Raccolta di esercizi di esame di fisica per Farmacia - INFN Sezione
Arilazione di olefine trisostituite mediante reazione di Heck con riscaldamento a microonde, per...
-
Upload
andrea-magnani -
Category
Documents
-
view
177 -
download
4
description
Transcript of Arilazione di olefine trisostituite mediante reazione di Heck con riscaldamento a microonde, per...
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PAVIAFACOLTÀ DI FARMACIA
Master di II Livello in Progettazione e Sviluppo dei Farmaci
Coordinatore: Prof.ssa Ornella Azzolina
Arilazione di olefine trisostituite mediante reazione di Heck con
riscaldamento a microonde, per la preparazione di intermedi chiave di
una libreria di ligandi
Relatore: Prof.ssa Simona Collina
Tesi Sperimentale di
ANDREA MAGNANI
Nr. Matricola: 278629/93
Anno Accademico 2003-2004
1
INDICE
1.1 I Recettori Sigma pag.1
2.1 Riscaldamento Mediante Microonde pag.62.2 Teoria delle Microonde pag.72.3 I Reattori a Microonde pag.12
3.1 La Reazione di Heck pag.163.2 Il motore Catalitico della Reazione pag. 173.3 Catalizzatori a Trasferimento di Fase pag. 24
4 Argomento della Tesi pag. 26
Parte Sperimentale pag.30
2
1.1 I recettori sigma
I recettori sigma (), scoperti nel 1976, hanno un’elevata affinità per i siti di legame di molti
farmaci con attività psicotropa 1.
Inizialmente furono proposti come sottotipi recettoriali della famiglia dei recettori oppioidi2
(, , ). Per quanto riguarda la loro presunta appartenenza a tale famiglia, è stato
dimostrato che i recettori sigma hanno una farmacologia di tipo non oppioide. Le
caratteristiche farmacologiche che li distinguono dai recettori degli oppioidi infatti sono
numerose. Tra queste è da evidenziare una diversa enantioselettività nei confronti dei
derivati dell’oppio: i recettori oppioidi classici (μ, κ e δ) si legano preferenzialmente con i (-)
isomeri, mentre i recettori sigma si legano preferenzialmente con i (+) isomeri; inoltre
l’attività in vitro e in vivo non è antagonizzata dal naloxone (figura 1).
Figura 1.
Successivamente furono confusi con i siti d’interazione della fenciclidina sul recettore
canale NMDA (recettore del glutammato dell’N-metil-D-aspartato, figura 2). Il recettore
NMDA con i suoi neurotrasmettitori è considerato di grande importanza per la trasmissione
neuronale, l’analgesia e molte alterazioni neuronali che rientrano nella cosiddetta “teoria
della citotossicità del SNC“.
1 Walzer J.M., Bowen W.D., Walzer F.O., Matsumoto R.R., de Costa B.R., Rice K.C., “Sigma receptors: biology and function”, Pharmacological Reviews, 1990, (42) 355-402.
2 Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E., “The effects of morphine-and nalorphine –like drugs in th nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1976, (197) 517-532.
3
Figura 2
Figura 2.
Secondo tale teoria un sovrastimolo di tipo eccitatorio porterebbe a danni come epilessia,
infarto e ipoglicemia. Inoltre, i recettori dell’ NMDA sono coinvolti nell’eccitotossicità,
ovvero la morte di una cellula nervosa dovuta a sovrastimolazione delle cellule.
Studi successivi hanno dimostrato che i recettori sigma sono siti indipendenti per l’azione
di ligandi endogeni non ancora identificati
E’ stata dimostrata l’esistenza di due sottotipi recettoriali sigma: il sottotipo 1 che presenta
una marcata stereospecificità per i (+) isomeri del benzomorfano (figura 3); il sottotipo 2
che presenta una ridotta o assente stereospecificità. E’ stata invece ampiamente dibattuta
l'esistenza di un terzo sottotipo di recettori 3 che come rivelato da recenti ricerche, non
esibiscono differenze significative di selettività di ligandi e distribuzione a livello del
sistema nervoso centrale con i recettori istaminergici H13.
3 Bucholtz, E.; Brown, R. L.; Tropsha, A.; Booth, R. G.; Wyrick, S. D.; J. Med. Chem. 1999, 42, 3041-3054..
4
Figura 3
Dal punto di vista della distribuzione anatomica, i recettori sigma si trovano in elevate
concentrazioni nel sistema nervoso centrale e in molti tessuti del sistema immunitario ed
endocrino. I recettori si trovano anche in tessuti periferici come il tratto gastrointestinale
e il fegato4.
Un’elevata densità (maggiore a qualsiasi altra area del SNC) dei recettori sigma si ha nella
ghiandola pineale, ciò lascia ipotizzare un loro ruolo fondamentale nella regolazione
dell’attività della ghiandola e suggerisce che tale struttura possa essere considerata un
modello per lo studio di questi recettori5.
I recettori 1
Come precedentemente detto, i siti d’interazione definiti oggi come sigma rappresentano
una classe recettoriale a sé, non appartenendo alla famiglia dei recettori oppioidi. La
struttura dei recettori 1 non mostra analogie con quella dei suddetti recettori.
Dal punto di vista farmacologico possiamo dire che i recettori 1 fanno parte di un potente
sistema anti-oppioide6. E’ probabile che la grande perdita degli effetti euforici dovuti alla
morfina ed all’eroina possano essere correlati a cambiamenti causati dall’attività dei
recettori sigma17.
4 Su, Tsu-Ping; Eur. J. Biochem. 1991, 633-642.
5 Esposito N.,”Effetti della stimolazione dei recettori sigma sulla sintesi della melatonina nella pineale di ratto”, sito internet: www.club.it/letizia/documenti/melatonina.html
6 Chien C-C., Bowen G., Pan Y.-X., Pasternak G.W., 1994; R7-8. King M., Pan Y.-X., Mei J., Chang A., Xu J., Pasternak G.W., Eur. J. Pharmacol., 1997; 331: R5-6.
7 Chien C.C., Pasternak G.W., Eur. J. Pharmacol., 1993, 250 (1) 27-R8.
5
I loro agonisti, come la (+)– pentazocina (figura 4), riducono l’effetto analgesico oppioide
mentre gli antagonisti 1 potenziano l’effetto analgesico degli oppioidi eliminando l’attività
tonica dei recettori .
Sebbene i 1 modulino l’effetto analgesico mediato da tutti i recettori oppioidi, l’attività dei
ligandi dei recettori è quella maggiormente influenzata dai ligandi 18.
I recettori 1 sono stati clonati per la prima volta dal fegato di un porcellino d’india9 (usato
come animale da laboratorio) e il loro studio e la loro caratterizzazione sono stati condotti
sfruttando delle
Figura 4
tecniche di biologia molecolare.
Grazie a questo si è potuto studiare a fondo il frammento di cDNA (DNA complementare)
5’-3’ precedentemente isolato dal DNA dell’ animale da laboratorio. In questo frammento è
stata riconosciuta una sequenza di 223 aminoacidi che ha permesso di dimostrare un
elevato grado di analogie tra i recettori 1 dell’animale da laboratorio9 e dell’uomo10.
Inoltre questa sequenza aminoacidica ha suggerito la presenza di due domini
transmembrana che sono un’ulteriore prova della mancata analogia tra questi recettori e
quelli degli oppioidi.
8 Mei J., Pasternak G.W., “Molecular, Biochem. Pharmacol., 2001, (62) 349-355.
9 Hanner M., Moebius F.F., Glossmann H., Prot. Natl. Acad. Sci USA, 1996, (93) 8072-7.10 Kekuda R., Prasad P.D., Fei Y.J., Leibach F.H., Ganapathy V., Biochem. Biophys. Res. Commun, 1996, (229) 553-8.
6
La significativa concentrazione di siti d’interazione 1 nelle vie mesolimbiche, lascia
ipotizzare un loro coinvolgimento nella regolazione di alcuni comportamenti nell’uomo e
nell’animale da esperimento e una loro disfunzione in alcune patologie psichiatriche.
E’ stata inoltre dimostrata la presenza di tali recettori nella placenta, a cui per altro si lega
anche il progesterone. Questo suggerisce che anche altri ormoni steroidei potrebbero
essere probabili ligandi endogeni 1 e quindi che alcuni degli effetti degli ormoni sessuali11
siano mediati da questi recettori. Tuttavia il ruolo fisiologico dei 1 non è ancora stato del
tutto chiarito.
Tra le loro probabili funzioni fisiologiche si ritengono di rilevante importanza:
1) la modulazione della sintesi e del rilascio di dopamina e acetilcolina12;
2) la modulazione del recettore elettrofisiologico dell’NMDA12;
3) la modulazione della liberazione del neurotrasmettitore stimolata dall’NMDA12;
4) la modulazione del recettore muscarinico stimolata dal tournover del fosfoinisitide12;
5) l’attività neuroprotettiva e anti-amnesica12;
6) la modulazione dell’attività analgesica degli oppioidi e l’alterazione dell’ attività
locomotrice e della tossicità indotta dalla cocaina12.
E’ quindi rilevante l’interesse verso agonisti specifici dei recettori sigma1, che potrebbero
avere proprietà nootropiche, anti-ischemiche e/o antidepressive e quindi risultare molto
efficaci in pazienti con disordini mentali quali morbo di Alzheimer13, la schizofrenia14, la
depressione15, oltre che per il trattamento delle sindromi da abuso di cocaina16 e, in
generale, delle patologie correlate al SNC17.
11 N/A, “Cocaine-sensitive sigma receptor and its interaction with hormones in the human placental syncytiotrophoblast and in chotriocarcinoma cells”, Endocrinology, 1995, (136) 923-924.
12 Gonzalez-Alvear G.M., Werling L.L., Society for Neuroscience Abstract ,1995b, (21) 1867. (b) Monnet F.P., Debonnel G., Bergeron R., Gronier B, Br. J. Pharmacol., 1994, (112) 709-715
13 Matsuno K., Mita S., CNS Drug reviews, 1998, 1-24.
14 Snyder Sh., Largent B.L., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 1989, 1-7.
15 Oshiro Y., Sakurai Y., Sato S., Tanaka T., Dottori K., Miwa T. J. Med. Chem., 2000, (43) 177
16 McCracken K.A., Bowen W.D., de Costa B.R., Matsumoto R.R., Eur. J. Pharmacol. 1999, (370) 225
17 Abou-Garbia M., Ablordeppey S.Y., Glennon R.A., Ann. Rep. Med. Chem. 1993, 28,1
7
2.1 Il riscaldamento mediante microonde in sintesi organica
Il riscaldamento delle reazioni mediante microonde si è rivelata essere una tecnica molto
conveniente in sintesi organica e negli ultimi anni la sua diffusione è stata ampia con
conseguente aumento esponenziale delle pubblicazioni scientifiche riguardanti il suo
utilizzo18 (fig.5):
fig.5. Numero di pubblicazioni che implicano la sintesi organica ed inorganica mediante
l’utilizzo delle microonde. 1970-1999
Non solo il diretto riscaldamento tramite microonde è in grado di ridurre drasticamente i
tempi di reazione da ore a minuti, ma in alcuni casi è nota la capacità di ridurre reazioni
secondarie, aumentare le rese e la riproducibilità.
Questo risponde alle moderne richieste della sintesi chimica in particolare quella organica
di tipo farmaceutico volta alla scoperta di nuove e numerose entità chimiche in tempi brevi
da poter valutare attraverso l’highthroughput screening.
18 La teoria sulle Microonde applicate alla chimica è estratta ove non indicato da Lidström P. et. al. Tetrahedron , 2001, 57, 9225-9283
8
2.2 Teoria delle microonde
Le microonde sono una radiazione elettromagnetica con una frequenza di oscillazione che
si trova in un range fra 0.3 e i 300 GHz. Tutti i forni a microonde sia quelli domestici che
quelli specifici per il laboratorio chimico hanno una frequenza di 2.45 GHz (che
corrisponde ad una lunghezza d’onda di 12.24 cm), questo per evitare interferenza con
altri apparecchi per telecomunicazioni come i cellulari.
Una frequenza di 2.45 GHz corrispondono in termini energetici a 0.0016 eV. Questo
significa (Tabella1) che la radiazione a microonde è incapace di rompere i legami chimici.
Tipo di legame chimicoEnergia del legame chimico
(eV)
H-OH 5.2
H-CH3 4.5
H-NHCH3 4.0
H3C-CH3 3.8
PhCH2-COOH 2.4
Legame a idrogeno 0.21
Tabella 1. Legami ed energie di legame.
La chimica assistita dalle microonde è basata sull’efficiente riscaldamento di materiali
capaci di assorbire radiazione a microonde e convertire l’energia acquisita in calore. La
componente elettrica di un campo elettromagnetico causa il riscaldamento attraverso due
meccanismi principali: polarizzazione dipolare e conduzione ionica.
Meccanismo di polarizzazione dipolare
Una sostanza per generare calore quando è irradiata con una radiazione a microonde
deve possedere momento di dipolo. Un dipolo è sensibile al campo elettrico esterno e
tenderà ad allinearsi con esso durante la rotazione del campo elettrico stesso. (Fig. 6.)
9
Fig.6. Molecole dipolari che provano ad oscillare col campo elettrico
L’abilità delle molecole in un liquido ad allinearsi col campo elettrico applicato varierà con
le frequenze del campo e con la viscosità del liquido. Con basse frequenze di radiazione le
molecole ruoteranno in fase col campo elettrico applicato; in questo caso le molecole
guadagnano un po’ di energia ma il generale effetto riscaldante dovuto a questo totale
allineamento è basso. Al contrario, sotto l’influenza di alte frequenze di campo elettrico, i
dipoli non hanno sufficientemente tempo per rispondere alle oscillazioni del campo e non
ruotano. Dal momento che nessun moto è stato indotto alle molecole, nessun
trasferimento di energia ha luogo e perciò nessun riscaldamento. Se viene applicato un
campo nella regione delle microonde avviene un fenomeno intermedio fra questi 2
estremi. Nella regione delle microonde la frequenza è bassa abbastanza per far si che i
dipoli abbiano il tempo di ruotare con l’oscillazione del campo, ma allo stesso tempo la
frequenza è alta in modo da non permettere ai dipoli di ruotare e riallinearsi perfettamente
col campo elettrico oscillante. Questa differenza di fase causa una perdita di energia dai
dipoli per frizione molecolare e collisioni che danno luogo al riscaldamento del dielettrico.
Meccanismo per Conduzione Ionica
Se una soluzione contenente degli ioni viene irradiata con un campo elettromagnetico, gli
ioni in essa contenuti tenderanno a muoversi sotto l’influenza del campo elettrico e ne
risulterà un aumento della temperatura dovuto ad un aumento di energia cinetica e un
aumento delle collisioni molecolari (Fig.7).
10
Fig.7. Particelle cariche in una soluzione seguiranno il campo elettrico applicato
Solventi comuni in cui si eseguono molte reazioni (toluene, DCM, THF, diossano) con
basso momento dipolare assorbiranno poco la radiazione a microonde e quindi
mostreranno bassa tendenza al riscaldamento.
Il meccanismo per conduzione ha un’interazione più forte rispetto al meccanismo dipolare
riguardo alla capacità riscaldante quindi una strategia utilizzata è quella di “drogare” i
solventi non polari con liquidi ionici con un alta capacità di assorbire radiazione a
microonde.
Per quanto detto finora dovrebbe essere ragionevole credere che più un solvente è polare
e più rapidamente assorbirà la radiazione a microonde e una più alta temperatura sarà
così raggiungibile. Se comunque si confrontano due solventi con costante dielettrica (s)
comparabile, come acetone (s: 20.6) e etanolo (s: 24..6) e si riscaldano attraverso le
microonde per lo stesso periodo di tempo, la temperatura finale sarà superiore per
l’etanolo rispetto all’acetone.
Volendo essere in grado di comparare l’abilità dei solventi nell’assorbire le microonde e
trasformarle in calore bisogna introdurre un nuovo parametro tan chiamato fattore di
dissipazione, espresso dall’equazione tan = ’’/’, dove ’’ rappresenta la dissipazione
dielettrica e quantifica l’efficienza con cui l’energia elettromagnetica assorbita viene
convertita in calore e ’ è la costante dielettrica e descrive l’abilità delle molecole ad
essere polarizzate da un campo elettrico. Un solvente di reazione con un alto valore di
tan è richiesto per un efficiente assorbimento della radiazione e conseguente rapido
riscaldamento. I solventi possono essere divisi in 3 gruppi in base al valore del fattore di
dissipazione. Vedi tabella 2.19
ALTO (<0.5) MEDIO (0.1-0.5) BASSO (<0.1)
19 Hayes, B. L. Microwave Synthesis 2002, CEM publishing .
11
Solvente tan Solvente tan Solvente tan
Etilenglicole 1.350 2-BuOH 0.447 Cloroformio 0.091
EtOH 0.941Diclorobenze
ne0.280 MeCN 0.062
DMSO 0.825 NMP 0.275 EtOAc 0.059
i-PrOH 0.799 CH3COOH 0.174 Acetone 0.054
HCOOH 0.722 DMF 0.161 THF 0.047
MeOH 0.659 DCE 0.127 DCM 0.042
Nitrobenzene 0.589 H2O 0.123 Toluene 0.040
1-BuOH 0.571 Clorobenzene 0.101 Esano 0.020
Tabella 2. Solventi e valori di tan
Da questa tabella è possibile notare come acetone ed etanolo con s simile abbiano però
una capacità di trasformare la radiazione assorbita in calore in modo totalmente differente.
Tradizionalmente, il riscaldamento delle reazioni in sintesi organica è condotto per via
conduttiva, generalmente tramite bagno ad olio. Questo è un metodo lento e inefficiente
per trasferire energia dal momento che dipende dalla conducibilità termica di vari materiali
che devono essere penetrati e come risultato si ha che la temperatura del recipiente di
reazione è notevolmente più alta della miscela di reazione. Al contrario, con l’utilizzo delle
microonde si ha un processo efficiente perché si ha il riscaldamento interno della miscela
di reazione per diretta interazione fra l’energia fornita e le molecole presenti. Dal momento
che i recipienti utilizzati per le reazioni assistite da microonde sono costruiti con materiali
microonde-trasparenti si ha un gradiente inverso di temperatura fra i due metodi di
riscaldamento, com’è visibile dalla figura 8.20
20 Kappe, C. O. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250-6284
12
figura 8. Gradienti di temperatura invertiti fra microonde (sinistra) e bagno ad olio (destra).
Fin dai primi tempi della sintesi condotta tramite microonde l’osservazione di prodotti di
reazione differenti rispetto alla medesima reazione condotta alla stessa temperatura ma
tramite riscaldamento tradizionale ha portato ha delle ipotesi su un “effetto specifico” o
“non termico” dovuto alla radiazione a microonde.
Il maggior vantaggio dell’uso delle microonde in chimica organica è l’accorciamento dei
tempi di reazione. La velocità di reazione può essere descritta dall’equazione di Arrhenius:
k=Ae-G/RT
Considerando questa equazione, ci sono due vie per aumentare la velocità di reazione (k).
La prima è quella di aumentare il fattore pre esponenziale A, il quale descrive la mobilità
molecolare e dipende dalla frequenza di collisioni tra le molecole che abbiano la giusta
simmetria per reagire; l’altra e quella di indurre una modificazione nel fattore esponenziale
e quindi una cambiamento nel G di reazione.
Le microonde non variano i parametri chimico-fisici delle reazioni quindi la maggioranza
degli autori è concorde nel ritenere l’aumento di velocità delle reazioni dovuto al repentino
trasferimento di energia alle molecole e ad un aumento delle collisioni efficaci fra di esse.
Alcuni autori comunque hanno proposto che l’irraggiamento tramite microonde produce
una alterazione che affligge l’energia libera di attivazione G.21
La diatriba è ancora aperta ma ultimamente si è inclini a ritenere come l’effetto non
termico sia essenzialmente dovuto ad una diretta interazione del campo elettrico con
molecole specifiche nell’ambiente di reazione. E’ stato sostenuto che la presenza di un
campo elettrico conduce ad un effetto orientante del dipolo molecolare e quindi dei
21 Berlan, J.; Giboerau P.; Lefeuvre S.; Marchand C. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2363-2366
13
cambiamenti nel fattore pre esponenziale A o sull’energia di attivazione. Un simile effetto
dovrebbe essere osservato per meccanismi di reazione polari, dove la polarità è
aumentata nell’andare dallo stato stazionario a quello di transizione, così si un aumento
nella reattività per l’abbassamento dell’energia di attivazione. 19
2.3 I reattori a microonde
Le microonde sono state usate sporadicamente nella ricerca scientifica dalla comparsa dei
primi forni per uso domestico negli anni cinquanta. E’ solamente negli anni ottanta che i
chimici hanno cominciato ad utilizzarli per applicazioni sintetiche. Rispetto alla precisione
che normalmente è associata alla sintesi chimica, le tecniche utilizzate in questi primi
esperimenti risultavano essere abbastanza grossolane. Gli incidenti erano frequenti per la
mancanza di adeguate misure di sicurezza, ma i risultati erano molto positivi (solitamente
un notevole aumento della velocità di reazione, e maggior grado di purezza dei prodotti).
Non potendo misurare temperatura e pressione all’interno del forno, i risultati ottenuti
erano molto variabili, a seconda del modello di forno usato, e le metodologie sintetiche
erano difficilmente riproducibili. L’utilizzo del microonde domestico era quindi problematico
per tutta una serie di svantaggi quali l’impossibilità di controllare temperatura e pressione,
la mancanza di agitazione, la disomogeneità del campo applicato nella cavità risonante,
l’irraggiamento pulsato e non continuo, la non riproducibilità dei risultati e, non da ultimo, la
mancanza di sicurezza nei confronti di possibili incidenti. In seguito all’identificazione del
riscaldamento con le microonde come potenziale da sviluppare per la ricerca chimica,
sono stati messi a punto molti tipi di reattori, funzionanti secondo diverse tecnologie. I forni
a microonde moderni, studiati per le necessità dei chimici, permettono un controllo
accurato di temperatura e pressione e hanno caratteristiche strutturali tali da contenere
eventuali esplosioni. I forni a microonde da laboratorio sono suddivisi in due classi, a
seconda delle caratteristiche della cavità risonante che può essere multi-modale o a modo
singolo.
Nei reattori a cavità multi-modale il magnetron genera le microonde e le invia in una cavità
in cui vengono riflesse in tutte le direzioni e dove, sommandosi ed elidendosi, originano
zone con diversa intensità del campo. Per ovviare alla disomogeneità del campo è sempre
presente un piatto su cui far ruotare il campione; in tal modo differenti campioni vengono
esposti alle radiazioni diffuse in maniera quasi omogenea.
14
I vantaggi di questi reattori sono i seguenti: possiedono le caratteristiche di sicurezza ed
impiego proprie della strumentazione da laboratorio, le dimensioni della cavità permettono
di effettuare reazioni su volumi relativamente grandi o la realizzazione di sintesi in
parallelo. Hanno come svantaggi la bassa densità di potenza all’interno della cavità che
rende difficile effettuare reazioni in scala ridotta (Figura 9).
Figura 9. Reattore a microonde Milestone cavità multi-modale.
Per superare i problemi dei reattori multi-modali la tecnologia ha costruito dei reattori a
modo singolo. In essi la distribuzione dell’intensità del campo elettromagnetico è studiata e
calibrata e porta ad una precisa focalizzazione delle microonde. Si riesce così a
concentrare esattamente il fascio di microonde sulla parte inferiore del recipiente di
reazione, cioè proprio dove si trovano i reagenti. I vantaggi sono molteplici: l’energia,
essendo focalizzata, non viene dispersa e questo permette di avere una distribuzione di
potenza pressochè uniforme all’interno della cavità e di migliorare la riproducibilità delle
condizioni sperimentali. Il software del reattore controlla che i parametri impostati vengano
rispettati e interrompe il riscaldamento qualora siano superate le condizioni di sicurezza. In
questi apparecchi non è possibile irraggiare contemporaneamente più reazioni anche se
l’avvento dell’automazione ha permesso lo sviluppo di strumenti in grado di condurre
esperimenti in sequenza (Figura 10).
Al termine della reazione il raffreddamento viene ottenuto mediante gas compresso (aria o
azoto) che viene introdotto nella cavità di reazione; espandendosi il gas raffredda molto
velocemente la miscela di reazione riducendo così la possibilità di reazioni collaterali e
semplificando conseguentemente la successiva lavorazione della reazione.
15
Figura 10. Reattori a microonde CEM e Personal Chemistry con autocampionatore.
E’ inoltre possibile somministrare un’alta potenza alla miscela di reazione e
contemporaneamente raffreddarla (tecnica nota come “Cooling While Heating” o il
Powermax© della CEM™); questo fa si’ che le molecole di reagente possiedano energia
sufficiente a reagire, mentre la miscela viene mantenuta relativamente fredda in modo da
evitare reazioni secondarie o la degradazioni dei reagenti. Non è possibile ottenere queste
condizioni operando in modo tradizionale: l’energia classica fornita a una reazione è di tipo
termico, è impossibile quindi mantenere fredda una miscela di reazione mentre la si
scalda. Viceversa, tramite le microonde, si può dare molta energia ad una miscela di
reazione evitando di fare salire eccessivamente la temperatura.
Negli ultimi anni la tecnica delle microonde combinata con l’uso di liquidi ionici22 e in
reazioni ‘solvent free’23 ha permesso di ottenere ottimi risultati sintetici. Il liquido ionico24 è
un sale costituito da un catione organico e da un appropriato anione con punto di fusione
prossimo alla temperatura ambiente; la presenza di cariche vere e proprie sulla molecola
aumenta notevolmente la capacità di assorbimento delle microonde. Per questo motivo
l’aggiunta di liquido ionico, anche a piccole concentrazioni, in solventi con polarità bassa
22 Leadbeater, N.E.; Torenius, H.M. J. Org. Chem. 2002, 67, 3145-3148. Leadbeater, N.E.; Torenius, H.M.; Tye, H. Tetrahedron 2003, 59, 2253-2258.23 Jin, Y.Z.; Yasuda; N.; Furuno, H.; Inanaga, J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8765-8768.24 Bourbigou, H.O.; Magna L. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2002, 182, 419-437. Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071-2083. Wassersheid, P.; Keim, W. Ang. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3772-3789.
16
che si riscaldano difficilmente alle microonde permette di aumentare l’efficacia del
riscaldamento. E’ possibile condurre la reazione in un liquido ionico puro: essendo non
miscibile a freddo con un solvente organico si recupera facilmente il campione con
un’estrazione; inoltre anche il liquido ionico può essere recuperato e riutilizzato. L’ampia
diffusione dell’uso dei liquidi ionici è inoltre dovuta alla loro bassissima tensione di vapore
e ad una tossicità quasi nulla.
Il riscaldamento con le microonde permette di effettuare reazioni senza solvente: in questo
caso sono le molecole dei reagenti che si riscaldano. Solitamente questi tipi di reazioni
vengono condotte disperdendo i reagenti su un supporto solido inerte, di natura inorganica
come silice, clay o allumina.25 Il tipo di supporto condiziona il riscaldamento: i supporti
citati sono trasparenti alle microonde, cioè non le assorbono e non si riscaldano in loro
presenza; tale caratteristica può servire in caso di reazioni fortemente esotermiche poiché
in questo modo il calore di reazione viene disperso più agevolmente. Viceversa se si
utilizza la grafite si ha un supporto capace di assorbire le microonde, e quindi, anch’esso
partecipa al riscaldamento della miscela di reazione.
25 Kidwai, M. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 147-151. Varma, R.S. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 193-198.
17
3.1 LA REAZIONE DI HECK
3.1.1 Introduzione
La reazione palladio catalizzata fra alogenuri arilici o vinilici e olefine è divenuta ormai
un metodo molto utilizzato per la formazione del legame carbonio-carbonio nella sintesi
organica. Tale reazione (schema 1), nota come reazione di Heck26 o Mizoroki27-Heck, si
presta ad un alto numero di variazioni e procedure e risulta difficile tracciarne una linea
generale applicabile su un’ampia tipologia di substrati organici questo perché spesso una
variazione nella struttura del substrato, nel tipo di solvente, nella base, nel ligando, nella
temperatura o nella pressione portano a risultati imprevedibili. Inoltre alcuni ligandi che
sembrano miracolosi per determinati substrati complessi falliscono poi se utilizzati in casi
“sinteticamente più semplici”.
Schema 1.
La reattività della reazione di Heck è legata al ciclo catalitico del palladio, quindi, la
reazione è guidata dall’abilità della specie Pd(0) a dare inserzione ossidativa in vari legami
C-X e dalla capacità della specie intermedia formata, RPdX, di sommarsi al legame
insaturo dell’olefina.
Questa reazione può essere catalizzata da complessi col palladio sia in presenza che
in assenza di leganti fosfinici. Un primo ruolo dei leganti fosfinici è quello di supportare il
metallo nella suo stato di ossidazione zero e renderlo così una specie (PdL3 o PdL4) più
stabile. Questo approccio è quello classico, ben ottimizzato e permette di ottenere buoni
risultati nella maggior parte dei casi.
Però per ragioni sia economiche che chimiche si continua a cercare una strada
alternativa all’uso dei leganti fosfinici. Infatti tali leganti sono costosi, tossici e non
riciclabili. Per applicazioni in larga scala o per scopi industriali, le fosfine possono essere
un problema economico serio, più del palladio stesso che è riciclabile ad ogni stadio della
26 Heck, R.F.; Nolley J.P. J. Org. Chem. 1972, 14, 232027 Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581.
18
produzione. Le ragioni chimiche invece sono da attribuire ad un abbassamento della
reattività del metallo completamente complessato e, come conseguenza, per ottenere una
appropriata velocità di reazione è necessario alzare il loading del catalizzatore con
conseguente aumento dei costi di reazione; un’ulteriore ragione chimica è dovuta ai
problemi in fase di work-up della reazione, legati principalmente alla presenza di
fosfinossido.
Per capire maggiormente quale sia il meccanismo della reazione di Heck e quali
parametri chimico-fisici possono essere considerati al fine di una migliore comprensione
dell’andamento della reazione è necessario schematizzare il motore catalitico della
reazione e spiegare i suoi step nel dettaglio.
3.2 Il motore catalitico della reazione di Heck
Lo schema 2 è una estrema sintesi degli step principali coinvolti nella coupling di Heck
e non riflette tutte le rilevanti varianti che questa chimica comporta.
Schema 2
19
- Preattivazione
L’entrata nel ciclo catalitico include la riduzione del Pd(II) a Pd(0) e la generazione di
una specie attiva attraverso un equilibrio di scambio di leganti.
La primaria riduzione del Pd(II) a Pd(0) è molto probabilmente dovuta alle fosfine nel
ciclo catalitico fosfino-assistito28. La riduzione è assistita da nucleofili hard come idrossidi,
alcossidi, acqua, ioni acetato e in alcuni casi anche gli ioni fluoruri possono giocare un
ruolo chiave29.
Molto probabilmente il nucleofilo attacca la fosfina coordinata in un modo che può
essere semplicisticamente visto come una sostituzione nucleofila all’atomo di fosforo. Il
fosfonio intermedio che si libera è trasformato al corrispondente fosfinossido
dall’intervento dell’acqua (presente come solvente o durante il quench della reazione).
(schema 3)
Schema 3.
Nei sistemi liberi dalle fosfine, la primaria riduzione del Pd(II) può essere effettuata
dalle ammine (se esse sono presenti come base) o dall’olefina stessa. E’ interessante
28 Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T. Chem. Lett. 1992, 11, 2177.Amatore, C.; Carre´, E.; Jutand, A.; M’Barki, M. Organometallics 1995, 14, 1818.
29 Ioele, M.; Ortaggi, G.; Scarsella, M.; Sleiter, G. Polyhedron 1991,10, 2475.Grushin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5831.Roffia, P.; Gregorio, G.; Conti, F.; Pregaglia, G. F. J. Mol. Catal.1977, 2, 191.Amatore, C.; Jutand, A.; Medeiros, M. J. New J. Chem. 1996,20, 1143.McLaughlin, P. A.; Verkade, J. G. Organometallics 1998, 17, 5937.
20
notare che né le ammine, né le olefine hanno influenza sulla velocità di riduzione in
presenza di fosfine28.
Evidenze sperimentali ci dicono che la riduzione del Pd può anche essere effettuata
da sali d’ammonio o fosfonio30.
Per entrare nel ciclo catalitico attraverso l’addizione ossidativa, il Pd(0), deve avere
una propria sfera di coordinazione, la quale prevede non più di due ligandi fortemente
legati ad esso. Questo pone una seria restrizione sulla scelta dei ligandi e la loro
concentrazione nella miscela di reazione.
- Addizione Ossidativa
L’addizione ossidativa dei complessi dei metalli di transizione bassovalenti al legame
C-X è una delle basi della chimica organometallica. L’addizione ossidativa procede con un
meccanismo concertato nel quale la rottura del legame C-X è all’incirca sincronizzata alla
formazione del legame M-C e M-X.
L’inserzione del metallo è sensibile ai sostituenti sul sistema insaturo, ma è più
sensibile alla natura chimica del gruppo X e di conseguenza alla forza del legame C-X.
L’ordine di reattività è: I >> OTf > Br >> Cl31.
Nella catalisi assistita dalle fosfine, il legame C-P può competere per il Pd(0) se sono
presenti substrati poco reattivi, con conseguente deattivazione del catalizzatore32.
- Inserzione Migratoria
L’inserzione migratoria è lo step del ciclo catalitico dove viene formato un nuovo
legame C-C. E’ in questo fondamentale step che si ha la regioselezione nonché la
selettività verso il substrato. Di conseguenza, capire come ciò avviene è di fondamentale
importanza. Sono proposte tre generali possibilità.30 Reetz, M. T.; Lo¨hmer, G.; Schwickardi, R. Angew. Chem., Int.Ed. Engl. 1998, 37, 481.Dupont, J.; Fischer, J.; De Cian, A. Organometallics 1998, 17, 815.Herrmann, W. A.; et. al.. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2371.
31 Jutand, A.; Mosleh, A. Organometallics 1995, 14, 1810.
32 Herrmann, W. A.; et. al.. J. Organomet. Chem. 1995, 491, C1.
21
a.) L’intermedio RPdX si comporta come i derivati organometallici dei metalli di non
transizione, quindi come un carbanione e l’inserzione è una addizione nucleofila simile a
quella trovata per il meccanismo di sostituzione nucleofila vinilica33. La ben nota reattività
tipica dei donatori di Michael (acrilati, acrilonitrile ecc.) nella reazione di Heck è la sola
evidenza in favore di questo meccanismo.
b.) RPdX e in particolare RPd+ sono degli elettrofili centrati sul metallo e si
comportano attaccando il doppio legame come in una addizione elettrofila. Questo
meccanismo è molto più supportato da evidenze sperimentali.
c.) RPdX e RPd+ si sommano al doppio legame in un processo concertato. Lo stato di
transizione variabile di questo meccanismo è adattabile alla domanda elettronica delle
specie coinvolte in maniera flessibile e simile ad altri meccanismi concertati ben noti in
chimica organica (SN2, ecc.).
La reazione del prodotto di addizione ossidativa con l’olefina richiede che il palladio
liberi un sito di coordinazione per l’alchene perdendo un ligando. Per la catalisi assistita
dalle fosfine sono state proposte due differenti vie. Una via non polare che prevede il
distaccamento di un ligando neutro (fosfina) e uno polare, iniziato dal distacco di un
ligando anionico34. Schema 4.
Schema 4.
Anche senza dati sperimentali si può dire che per sistemi liberi dalle fosfine la strada
nonpolare è difficilmente percorribile. Questo può spiegare perché la maggior parte delle
33 Rappoport, Z. Acc. Chem. Res. 1981, 14, 7.Crampton, M. R. In Organic Reaction Mechanisms 1995.
34 Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1417.Cabri, W.; et. al J. Org. Chem. 1991, 56, 5796.Sato, Y.; Sodeoka, M.; Shibasaki, M. Chem. Lett. 1990, 10, 1953.
22
reazioni fosfino-libere siano realizzate in solventi polari o con l’ausilio di additivi che
facilitino il distacco del ligando anionico.
L’inserzione dell’intermedio cationico del palladio è, a volte, vista come un’addizione
elettrofila al doppio legame e quindi, la regiochimica della reazione, è regolata dalla
stabilità del carbocatione formato; quando invece gli effetti elettronici dei sostituenti sono
troppo piccoli per una vera addizione elettrofila o la polarità del solvente è bassa, le ragioni
steriche sono quelle che prevalgono e guidano la migrazione del gruppo arilico35.
In estrema sintesi, dai dati pubblicati sulla regioselettività delle arilazioni36 con
complessi aril-palladio (sia neutri che polari) nelle reazioni con olefine elettron ricche si
può dire che tali complessi attaccano il doppio legame in modo tale che il palladio
preferisce legarsi all’atomo con una più alta densità elettronica; questa preferenza però è
molto più debole di quella che ci si potrebbe aspettare se l’attacco assomigliasse ad una
addizione elettrofila canonica, infatti, a volte le preferenze elettroniche sono facilmente
superate da quelle entropiche (steriche).
- Terminazione: Eliminazione riduttiva.
Dopo l’inserzione migratoria avviene lo step nel quale il Pd(0) deve venir rilasciato
cosicché un nuovo ciclo possa incominciare. Ci sono alcune possibilità per attuare la
terminazione, le principali verranno qui di seguito riassunte. (i) Viene rilasciato idruro di
palladio con formazione del doppio legame. (schema 5). Questa è la più comune delle
terminazioni per la reazione di Heck. (ii) Eliminazione di un altro Pd-M complesso che
35 Kawataka, F.; Shimizu, I.; Yamamoto, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 654.
36 Ludwig, M.; Stro¨mberg, S.; Svensson, M.; A° kermark, B. Organometallics 1999, 18, 970.Bra¨se, S.; et. al.. Eur. J. Org. Chem. 1998, 671, 1.Albe´niz, A. C.; Espinet, P.; Lin, Y.-S. Organometallics 1995, 14, 2977.Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. J. Org. Chem. 1993, 58, 7421.Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. J. Org. Chem. 1990, 55, 3654.Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1753.Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. J. Org. Chem. 1992, 57, 3558.Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Penco, S.; Santi, R. J. Org.Chem. 1992, 57, 1481.Olofsson, K.; Larhed, M.; Hallberg, A. J. Org. Chem. 1998, 63,5076.Larhed, M.; Andersson, C.-M.; Hallberg, A. Tetrahedron 1994,50, 285.
23
avviene col medesimo risultato di (i). La miglior alternativa all’uscita di PdH è Pd-SiR337.
(schema 5).
Schema 5.
(iii) Può avvenire uno shift Palladotropico generando un nuovo intermedio con una sua
propria chimica. C’è evidenza di questo specialmente nell’arilazione di enoni che portano
al prodotto di Michael invece dell’arilazione di Heck. (Schema 6) (v) L’eliminazione del
PdH non può avvenire per ragioni stereochimiche oppure è lenta. La terminazione allora
avviene per attacco nucleofilico al Pd il quale, sia per sostituzione nucleofila o per
eliminazione riduttiva del nucloefilo coordinato da luogo al Pd(0).
Schema 6.
Il prodotto può essere formalmente visto come un syn addotto al doppio legame da
parte di R-Nu38. Schema 7.
Schema 7.
- Eliminazione del Palladio Idruro
Dopo l’eliminazione il PdH è coordinato all’alchene. Se non è velocemente catturato
da una base, può avvenire la riaddizione al doppio legame. Questo processo è ben noto e
conduce alla isomerizzazione degli alcheni e come risultato porta ad un arricchimento del 37 Tietze, L. F.; Schimpf, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994,33, 1089.Karabelas, K.; Hallberg, A. Acta Chem. Scand. 1990, 44, 257.Jeffery, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1673.
38 Trost, B. M. Science 1991, 254, 1471.Trost, B. M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 259.
24
prodotto con stereochimica sbagliata rispetto a quello aspettato dalla reazione di Heck39.
Schema 8.
Schema 8.
Una vasta quantità di dati sulla selettività della reazione di Heck e la teoria
computazionale40 portano a pensare che l’eliminazione del PdH avvenga attraverso una
syn eliminazione. Quindi l’eliminazione syn definisce la stereoselettività della reazione di
Heck e nella maggioranza dei casi si ha l’obbedienza al principio del controllo cinetico di
Curtin-Hammett41 e la frazione degli isomeri E e Z riflette le energie relative dei rispettivi
stati di transizione. Schema 9. A meno che R sia molto piccolo, l’isomero E è
predominante e la reazione è in genere altamente stereospecifica.
Schema 9.
39 Spencer, A. J. Organomet. Chem. 1982, 240, 209.
40 Albert, K.; Gisdakis, P.; Roesch, N. Organometallics 1998, 17, 1608.Deeth, R. J.; Smith, A.; Hii, K. K.; Brown, J. M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3229.
41 Carey, F.A.; Sundberg, R.J.; Advanced Organic Chemistry part A, 1990, Plenum Press, New York
25
Un rapporto E/Z non soddisfacente può nascere da: a) isomerizzazione post reazione
dei prodotti. b) isomerizzazione del complesso –PdH prima dell’eliminazione. c) differente
meccanismo di eliminazione.
L’ultimo caso è il più intrigante e lascerebbe pensare ad un possibile meccanismo
base catalizzato di eliminazione via meccanismo E2. Nonostante alcuni casi di studio
abbastanza recenti42, il dibattito rimane comunque ancora aperto.
3.3 Catalizzatori a Trasferimento di Fase nella Reazione di Heck
Come ogni altra reazione base catalizzata la reazione di Heck è sensibile al
fenomeno del trasferimento di fase. Il benefico effetto dei sali d’ammonio quaternari fu
studiato per primo da Jeffery43. A dispetto dell’unificante categoria in cui i sali d’ammonio
quaternari vengono racchiusi, ci sono alcune procedure secondo cui questi sali possono
giocare i seguenti ruoli. A) Possono agire come agente trasferitore di fase solido-liquido
nelle reazioni catalizzate da sali solidi come sodio o potassio acetati, carbonati, fosfati,
ecc. Basi che sono praticamente dei sali insolubili nei solventi utilizzati per la Heck.
(Ovviamente tranne l’ambiente acquoso.) B) Possono servire come agenti trasferitori di
fase liquido-liquido nelle reazioni in solventi acquosi dove la base è solubile mentre non lo
è il substrato. I trasferitori di fase sono utili per tutti i metodi in cui condurre la Heck, sia
con fosfine, che senza. C) Alogenuri, acetati a alcuni altri anioni (F - in casi particolari)
possono servire come promotori per aumentare la velocità di alcuni step del ciclo catalitico
del palladio come a d esempio l’addizione ossidativa, in quanto, aumentano la densità
elettronica sull’atomo di palladio formando una specie Pd(0) più elettronricca44. Non solo
sali di tetralchilammonio, ma anche altri alogenuri solubili come LiCl possono essere
utilizzati con successo45. D) Possono essere utilizzati come additivi per stabilizzare la
specie Pd(0) non completamente complessata e aumentare la velocità di addizione
ossidativa verso i substrati meno reattivi. Questo effetto è legato soprattutto agli ioni
42 Beller, M.; Riermeier, T. H. Eur. J. Inorg. Chem. 1998, 29.Brown, J. M.; Hii, K. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 657.Grushin, V. V. Chem. Rev. 1996, 96, 2011.
43 Jeffery, T. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2667.Jeffery, T. Synthesis 1987, 1, 70.
44 Amatore, C.; Jutand, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 254.
45 Larock, R. C.; Yum, E. K.; Refvik, M. D. J. Org. Chem. 1998, 63, 7652.
26
cloruro e bromuro che probabilmente entrano nel guscio di coordinazione della specie
Pd(0) e formano una specie anionica o neutra più stabile creando una barriera
Coulombiana contro le collisioni e la formazione dei cluster metallici46. Questo effetto è
molto importante per i sistemi operanti in assenza di fosfine. E) Possono agire come
scambiatori ionici ed è particolarmente importante nelle reazioni con ioduri. Lo scambio
dello ioduro col cloruro nella sfera di coordinazione del palladio può far passare dal
meccanismo nonpolare (più lento) al meccanismo ionico (più veloce).
In molti casi l’esatta natura dell’influenza dei sali quaternari sulla velocità e sulla
selettività della reazione non possono essere legati ad un singolo effetto ma piuttosto alla
sovrapposizione degli effetti sopra citati47.
46Herrmann, W. A.; et. al. Angew. Chem., Int. Ed.Engl. 1995, 34, 1844.
47 Dehmlow, E. V.; Dehmlow, S. S. Phase Transfer Catalysis, 3rd ed.; VCH: New York, 1993.
27
4. ARGOMENTO DELLA TESI
Attraverso studi di Drug Design è stata progettata la sintesi di una libreria di molecole al
fine di ottenere nuovi ligandi più selettivi e potenti di quelli fino ad ora noti in letteratura
verso il sottotipo recettoriale 1. La struttura del ligando può essere riassunta nella figura
11.
Figura 11.
Lo scheletro della molecola può essere suddiviso in tre settori principali. Una porzione
Aromatica, una amminica e uno spaziatore. Tenendo fisso lo spaziatore è possibile
costruire una libreria di composti andando ad incrociare substrati aromatici con altrettanti
substrati amminici, attraverso una strategia di sintesi proposta nel seguente schema
retrosintetico.
28
Punto fondamentale di questa sintesi è il primo intermedio (i), ottenibile attraverso la
reazione di Heck. Si è quindi reso necessario uno studio di questa reazione, applicata sul
substrato di nostro interesse, al fine di ottenere delle buone rese e una elevata
stereoselettività in tempi decisamente ridotti.
Come già descritto precedentemente (sez. 3) molte condizioni sperimentali possono
essere impiegate per questa reazione. In particolare per olefine 1,2 disostituite, è stato
messo a punto da S.L. Buchwald un protocollo sperimentale libero da fosfine48. In questa
procedura è previsto l’utilizzo di Pd(AcOEt)2 come catalizzatore, Cy2MeN (dicicloesil metil
ammina) come base, tetraetilammonio cloruro come catalizzatore a trasferimento di fase e
DMA come solvente. La reazione richiede un riscaldamento a 100 °C in atmosfera inerte
per 18-22 ore. Anche se questo protocollo fornisce buone rese e alta stereoselettività i
lunghi tempi di reazione non soddisfano le richieste di una libreria di sintesi.
Questo problema può essere evitato utilizzando il riscaldamento a microonde.
Con lo scopo di trovare le migliori condizioni sperimentali per l’attuazione di questa
reazione mediante l’ausilio delle microonde, è stata scelta una appropriata reazione test
scegliendo il bromobifen-4-yl . Schema 10.
schema 10.
48 Gurtler C.; Buchwald S.L. Chem Eur. J. 1999, 5, 3107
29
Sono state provate inizialmente le condizioni più energiche (150-120 °C – 300 watt)
utilizzando il sistema catalitico di Buchwald. La reazione in queste condizioni non da buoni
risultati, probabilmente a causa del collasso del sistema catalitico49. Anche utilizzando
temperature e potenze di irraggiamento minori le rese non erano soddisfacenti. Quindi si
sono provate differenti basi (AcONa, K2CO3), la DMF come solvente e tetrabutil ammonio
cloruro come co-catalizzatore. I risultati sono riassunti nella tabella 3.
Tabella 3
Prova Ar Olefina Solvente Base T (oC)(Watt)
Tempo(min)
%conv.c
1 biphen-4-yl 1 DMF Cy2MeN 70 (30) 10 35.1
2 biphen-4-yl1
DMF Cy2MeN100 (30)
10 54.9
3 biphen-4-yl1
DMF Cy2MeN100 (60)
10 55.2
4 biphen-4-yl1
DMF Cy2MeN100 (60)
15 42.9
5 biphen-4-yl 1 DMA Cy2MeN 70 (30) 10 20.3
6biphen-4-yl 1
DMA Cy2MeN100 (30)
10 52.2
7biphen-4-yl 1
DMA Cy2MeN100 (60)
10 31.8
8biphen-4-yl 1
DMF K2CO3100 (60)
10 62.1
9biphen-4-yl 1
DMF AcONa100 (60)
10 66.1
10 biphen-4-yl 1 DMF AcONa 70 (30) 10 52.8
11biphen-4-yl 1
DMF AcONa100 (30)
10 50.9
12biphen-4-yl 1
DMF AcONa100 (60)
15 65.4
13biphen-4-yl 1
DMA AcONa100 (60)
10 62.8
14 naphth-2-yl2
DMF AcONa100 (60)
10 58.0
15 4-methoxyphen-1-yl3
DMF AcONa100 (60)
10 98.5
16 6-methoxynaphth-2-yl4
DMF AcONa100 (60)
10 90.8
49 Larhed, M.; Hallberg, A. J.Org.Chem 1996, 61, 9582
30
Quando come base è utilizzata la Cy2MeN le migliori condizioni trovate sono l’utilizzo di
DMF come solvente e un riscaldamento a 100°C per 10 minuti. Se si paragonano le prove
3 e 4 si può notare come un prolungato riscaldamento (15 minuti) comporti una
diminuzione della conversione con aumento dei sottoprodotti. Sostituendo la Cy2MeN con
K2CO3 e AcONa si sono ottenuti dei risultati migliori (prove 8 e 9).
Il miglior risultato in assoluto si è ottenuto utilizzando AcONa come base, riscaldando per
10 minuti a 100°C e utilizzando la DMF come solvente (66.1%, prova 9). Inversamente
utilizzando DMA come solvente (prova 13) e aumentando i tempi di reazione (prova 15) si
hanno degli effetti negativi.
Dopo aver ottimizzato le condizioni di reazione si è provato ad estendere la procedure ad
altri substrati (prove 14-16), ottenendo dei risultati sorprendenti sul 4-methoxyphen-1-yl
(98.5%, prova 15).
In conclusione, abbiamo messo a punto un veloce (10 minuti contro 16-18 ore), efficiente
(60%-98.5%), regio e stereoselettivo metodo (ottenuto tramite esperimenti NOE) per la
sintesi di olefine trisostituite con stereochimica E, attraverso il coupling di Heck, attuabile
sia per substrati elettron ricchi che elettron poveri.
31
PARTE SPERIMENTALE
La reazione viene condotta nello stesso modo per ogni substrato aromatico. Le reazioni
vengono eseguite su circa 100 mg di alogenuri.
In un vials per microonde si introduce l’alogenuro (1 eq), l’olefina (1.5 eq.), il Pd(AcOEt)2
(5%, 0.1 eq), TBAC (2 eq.) e la base (2 eq). Si introducono 3 cc di solvente e si tappa il
vials con l’apposito setto. Con un ago sottile si gorgoglia N2 per 3 minuti dopodiché si
riscalda a microonde. Terminata la reazione si aggiungono 10 cc di H2O e si estrae con
Et2O. la fase organica viene anidrificata con Na2SO4 e dopo filtrazione il solvente viene
evaporato a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato tramite colonna flash su silice
utilizzando Esano-AcOEt in rapporto 9-1.
Dati spettroscopici.
32
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS come riferimento interno) =7.7 (m, 4H, aromatico), = 7.6 (m,
2H, aromatico), = 7.5 (m, 2H, aromatico), =7.4 (m, 1H, aromatico), =6.1 (s, 1H, CH), =3.8 (s,
3H, -OCH3), =2.6 (s, 3H, CH3). Analisi Elementare. Calcolata per C17H16O2: C, 80.93; H, 6.39; O,
12.68. Trovata: C, 80.94; H, 6.41; O, 12.65.
33