MODELLI MATEMATICI NELLA π PATTERN FORMATION · OSSIDIANA O FIOCCHI DI NEVE? Inclusioni...
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MODELLI MATEMATICI NELLA
PATTERN FORMATION
Vincenzo Capasso
Dipartimento di Matematica
Università degli Studi di Milano, Italy
INTERDISCIPLINARY CENTRE for
ADVANCED APPLIED MATHEMATICAL AND STATISTICAL SCIENCES
Interuniversity Centre for
Mathematics Applied to Biology,
Medicine and Environmental Sciences
SALERNO
3.14_2013
© Capasso
π
‘’... l' universo ... è scritto in lingua matematica, e i caratteri sono triangoli, cerchi, ed altre figure geometriche ...; senza questi è un aggirarsi vanamente per un oscuro laberinto’’
(Galileo Galilei, Saggiatore (VI,
232), 1623).
"Non con soverchie speranze ..., né avendo nell'animo illusioni spesso dannose, ma nemmeno con indifferenza, deve essere accolto ogni tentativo di sottoporre al calcolo fatti di qualsiasi specie.«
(Vito Volterra, 1901)
THERE IS AN IMPORTANT RELATIONSHIP
BETWEEN THE FORM OR SHAPE
OF A BIOLOGICAL STRUCTURE AND HIS
FUNCTION
D'Arcy Thompson,1917
[vedi anche G. V. Schiaparelli, Studio comparativo
tra le forme organiche naturali e le forme geometriche pure ,
Hoepli, Milano, 1898.
GLI INIZI
Hans Driesch: embrioni di ricci di mare: forze misteriose. Fine del 19mo secolo. Thomas Hunt Morgan: gradienti. Inizi del 20mo secolo . Lewis Wolpert: un sistema generale di principi alla base del trasferimento delle informazioni genetiche in pattern. J.Theor.Biol. 1969. [Citato oltre 1224 volte] positional information INTERAZIONE CON CAMPI SOTTOSTANTI
All Nature’s work have a mathematical logic, and her patterns are limitless
Walt
Disney
Credits:
ESMTB
Si dice spesso che i computer sono stati il veicolo che ci ha portato nella moderna era tecnologica. In realtà essi ci hanno condotto in una
era matematica,
poiché essi costituiscono la via principale tramite la quale la Matematica ha raggiunto ogni ambiente scientifico e tecnologico.
Dal rapporto Glimm 1991
”Mathematics is Biology’s Next Microscope, Only Better; Biology is Mathematics’ Next Physics, Only Better.”
[JE Cohen, PLoS Biol. 2 2004),e439]
LA PATTERN FORMATION IN NATURA
TIPO A: Alan TURING
LA PATTERN FORMATION IN NATURA
TIPO B : Auto ORGANIZZAZIONE
ORGANIZATION
COOPERATION
RETE DI CAPILLARI GENERATA DA UN PROCESSO SPERIMENTALE DI ANGIOGENESI IN VITRO
Credits; Bussolino
et al 2000.
PRICE HERDING
LA PATTERN FORMATION IN NATURA
TIPO C : NASCITA E CRESCITA
CARAMELLE O CRISTALLI DI PTALATO?
UNA TASSELLAZIONE DI CRISTALLI DI POLIMERO
OSSIDIANA O FIOCCHI DI NEVE?
Inclusioni cristalline in un blocco di granito
LICHENI_2
ALA DI LIBELLULA
CRESCITA DI FIBRE
Angiogenesi sulla cornea di un topo
Credits: Dejana et al, 2005
Rete di capillari nei primi stadi della formazione della retina
Credits: Fruttiger,
2000
A titolo di esempio, tra le diverse applicazioni alla medicina, la comprensione dei meccanismi dominanti alla base della crescita tumorale è prerequisito essenziale per la identificazione di strategie di controllo ottimali. Modelli matematici predittivi, che leghino gli effetti degli attivatori/inibitori sulla vasculogenesi, attraverso la struttura morfologica dei tumori e dei vasi sanguigni, possono contribuire in modo determinante in questa direzione.
BIOLOGIA
CREDITS: D. Candia Carnevali
Learning from Nature
BIOLOGIA
Studi per sedute a struttura leggera, 1988 (C. Di Bartolo, 1997) .
A) Modello d’insieme di un sedile per autoveicoli. B) Modello strutturale.
C) Design di materiali di studio. D) Dettaglio di scheletro di Diatomea.
Centro Ricerche, Istituto Europeo di Design per FIAT AUTO di Torino
CREDITS: D. Candia Carnevali
Scopo primario di queste ricerche in ambito biomedico e’ lo sviluppo di modelli significativi atti alla comprensione dei fenomeni biologici fondamentali ai fini di
diagnosi, prevenzione e cura
delle patologie.
MULTIDISCIPLINARIETA’
E’ importante cogliere che la modellizzazione matematica va svolta in stretto collegamento con gli esperimenti reali. I modelli matematici e la loro simulazione (dry experiments) legati agli esperimenti in vivo e in vitro (wet experiments) possono contribuire in modo significativo alla ricerca biomedica.
La possibile trasformazione delle informazioni genetiche in pattern spazio-temporali si studia con
MODELLI MATEMATICI
sostenuti da adeguati metodi della
ANALISI STATISTICA DI DATI REALI, come
ANALISI DI IMMAGINI
MORFOLOGIA MATEMATICA
ANALISI STATISTICA DELLA FORMA
PROBLEMI INVERSI
Il vantaggio dell'approccio matematico è legato alla trasversalità dei suoi metodi: possiamo infatti importare buona parte della esperienza metodologica sviluppata nello studio di fenomeni di un qualche tipo allo studio di altri fenomeni che siano descritti da equazioni e sistemi analoghi.
Strutture
subcellulari
Cellule
Tessuti
Organi
Apparati
Organismo
integrato
[Credit: D.
Candia-
Carnevali,
2005]
COMPLESSITA’ : PROBLEMI MULTISCALA
Uno dei problemi fondamentali delle Scienze Biomediche riguarda lo spiegare come le informazioni di natura genetica e l’ambiente fisico-chimico siano legati alla morfogenesi. Le maggiori difficolta’ derivano dalla necessita’ di collegare la grande varieta’ di scale coinvolte, che vanno dalla informazione genetica alla scala molecolare, alle cellule, organi, organismi, ecc.
COMPLESSITA’ : PROBLEMI MULTISCALA
Scopo della modellizzazione matematica è catturare le caratteristiche fondamentali delle
interazioni
alla scala dei singoli componenti
responsabili,
alla scala più grande,
di fenomeni più complessi che portano alla formazione di pattern osservabili.
.
COMPLESSITA’ : PROBLEMI MULTISCALA
COMPLESSITA’ : NONLINEARITA’
Purtroppo, il comportamento di un sistema complesso come quelli qui considerati non è deducibile come
«pura somma» del comportamento dei singoli suoi componenti
[Credit: D. Candia, 2005]
A: MODELLI ALLA TURING: Attivazione-Inibizione
B: SWARM INTELLIGENCE: Auto-organizzazione
C: PROCESSI DI NASCITA E CRESCITA
MODELLI MATEMATICI NELLA PATTERN FORMATION
MODELLI MATEMATICI ALLA TURING
SISTEMI DI REAZIONE -DIFFUSIONE
attivatore
inibitore
Macchie di ….
Giaguaro
Credits:
J. Murray, 1989
Credits: Kondo-Asai, 1995
Quale e’ la realta’?
RIFLESSIONI I modelli matematici alla Turing (1952), basati su equazioni alle derivate parziali, sono modelli che descrivono direttamente le strutture macroscopiche. Sebbene utili ad una iniziale interpretazione dei fenomeni in gioco, non tengono conto delle strutture biologiche alle scale piu’ basse, e quindi non sono le piu’ adatte a fornire il naturale framework per un collegamento tra le informazioni genetiche sperimentalmente disponibili e la formazione dei pattern. La sfida scientifica qui riguarda la possibilita’ di includere le informazioni genetiche della scala più bassa nei coefficienti delle equazioni alle derivate parziali.
“Un chiaro e familiare esempio di organizzazione naturale è costituito dalle
colonie di formiche….
Una colonia di formiche è totalmente information-centered.….
Le attività fondamentali di una
organizzazione information-centered sono la raccolta, la elaborazione, l’uso e la
trasmissione della informazione “
Sun-Tzu, The Art of War,
China 500 BC
MODELLI DI AUTO-ORGANIZZAZIONE
Un aspetto notevole di questa organizzazione globale
sta nel fatto che tutti gli individui si muovono in modo coordinato (seppur
casuale) anche se la interazione tra gli stessi avviene tramite sensi (vista, olfatto, udito, ecc.) che hanno un
range limitato a distanze di molto inferiori alla
dimensione del collettivo.
Ciò ha avuto un considerevole impatto sul calcolo distribuito ,
e sui metodi di ottimizzazione di sistemi ad alta complessità;
Il paradigma che ne è scaturito è noto come
ACO = Ant Colony Optimization
[Dorigo et al, 1995, Bonabeau et al, 2000]
SCALE MULTIPLE
Scala «micro»: ‘particelle’ stocastiche
Scala «macro»: densità deterministiche di popolazioni
aggregazione repulsione
movimento casuale
UN MODELLO STOCASTICO PER LE SINGOLE FORMICHE
Le particelle stocastiche
Credits: Capasso-Morale,
1998
Al variare del range di interazione
E’ possibile dimostrare, tramite opportune generalizzazioni delle note
‘leggi dei grandi numeri’ della teoria della probabilità che, in presenza di grandi numeri di individui, la descrizione probabilistica del sistema di individui si può ridurre ad una descrizione basata su
sistemi deterministici di equazioni alle derivate parziali
per le loro concentrazioni.
METODI MATEMATICI DI RIDUZIONE DELLA COMPLESSITA’
UN MODELLO DETERMINISTICO PER LA CONCENTRAZIONE DELLE FORMICHE
repulsione aggregazione
Le concentrazioni
Credits: Capasso-Morale,
1998
UN MODELLO STOCASTICO PER IL PRICE HERDING
Credits: Bianchi-Capasso-Morale-Sioli, 2002
CREDITS: Bussolino-Preziosi, 2005
Nella crescita di una foresta, le nascite hanno origine da semi dispersi in maniera casuale nella regione di interesse, e crescono grazie a nutrienti diffusi nel suolo in modo naturale o tramite fertilizzanti, anch'essi distribuiti in modo casuale;
PROCESSI DI NASCITA E CRESCITA
nella crescita tumorale, cellule anormali si attivano in modo casuale e si sviluppano grazie a nutrienti che gli pervengono tramite la circolazione sanguigna alimentata dal processo di angiogenesi, a sua volta attivata dal tumore tramite segnali biochimici;
nei processi di cristallizzazione, come la costruzione di conchiglie, la solidificazione di polimeri, ecc. i processi di nascita e crescita sono dovuti a campi biochimici o all'abbassamento della temperatura, ecc.
Credits:
Ubukata, 1989
Trattamento con Antiangiogenici [Credit: Dejana et al 2005]
MODELLI MATEMATICI PER LA ANGIOGENESI TUMORALE
La crescita di vasi sanguigni (un processo noto come angiogenesi) è essenziale per la crescita di organi e la loro riparazione. Eventuali patologie in questo processo portano a numerosi disordini di tipo maligno, infiammatorio, ischemico e del sistema immunitario. Secondo Peter Carmeliet, [Angiogenesis in life, disease and medicine, NATURE,438 (2005)]: ............ Angiogenesis research will probably change the face of medicine in the next decades, with more than 500 million people worldwide predicted to benefit from pro- or anti-angiogenesis treatments.
Disegno di M. Malphighi (1661), che mostra la rete vascolare delle arterie, dei capillari e delle vene in un embrione di pollo.
molecole segnalatrici TAF
ANGIOGENESI TUMORALE
piccolo tumore localizzato tumore che può crescere e diffondersi
vaso sanguigno
ANGIOGENESI
[Credit: M. Chaplain- R A R Anderson, 1999]
Una simulazione 3-d di una angiogenesi tumorale.
IL MODELLO SEMANTICO
Le caratteristiche fondamentali di un processo di angiogenesi tumorale sono le seguenti: i) branching dei vasi (processo di nascita) ii) allungamento dei vasi (processo di crescita) dovuti a • chemiotassi in risposta a fattori angiogenici (TAF) di origine tumorale, • aptotassi in risposta a gradienti di fibronectina, prodotta nella matrice extracellulare (ECM), man mano che le cellule endoteliali (EC) migrano (una combinazione di degradazione e di produzione)
Numero casuale delle punte
Posizione casuale della punta i-esima all’istante t
Istante casuale di branching della punta i-esima
Accoppiamento con la concentrazione di di campi sottostanti
)
IL MODELLO SINTATTICO
nascita
crescita
Credits: Capasso-Mattavelli, 2007
simulazioni del modello matematico
COMPLESSITA’
Il sistema sopra riportato ha caratteristiche di alta complessità dovuta a • numero enorme di vasi prodotti • accoppiamento forte tra i processi stocastici di branching ed elongazione ed i campi sottostanti (TAF, fibronectina, ecc.)
Una significativa riduzione della complessità sia da un punto di vista analitico che computazionale può essere ottenuta tramite cosiddette
tecniche di omogeneizzazione che mantengono la struttura stocastica alle scale più basse (MICROSCALA), accoppiata a campi deterministici alle scale più grandi (MACROSCALA), attraverso la applicazione di opportune leggi dei grandi numeri a scale intermedie (MESOSCALA).
LEGGE DEI GRANDI NUMERI
Per un N molto grande
la quantità
Viene sostituita dal suo valore medio:
che rappresenta la densità matematica delle rete capillare,
ottenendo così una equazione dei campi completamente deterministica, e quindi di più facile analisi e calcolo:
I modelli matematici sopra discussi dovrebbero essere in grado di stabilire le dipendenze causali da parametri/variabili responsabili della evoluzione delle morfologie che caratterizzano un fenomeno, in modo da consentirne un possibile controllo ottimo. I metodi statistici consentono invece di stimare quantità geometriche che caratterizzano la morfologia di un sistema, al fine di • confrontare forme reali e forme simulate (validazione dei modelli) • Monitorare la efficacia di possibili trattamenti (quantificare i rapporti tra dose ed effetto)
METODI STATISTICI IN GEOMETRIA STOCASTICA
Experimental capillary network [Credit: Auerbach et al 2003]
ESEMPIO
Caratterizzazione di una rete capillare stocastica, o di una tassellazione
ELEMENTI GEOMETRICI DI UNA TASSELLAZIONE STOCASTICA
Strutture planari: d=2
Scopo della geometria stocastica è la analisi matematica e statistica di strutture geometriche casuali sia nella forma
che nella loro collocazione spaziale.
In questo contesto l'interesse matematico è rivolto alla conoscenza della struttura spaziale
dell’oggetto dell'indagine.
Nella maggior parte degli esempi precedenti lo spazio è decomposto
in una tassellazione casuale della regione di interesse.
GEOMETRIA STOCASTICA
Secondo la teoria di Choquet-Matheron, dato uno spazio di probabilità (Ω,F, P), è possibile caratterizzare la struttura matematica di un “oggetto” stocastico Θn, di dimensione di Hausdorff n ≤ d in un dominio spaziale di dimensione d = 1, 2, 3, … tramite il funzionale
TΘ : K ∈ K → P(Θn ∩ K ≠ ∅) ∈ [0,1]. dove K è l’insieme di tutte le possibili finestre di esplorazione nel dominio di interesse.
E’ allora possibile calcolare il valore medio della misura Hn(ϴn ∩ K) di quanto dell’oggetto ϴn si trova nella finestra K ossia
E[Hn(ϴn ∩ K)]
La densità media geometrica di un oggetto
aleatorio ϴn è la funzione λn (x) tale che per ogni finestra di osservazione K, valga la seguente
E[Hn(ϴn ∩ K)] = λn (x)K dx
Notiamo che • se n = 0 : trattasi di misure di conteggio • se n = 1 : trattasi di una misura di lunghezza • se n = 2 : trattasi di una misura di area
Al fine di poter introdurre metodi di stima delle densità geometriche è necessario introdurre una loro approssimazione computabile. Ad esempio nel piano (d=2), un sistema di fibre (i vasi sanguigni nella vasculogenesi) è un insieme aleatorio avente dimensione di Hausdorff 1; Conviene allora considerare il suo insieme allargato Θ1⊕r, che ora ha dimensione 2, di cui si puo’ calcolare l’area, ad esempio contando i pixel che cadono in esso.
Allantoide di topo [Credit: Dejana et al 2005]
ANALISI STATISTICA DOSE-EFFETTO
Cristallizzazione di un polimero
APPLICAZIONI INDUSTRIALI
Credits: Capasso-Micheletti-Salani, 2000
Credits: Burger-Capasso, 1998
sotto opportuni vincoli.
UN PROBLEMA INTERESSANTE:
Valutare gli effetti di un inquinante sospetto di influire sulla riproduzione e crescita di alcune specie
Credits: D. Candia, 2005
Estrazione dei contorni
Struttura geometrica del contorno
MORFOGENESI (GENERAZIONE DI PATTERN): modelli matematici per la descrizione causale di forme (un problema diretto) ANALISI DI IMMAGINI : filtraggio di immagini da dati affetti da rumore (un problema inverso) ANALISI DELLA FORMA: analisi statistica di una famiglia di "oggetti« campione in presenza di fluttuazioni stocastiche (un problema di classificazione) GEOMETRIA STOCASTICA: analisi degli aspetti geometrici oi "oggetti« aleatori (problemi diretti e inversi)
CONCLUDENDO
GRAZIE
PER L’ATTENZIONE