Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία Τμήμα Μακεδονίας – Θράκης

Πολύ σπάνια νόσος Παθοφυσιολογία

• Νεοπλασματική νόσος ή Διαταραχή ανοσίας

Κλινική εικόνα• Μεγάλη ετερογένεια

Προσβολή μεμονωμένου οργάνου με αυτόματη ύφεση

Πολυσυστηματική εκδήλωση με μεγάλη θνητότητα

Διάγνωση• Πολύ συχνά διαφεύγει

• Απαιτούνται ειδικοί δείκτες

Θεραπεία• Δεν υπάρχεια ακόμα θεραπεία επιλογής

Ορισμός• Νεοπλασματική διήθηση από κύτταρα Langerhans CD1a+ Πρωτεΐνη S-100 Kοκκία Birbeck

Επιδημιολογία• 1 : 50.000 κυρίως σε παιδιά • άνδρες/γυναίκες: 3,7/1• Σπάνια στη μαύρη φυλή

• Ηωσινόφιλο κοκκίωμα (60 – 80%) Περιορισμένες οστικές βλάβες

• Νόσος Hand-Schuller-Christian (15 – 40%) Πολυσυστηματική εντόπιση Κρανιακές βλάβες, άποιος διαβήτης, εξώφθαλμο

• Νόσος Letterer-Siwe (10%) Βαρύτερη μορφή LCH Κυρίως σε ηλικία < 2 έτη Εκτεταμένες βλάβες σε δέρμα, πνεύμονες, ήπαρ, μυελό,

λεμφαδένες, σπήνα, άλλα όργανα 50% 5ετής επιβίωση

Παθολογικά ιστιοκύτταρα Langerhans• Μονόκλωνος υπερπλαστικός πληθυσμός ανώριμων κυττάρων• Mορφολογικά και ανοσοϊστοχημικά παρόμοια με τα φυσιολογικά

κύτταρα Langerhans

Ετερογένεια• Έχουν αναφερθεί αυτόματες υφέσεις• Η νοσηρότητα και η θνητότητα ποικίλει ανάλογα με την έκταση της

νόσου

Νεόπλασμα Διαταραχή ανοσίας?

• Πρόσληψη αντιγόνου• Τροποποίηση και μεταφορά στα λεμφοζίδια• Παρουσίαση αντιγόνου στα Τ - Λεμφοκύτταρα

ΕπιδερμίδαΕπιθήλιο γενητικών οργάνωνΒλέννη βρόγχων

Κύτταρο Langerhans

LC

Τ Λεμφοκύτταρο

Πρώιμη Ανοσιακή Απάντηση

ΚυτταροκίνεςΧημοκίνες

LCH

Παθολογικό κύτταρο Langerhans

Χημοκίνες

CD 40

T Λεμφοκύτταρο

Ανεξέλεγκτη υπερπαραγωγή κυτταροκινών(IL-2, IL-4, IL-5, TNF-α, IFN-γ, GM-CSF, IL-3, IL-7)

Οστεολυτικές βλάβες, Ίνωση, Νέκρωση Οστών

Κλινική εικόνα Ιστορικό Ιστολογικά χαρακτηριστικά βλάβης

• Μορφολογικά χαρακτηριστικά Συσσώρευμένα φαινοτυπικά και λειτουργικά ανώριμα

κύτταρα Langerhans Παρουσία κυτταροπλασματικών κοκκίων Birbeck

• Ειδικοί ανοσοϊστοχημικοί δείκτες CD1a Πρωτεΐνη S100

Πολύ σημαντική η κλινική εικόνα• Σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας • Ιογενής λοίμωξη• Νεοπλάσματα Λευχαιμία Λέμφωμα Μεταστάσεις όγκων από συμπαγή όργανα

• Καλοήθεις και κακοήθεις όγκοι και κύστεις οστών

Εξαρτάται από 1. Την εντόπιση και έκταση της νόσου Μονοσυστηματίκη 100% 5ετής επιβίωση >80% άμεση ανταπόκριση

Πολυσυστηματικη Προσβολή ζωτικού οργάνου (ήπαρ, πνεύμονες, μυελός) 53 - 68% πρώιμη ανταπόκριση

2. Απάντηση στην αρχική θεραπεία • Επιβίωση Πρώιμη απάντηση = 91% Απουσία απάντησης = 34%

Ενδείξεις χορήγησης θεραπείας Ευαίσθητη περιοχή Πίεση νωτιαίου μυελού ή οπτικού νεύρου

Έντονο άλγος Περιορισμός κινητικότητας Επαπειλούμενο κίνδυνος κατάγματος

Θεραπευτικές επιλογές Τοπική έγχυση κορτικοστεροειδών σε περιορισμένες βλάβες Τοπική ακτινοβολία σε επείγουσες περιτπώσεις Συστηματική θεραπεία Ινδομεθακίνη Διφωσφονικά Χημειοθεραπεία Προσβολή προσωπικού κρανίου Κίνδυνος για ανάπτυξη άποιου διαβήτη ή νευροεκφυλιστικών αλλοιώσεων

Γενικά καλή πρόγνωση Συχνά (50%) ύφεση σε μερικούς μήνες Ανάγκη στενής παρακολούθησης λόγω πιθανότητας υποτροπής ή

εξέλιξης σε διάχυτη μορφή

Θεραπεία• Χειρουργική εξαίρεση σε εντοπισμένες βλάβες• Τοπικά κορτικοστεροειδή

Μειονέκτημα λόγω συχνών υποτροπών• Τοπική εφαρμομή nitrogen mustard• PUVA (φωτοχημειοθεραπεία) για μικρά διαστήματα• Χημειοθεραπεία

Tacrolimus τοπικά Θαλιδομίδη + Ιντερφερόνη Prednisone ± vinblastine σε διάχυτη μορφή Etoposide

Ομάδες και θεραπευτικά πρωτόκολλα σε ενήλικες - Μελέτη LCH A1

Πολυεστιακή οστική νόσος ή με ειδική οστική εντόπιση

Συνολική διάρκεια 6 μήνες

Θεραπεία Έναρξης

• Prednisone (PDN) : 1 mg/kg/ημέρα για 4 εβδομάδες, σταδιακή μείωση σε 2 εβδομάδες

• Vinblastine (VBL) 4 mg/m2 i.v. bolus ημέρες 1, 8, 15, 22,29, 36 2η Φάση Θεραπείας

• 6-mercaptopurine: 30 mg/m2 καθημερινά

• Prednisone: 1 mg/kg/ημ. Ημέρες 1-5 κάθε 3 εβδομάδες

• Vinblastine: 4 mg/m2 i.v. bolus Ημέρα 1η κάθε 3 εβδομάδες

Πολυσυστηματική νόσοςΤυχαιοποιημένη

διάρκεια6 ή 12 μήνες

Ίδιο πρωτόκολλο με την πολυστιακή οστική νόσο

Μεμονωμένη προσβολή πνεύμονα

Καμία θεραπεία - Διακοπή καπνίσματος

Θεραπεία με στεροειδή 1mg/Kg/ημέρα για 1 μήνα - σταδιακή μείωση σε 6 μήνες

Ασθενείς υψηλού κινδύνου (LCH III σε ασθενείς <18 ετών)

Συνολική διάρκεια 12 μήνες

Θεραπεία Έναρξης 1

• Prednisone: 40mg/m2 p.o • Καθημερινά 4 εβδομάδες. - σταδιακή μείωση σε 2 εβδ.

• Vinblastine: 6 mg/m2 i.v. bolus • 1η ημέρα εβδομάδα 1, 2, 3, 4, 5, 6.

• ± Methotrexate: 500 mg/m2 σε 24h έγχυση • 1η ημέρα εβδομάδα 1, 3, 5.

Θεραπεία Έναρξης 2 (επί μερικής απάντησης)

• Prednisone: 40mg/m2 p.o• Για 3 ημέρες στις εβδομάδες 7 - 12.

• Vinblastine: 6 mg/m2 i.v. bolus,• Ημέρα 1η στις εβδομάδες 7 - 12.

• ± Methotrexate: 500 mg/m2 σε 24h έγχυση: • 1η ημέρα στις εβδομάδες 7, 9, 11.

2η Φάση Θεραπείας

• 6-mercaptopurine: 50 mg/m2 καθημερινά

• Prednisone: 40mg/m2 p.o ημέρες 1-5 κάθε 3 εβδομάδες

• Vinblastine: 4 mg/m2 i.v. bolus Ημέρα 1η κάθε 3 εβδομάδες

Χορήγηση Cladribine (2-CDA)Μη αναστρέψιμες διαταραχές

• Άποιος διαβήτης

• Πλήρης βλάβη υπόφυσης

• Προσβολή περιοχής γνωστικών λειτουργιών

• Εκφύλιση ΚΝΣ

Συνδυασμός χ/θ με ανοσοσφαιρίνεςATRA (trans-retinoid acid)Low dose cytosine arabinoside (Ara-C)

Απουσία απάντησης μετά δύο κύκλους Χ/Θ• Κακή πρόγνωση• Απουσία θεραπείας επιλογής

Επιλογές• Συνδυασμός Ara-C, vincristine, prednisone Πτωχή απάντηση σε ανθεκτική νόσο ή χρόνιες υποτροπές

• Χορήγηση Caldribine (2-CDA) Ενθαρρυντικά αποτελέσματα Η παρατεταμένη μυελοκαταστολή περιορίζει τη δόση θεραπείας

• Υπό μελέτη ο συνδυασμός 2-CDA με Ara-C• Χορήγηση Clofarabine Ενθαρρυντικά αποτελέσματα

• Methotrexate (100 – 175 mg.m2 i.v κάθε 10 – 14 ημέρες) Δραστική θεραπεία σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου

• Thalidomide Πιθανόν μέσω αναστολής του TNF-a Αποτελεσματική σε χαμηλού κινδύνου ασθενείς με βλάβες

στο δέρμα ή τη στοματική κοιλότητα

• Cyclosporine-A • INF-a

Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών (SCT) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μειωμένης έντασης (RIC)

Σε υψηλού κινδύνου ασθενείς ανθεκτικούς σε χ/θ

Σε 9 ασθενείς η 7 (78%) επιβίωσαν

Περιορισμένη τοξικότητα θεραπείας

Χρόνος παρακολούθησης: 390 ημέρες

Άνδρας 26 ετών, καπνιστής από 10 ετίας Το τελευταίο έτος επεισόδια βήχα Αναφέρει συμπτώματα οδονταλγίας και ερεθισμού

ούλων από 3 έτη• Επισκέψεις σε διαφορετικούς οδοντιάτρους

• Λήψη αντιβίωσης κατά περιόδου χωρίς αποτέλεσμα

Σε πρόσφατη επίσκεψή του σε περιοδοντολόγο• Ευρήματα επιθετικής περιοδοντίτιδος στους γομφίους της άνω

και κάτω γνάθου

• Διενεργήθηκε βιοψία από τις βλάβες

ΑΡΧΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

1ο και 4ο τεταρτημόριο

2ο και 3ο τεταρτημόριο

ΠΑΝΟΡΑΜΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΓΡΑΦΙΑ

Ευρήματα:

• Βιοψία #46 Μορφολογικά και ανοσοϊστοχημικά ευρήματα συμβατά με ιστιοκυττάρωση από κύτταρα Langerhans (Cd1a +)

Παραπομπή του ασθενούς στο αιματολογικό τμήμα της Β΄ Παθολογικής Κλινικής

ΔΙΑΓΝΩΣΗ: ΙΣΤΙΟΚΥΤΤΩΣΗ ΚΥΤΤΑΡΩΝ LANGERHANS (ΙΣΤΙΟΚΥΤΤΩΣΗ-Χ)

Περαιτέρω διερεύνηση:

Κλινική Εξέταση

γενική αίματος

βιοχημικές εξετάσεις

έλεγχος πηκτικού μηχανισμού

ακτινογραφία και αξονική θώρακος

CT σπλαγχνικού κρανίου

υπέρηχος κοιλίας

σπινθηρογράφημα οστών

μυελόγραμμα

οστεομυελική βιοψία

Πολλαπλές διάσπαρτες μικροοζώδεις και μικροκυστικές

αλλοιώσεις και στους δυο πνεύμονες

ΕΠΑΝΕΛΕΓΧΟΣ 12/01/11

1ο και 4ο τεταρτημόριο

2ο και 3ο τεταρτημόριο

Εργαστήριο Προληπτικής Οδοντιατρικής, Περιοδοντολογίας και Βιολογίας Εμφυτευμάτων

• Μάρκου Ελένη Απόφοιτη Μεταπτυχιακή

φοιτήτρια • Σαββίδου Θεοδώρα

Μεταπτυχιακή φοιτήτρια • Σακελλάρη Δήμητρα

Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Α.Π.Θ.

Β’ Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ. Αιματολογικό Τμήμα

Εργαστήριο Οδοντικής και Ανωτέρας Προσθετικής

• Εμμανουήλ Ι. Επίκουρος Καθηγητής Α.Π.Θ.

Εργαστήριο Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής

• Δημητρακόπουλος Ι. Αναπληρωτής Καθηγητής Α.Π.Θ

Νεοπλάσματα

Ανοσιακή Ρύθμιση

Γονίδια

Περιβάλλον

Χρόνια Φλεγμονή

ΔιαταραχέςΑνοσίας

Ανοσιακή Ρύθμιση

Γονίδια

Περιβάλλον

Χρόνια Φλεγμονή

Απουσία προσβολής οργάνου στόχου• Εξαιρετική επιβίωση με ελάχιστη θεραπεία• Στόχοι Πρόληψη υποτροπών Πρόληψη επιπλοκών (π.χ άποιος διαβήτης) 67% εμφάνισε μόνιμες επιπλοκές 36% εμφάνισε άποιο διαβήτη

Πολυκεντρικές μελέτες • Prednisone, etoposide, vinblastine, 6-mercaptopurine,

methotrexate για 12 μήνες• Θνητότητα 8 – 9% σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου 38 – 54% σε ασθενείς υψηλού κινδύνου

• Μόνιμες επιπλοκές 33 – 48%

• Στη μελέτη DAL με εντατικότερη (συνδυασμένη) και παρατεταμένη θεραπεία για 12 μήνες παρατηρήθηκαν μικρότερα ποσοστά υποτροπών και επιπλοκών άποιου διαβήτη

Η vinblastine ή η etoposide είναι το ίδιο αποτελεσματικά φάρμακα αλλά δεν αρκούν ως μονοθεραπεία (LCH-I)

Συνδυασμένη και παρατεταμένη θεραπεία με etoposide, vinblastine – prendisone για 12 μήνες παρουσίασε συνολικά καλύτερα αποτελέσματα (LCH-II)

Στους ενήλικες χωρίς προσβολή ζωτικού οργάνου και σε παιδιά<2 έτη

100% πενταετής επιβίωση >80% άμεση ανταπόκριση

Στους ενήλικες με προσβολή ζωτικού οργάνου Καθοριστική η αρχική ανταπόκριση στις 6 – 12 εβδομάδες Σαφής αύξηση ποσοστού αρχικής ανταπόκρισης (68%) και μείωση

θνητότητας (27%) σε σχέση με τη μονοθεραπεία

Νέα μελέτη αξιολόγησης της προσθήκης methotrexate στoν προηγούμενο συνδυασμό etoposide – vinblastine σε ασθενείς υψηλού κινδύνου

Μεγάλη μελέτη στην Ιαπωνία Η έγκαιρη χορήγηση θεραπείς διάσωσης σε αυτούς που δεν

ανταποκρίνονται ίσως μειώση τη θνητότητα