gli individui si muovono in modo coordinato (seppur

casuale) anche se la interazione tra gli stessi avviene tramite sensi (vista, olfatto, udito, ecc.) che hanno un

range limitato a distanze di molto inferiori alla

dimensione del collettivo.

Ciò ha avuto un considerevole impatto sul calcolo distribuito ,

e sui metodi di ottimizzazione di sistemi ad alta complessità;

Il paradigma che ne è scaturito è noto come

ACO = Ant Colony Optimization

[Dorigo et al, 1995, Bonabeau et al, 2000]

SCALE MULTIPLE

Scala «micro»: ‘particelle’ stocastiche

Scala «macro»: densità deterministiche di popolazioni

aggregazione repulsione

movimento casuale

UN MODELLO STOCASTICO PER LE SINGOLE FORMICHE

Le particelle stocastiche

Credits: Capasso-Morale,

1998

Al variare del range di interazione

E’ possibile dimostrare, tramite opportune generalizzazioni delle note

‘leggi dei grandi numeri’ della teoria della probabilità che, in presenza di grandi numeri di individui, la descrizione probabilistica del sistema di individui si può ridurre ad una descrizione basata su

sistemi deterministici di equazioni alle derivate parziali

per le loro concentrazioni.

METODI MATEMATICI DI RIDUZIONE DELLA COMPLESSITA’

UN MODELLO DETERMINISTICO PER LA CONCENTRAZIONE DELLE FORMICHE

repulsione aggregazione

Le concentrazioni

Credits: Capasso-Morale,

1998

UN MODELLO STOCASTICO PER IL PRICE HERDING

Credits: Bianchi-Capasso-Morale-Sioli, 2002

CREDITS: Bussolino-Preziosi, 2005

Nella crescita di una foresta, le nascite hanno origine da semi dispersi in maniera casuale nella regione di interesse, e crescono grazie a nutrienti diffusi nel suolo in modo naturale o tramite fertilizzanti, anch'essi distribuiti in modo casuale;

PROCESSI DI NASCITA E CRESCITA

nella crescita tumorale, cellule anormali si attivano in modo casuale e si sviluppano grazie a nutrienti che gli pervengono tramite la circolazione sanguigna alimentata dal processo di angiogenesi, a sua volta attivata dal tumore tramite segnali biochimici;

nei processi di cristallizzazione, come la costruzione di conchiglie, la solidificazione di polimeri, ecc. i processi di nascita e crescita sono dovuti a campi biochimici o all'abbassamento della temperatura, ecc.

Credits:

Ubukata, 1989

Trattamento con Antiangiogenici [Credit: Dejana et al 2005]

MODELLI MATEMATICI PER LA ANGIOGENESI TUMORALE

La crescita di vasi sanguigni (un processo noto come angiogenesi) è essenziale per la crescita di organi e la loro riparazione. Eventuali patologie in questo processo portano a numerosi disordini di tipo maligno, infiammatorio, ischemico e del sistema immunitario. Secondo Peter Carmeliet, [Angiogenesis in life, disease and medicine, NATURE,438 (2005)]: ............ Angiogenesis research will probably change the face of medicine in the next decades, with more than 500 million people worldwide predicted to benefit from pro- or anti-angiogenesis treatments.

Disegno di M. Malphighi (1661), che mostra la rete vascolare delle arterie, dei capillari e delle vene in un embrione di pollo.

molecole segnalatrici TAF

ANGIOGENESI TUMORALE

piccolo tumore localizzato tumore che può crescere e diffondersi

vaso sanguigno

ANGIOGENESI

[Credit: M. Chaplain- R A R Anderson, 1999]

Una simulazione 3-d di una angiogenesi tumorale.

IL MODELLO SEMANTICO

Le caratteristiche fondamentali di un processo di angiogenesi tumorale sono le seguenti: i) branching dei vasi (processo di nascita) ii) allungamento dei vasi (processo di crescita) dovuti a • chemiotassi in risposta a fattori angiogenici (TAF) di origine tumorale, • aptotassi in risposta a gradienti di fibronectina, prodotta nella matrice extracellulare (ECM), man mano che le cellule endoteliali (EC) migrano (una combinazione di degradazione e di produzione)

Numero casuale delle punte

Posizione casuale della punta i-esima all’istante t

Istante casuale di branching della punta i-esima

Accoppiamento con la concentrazione di di campi sottostanti

)

IL MODELLO SINTATTICO

nascita

crescita

Credits: Capasso-Mattavelli, 2007

simulazioni del modello matematico

COMPLESSITA’

Il sistema sopra riportato ha caratteristiche di alta complessità dovuta a • numero enorme di vasi prodotti • accoppiamento forte tra i processi stocastici di branching ed elongazione ed i campi sottostanti (TAF, fibronectina, ecc.)

Una significativa riduzione della complessità sia da un punto di vista analitico che computazionale può essere ottenuta tramite cosiddette

tecniche di omogeneizzazione che mantengono la struttura stocastica alle scale più basse (MICROSCALA), accoppiata a campi deterministici alle scale più grandi (MACROSCALA), attraverso la applicazione di opportune leggi dei grandi numeri a scale intermedie (MESOSCALA).

LEGGE DEI GRANDI NUMERI

Per un N molto grande

la quantità

Viene sostituita dal suo valore medio:

che rappresenta la densità matematica delle rete capillare,

ottenendo così una equazione dei campi completamente deterministica, e quindi di più facile analisi e calcolo:

I modelli matematici sopra discussi dovrebbero essere in grado di stabilire le dipendenze causali da parametri/variabili responsabili della evoluzione delle morfologie che caratterizzano un fenomeno, in modo da consentirne un possibile controllo ottimo. I metodi statistici consentono invece di stimare quantità geometriche che caratterizzano la morfologia di un sistema, al fine di • confrontare forme reali e forme simulate (validazione dei modelli) • Monitorare la efficacia di possibili trattamenti (quantificare i rapporti tra dose ed effetto)

METODI STATISTICI IN GEOMETRIA STOCASTICA

Experimental capillary network [Credit: Auerbach et al 2003]

ESEMPIO

Caratterizzazione di una rete capillare stocastica, o di una tassellazione

ELEMENTI GEOMETRICI DI UNA TASSELLAZIONE STOCASTICA

Strutture planari: d=2

Scopo della geometria stocastica è la analisi matematica e statistica di strutture geometriche casuali sia nella forma

che nella loro collocazione spaziale.

In questo contesto l'interesse matematico è rivolto alla conoscenza della struttura spaziale

dell’oggetto dell'indagine.

Nella maggior parte degli esempi precedenti lo spazio è decomposto

in una tassellazione casuale della regione di interesse.

GEOMETRIA STOCASTICA

Secondo la teoria di Choquet-Matheron, dato uno spazio di probabilità (Ω,F, P), è possibile caratterizzare la struttura matematica di un “oggetto” stocastico Θn, di dimensione di Hausdorff n ≤ d in un dominio spaziale di dimensione d = 1, 2, 3, … tramite il funzionale

TΘ : K ∈ K → P(Θn ∩ K ≠ ∅) ∈ [0,1]. dove K è l’insieme di tutte le possibili finestre di esplorazione nel dominio di interesse.

E’ allora possibile calcolare il valore medio della misura Hn(ϴn ∩ K) di quanto dell’oggetto ϴn si trova nella finestra K ossia

E[Hn(ϴn ∩ K)]

La densità media geometrica di un oggetto

aleatorio ϴn è la funzione λn (x) tale che per ogni finestra di osservazione K, valga la seguente

E[Hn(ϴn ∩ K)] = λn (x)K dx

Notiamo che • se n = 0 : trattasi di misure di conteggio • se n = 1 : trattasi di una misura di lunghezza • se n = 2 : trattasi di una misura di area

Al fine di poter introdurre metodi di stima delle densità geometriche è necessario introdurre una loro approssimazione computabile. Ad esempio nel piano (d=2), un sistema di fibre (i vasi sanguigni nella vasculogenesi) è un insieme aleatorio avente dimensione di Hausdorff 1; Conviene allora considerare il suo insieme allargato Θ1⊕r, che ora ha dimensione 2, di cui si puo’ calcolare l’area, ad esempio contando i pixel che cadono in esso.

Allantoide di topo [Credit: Dejana et al 2005]

ANALISI STATISTICA DOSE-EFFETTO

Cristallizzazione di un polimero

APPLICAZIONI INDUSTRIALI

Credits: Capasso-Micheletti-Salani, 2000

Credits: Burger-Capasso, 1998

sotto opportuni vincoli.

UN PROBLEMA INTERESSANTE:

Valutare gli effetti di un inquinante sospetto di influire sulla riproduzione e crescita di alcune specie

Credits: D. Candia, 2005

Estrazione dei contorni

Struttura geometrica del contorno

MORFOGENESI (GENERAZIONE DI PATTERN): modelli matematici per la descrizione causale di forme (un problema diretto) ANALISI DI IMMAGINI : filtraggio di immagini da dati affetti da rumore (un problema inverso) ANALISI DELLA FORMA: analisi statistica di una famiglia di "oggetti« campione in presenza di fluttuazioni stocastiche (un problema di classificazione) GEOMETRIA STOCASTICA: analisi degli aspetti geometrici oi "oggetti« aleatori (problemi diretti e inversi)

CONCLUDENDO

GRAZIE

PER L’ATTENZIONE