LES β LACTAMINES

Université Constantine 3 Faculté de Médecine

Département de Pharmacie

Laboratoire de Chimie Thérapeutique

Cours destiné aux étudiants en

3ème Année Pharmacie

2019-2020

MÉDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX

PLAN I-Généralités sur les ATB II-Les β Lactamines II-1-Introduction II-2-Considération structurales II-3-Pénicillines a-Structure/nomenclature b-Classification

Pénicillines du groupe I (Péni naturelles) Pénicillines du groupe II (Péni M) Pénicillines du groupe III (Péni A)

I. Généralités

1-Définitions:

«un antibiotique est une substance chimique produite par des

micro-organismes fongiques ou bactériens ayant le pouvoir

d’inhiber ou de même de détruire certaines bactéries ou

autres micro-organismes. Ces produits peuvent être obtenus

par extraction ou par synthèse partielle.»(selon Waksman

1947).

« Par antibiotique on entend toute substance naturelle hémi

synthétique ou synthétique dotée d’une activité

antibactérienne. »

Le spectre d’activité

C’est la liste des espèces bactériennes sur lesquelles un ATB

agit.

La concentration minimale inhibitrice (CMI)

La plus faible concentration d’antibiotique qui inhibe la

multiplication bactérienne (bactériostase) en 18-24 heures.

La concentration minimale bactéricide (CMB)

La plus faible concentration d’antibiotique qui tue 99,99 %

d’une population bactérienne en 18-24 heures.

L’antibiogramme la mesure de l’activité des antibiotiques en routine de laboratoire

2-Classification des antibiotiques selon le mécanisme d'action

Les agents antimicrobiens sont classés en fonction de la structure chimique et du mécanisme d'action proposé, on retrouve :

Les agents qui inhibent la synthèse des parois cellulaires bactériennes : les pénicillines , céphalosporines, carbapénemes , cyclosérine, la vancomycine, la bacitracine .

Les agents qui agissent directement sur la membrane cellulaire du micro-organisme, augmentant la perméabilité et conduisant à une fuite de composés intracellulaires, notamment :

-les détergents tels que la polymyxine,

-les agents antifongiques de polyène (par exemple, la

nystatine et l'amphotéricine B) qui se lient à la paroi

cellulaire des stérols.

-la daptomycine lipopeptide.

Les agents qui perturbent la fonction de sous-unités 30S ou 50S

ribosomique de façon réversible inhibant la synthèse protéique, ils

sont généralement bactériostatique par exemple : le

chloramphénicol, les tétracyclines, érythromycine, la clindamycine,

streptogramines, et le linézolide.

Les agents qui se lient à la sous-unité 30S du ribosome et modifient

la synthèse des protéines, ils sont généralement bactéricide par

exemple, les aminosides.

Les agents qui affectent le métabolisme bactérien des acides

nucléiques :

les rifamycines : la rifampicine et la rifabutine ; qui inhibent l'ARN

polymérase ,les quinolones, qui inhibent les topoisomérases.

les antimétabolites, y compris le triméthoprime et les sulfamides, qui

bloquent les enzymes essentielles du métabolisme du folate.

II.LES β-LACTAMINES

Les bêtalactamines constituent la famille d’antibiotiques la plus

importante, aussi bien par le nombre et la diversité des

molécules utilisables que par leurs indications en thérapeutique

et en prophylaxie des infections bactériennes.

Cette famille, qui regroupe les pénicillines, les

céphalosporines, les carbapénemes et les monobactames, est

caractérisée par la présence constante du cycle bêta lactame

associé à des cycles et des chaînes latérales variables qui

expliquent les propriétés pharmacocinétiques et le spectre

d’activité des différents produits.

II-1-Introduction

II-2-Considérations structurales:

- Un cycle thiazolidine (pénames)

- Un cycle dihydrothiazine (céphèmes)

- Récemment , sont apparues des structures ou le noyau azétidin-2-one est isolé: MONOBACTAMES.

- A ces grandes types viennent s’ajouter des analogues structuraux : Dérivés des pénicillines .

N

SNH

COR OCH3

O

COOH

R 1N

NH

COR OCH3

O

COOH

R1

X

CéphamycinesCarbacéphèmes

N

ONH

COR R2

O

COOH

R1

Oxacéphèmes

- Dérivés des céphalosporines ( céphèmes).

II-3-a-Structure générale:

Trois centres de chiralité dont les configurations absolues sont indispensable à l’activité: C2: S , C5: R , C6: R

N

O

SCH3

CH3

HH

NH

COR

COOH

1

23

4

56

II-3-Pénicillines

-Nomenclature :

Dans le système international l’IUPAC , les pénicillines sont considérés comme des dérivés du bicyclo [3.2.0] heptane , les carbone 1 et 4 étant respectivement remplacé par N (aza) et soufre (thia).

1

4

Ac (2S,5R,6R)6-acylamino-3,3-diméthyl-7-oxo-1-aza-4-thiabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylique

II-3-b-Classification Pénicillines du groupe I(pénicillines naturelles)

Ce groupe renferme 2 composés naturels , les pénicillines G et V et des dérivés hémisynthétiques.

Pénicilline G

R+

NO

SCH3

CH3

HH

NH

COO-

CO

Ac (2S,5R,6R)6-phénylacétamido-3,3-diméthyl-7-oxo-1-aza-4-thiabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylique

Pénicilline V Elle présente un reste phénoxyméthyle , l’introduction d’un atome d’oxygène confère à la chaine latérale un caractère attracteur ce qui assure la stabilité en milieu acide en limitant la transformation en acide pénicillinique.

R+

O N

O

SCH3

CH3

HH

NH

COO-

CO

H

Pénicillines hémisynthétiques:

Les diverses structures appartenant à ce groupe résultent de recherches tendant à l’utilisation par la VO. Cette augmentation de stabilité en ½ acide est obtenue: • A partir du modèle de la pénicilline V , grâce à la substitution

d’un reste Z alkyle ou aryle:

R+

O N

O

SCH3

CH3

HH

NH

COO-

CO

H

Z

Z=CH3 (phenéticil line) , Z=C6H5 (phenbénicill ine)

• A partir du modèle de la pénicilline G , grâce à la substitution d’un reste Z alkyle :

Mode d’obtention

Obtenus toujours par voie biotechnologique : culture de pénicillium notatum, à partir des trois acides aminés suivants : o Acide α amino-adipique o L-cystéine o L-valine

NH2

HOOC

O

OH+

NH2

HOOC

SH

+

Ac alpha amino adipique L-cystéine L-valine

CH3

CH3

HOOC

NH2

selon les réactions suivantes :

Réaction 1 : Amidification et formation d’un tripeptide avec libération de deux molécules d’eau

SHNH

NH2

HOOC

O

NH

O

CH3

CH3

COOHTripeptide

Réaction 2 : Cyclisation par voie enzymatique avec formation de l’isopénicilline N

Réaction 3 : Hydrolyse par une amidase qui libère la fonction amide en C6 avec formation de l’acide 6-amino-pénicillanique :

N

S CH3

CH3

CH3CH3

NH2

OCOOHHL'acide amino-6- pénicillanique

La synthèse de la pénicilline G se fait en ajoutant dans le milieu de culture l’acide phénylacétique, il y aura une réaction d’amidification par une acyltransférase.

N

S CH3

CH3

CH3CH3

NH2

OCOOHH

+

COOH

acyltransférase

la pénicilline G

Pour la synthèse de la pénicilline V, on introduit dans le milieu de culture l’acide phénoxyacétique.

Dégradation en milieu acide

N

O

R

ON

SH CH3

CH3

COOH

H

N

O+

R

O

N

S

CH3CH3

COOH

H

H

acide pénicillénique

H+

N

O+

R

O

N

S

CH3CH3

COOH

H

HN

N

S CH3

CH3

COOH

HOOC

R

acide pénillique

Remarque: L’ouverture du cycle beta lactame en milieu acide est favorisée par l’accolement du cycle thiazolidine: en empêchant la planéité de l’ensemble , il limite la résonance de ce groupe amide

Dégradation en milieu alcalin

Relation structure-activité

Intégrité du cycle β-lactame Configuration absolue des carbones 2,5 et 6 (2S,

5R, 6R) La présence d’une fonction amide en position 6

Indications:

Le respect des règles de bon usage des antibiotiques et des

indications en pratique de ville et à l’hôpital est le meilleur

garant du maintien de la pérennité de l’efficacité des produits

de cette famille d’intérêt majeur en santé publique.

La benzylpénicilline est un antibiotique de choix pour les

infections à germes sensibles bronchopulmonaires, ORL, RAA,

MST,TRT préventif de la gangrène gazeuse.

Pénicillines du groupe II (M)

Il s’agit de pénicillines , toujours à spectre dit’ ’étroit’’ mais capable de résister à la pénicillinase secrétée par certains souches.

R+

N

O

SCH3

CH3

HH

NH

COO-

H

CO

OCH3

OCH3

La première molécule synthétisée a été la méticilline qui diffère de la benzylpénicilline par la substitution en 2’ et 6’ du cycle benzénique par des groupements méthoxy, entrainent un encombrement stérique au tour de la liaison amide.

Structure:

Le deuxième type de molécules, se caractérise par la présence en ortho du cycle benzénique d’un pentacycle isoxasole dont la stabilité à l’hydrolyse enzymatique est augmentée par la substitution par un groupement méthyle en position 5’ (oxacilline)

Préparation :

N

O

SCH3

CH3

HH

NH2

COOHH

OCH3

OCH3

COOH + métici ll ine

Ac diméthoxybenzoique Ac 6aminopénicillanique

Pénicillines du groupe III (A) :

L’augmentation de l’activité des pénicillines sur les bacilles à gram

négatifs a été obtenue par l’introduction d’un groupement ionisé en

position α de la chaine latérale en position 6 du noyau péname, tel

un groupement aminé ou hydroxyle.

Il a été rapidement démontré que l’introduction d’un groupe

acide ou basique en position α augmente l’activité sur les bacilles à

Gram négatif.

L’encombrement stérique est en partie responsable de cette

activité, notamment sur les souches productrices de béta-

lactamases.

Ce groupe peut être subdivisé en quatre sous-ensembles. Les trois

premiers correspondent à l’introduction de groupements divers sur

le carbone α de la fonction carboxamide de la pénicilline G mais le

dernier est chimiquement différent, puisque l’introduction en α(-

NH-CO-Y).

Préparation:

C COOH

H

NH2

ClCO

OCH2

C6H5

C

COOH

HNH

COO

CH2C6H5

chlorformiate de benzyleC

COOR

HNH

COO

CH2C6H5

Estérification

Cl COO C2H5

C

OOC

H

NH

CO O

CH2C6H5

COO

C2H5

6APAN

S

O

CH3

NH

H

CH3

COOH

HH

OH

NH

CO

O

C6H5

H2/CatAmpici ll ine

Analogues de l’ampicilline : L’introduction d’un groupement hydroxy en para du noyau benzénique de l’ampicilline conduit à l’amoxicilline dont les paramètres pharmacocinétiques sont améliorés par rapport à ceux de l’ampicilline.

N

S

O

CH3

NH

H

CH3

COO Na

HH

OH

NH2

OH

L’amoxicilline , produit de très large utilisation , grâce à son association à inhibiteurs des b lactamase (acide clavulanique).

Usage clinique

bronchite aiguë

Pneumopathie

méningite purulente

infection urinaire

bactériurie de la femme enceinte

maladie de Lyme (borréliose)

endocardite bactérienne (en association).