ΦΛΕΓΜΟΝΗΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ-ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ-ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΟΥΣΟΥΛΗΣΚαθηγητής Καρδιολογίας

Ά Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Αθήνα

Virchow Inflammation is the response to injury

ΦΛΕΓΜΟΝΗ

Αντίδραση ιστών και αγγείων σε διάφορα ερεθίσματα

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

ΦΛΕΓΜΟΝΗΦΛΕΓΜΟΝΗ

Φυσική (έμφυτη) ανοσολογική απόκρισηΦυσική (έμφυτη) ανοσολογική απόκρισηΕιδική (επίκτητη) ανοσολογική απόκρισηΕιδική (επίκτητη) ανοσολογική απόκριση

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΣΙΑΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ

Toll like receptors(TLR) Scavenger Receptors

(SR-A, CD 36)

T-cells B-cells

MacrophagesDendritic Cells

CRPNaturalAntibody

Στοιχεία της φυσικής ανοσίας

Ανοσολογική απόκριση

Οι περισσότεροι υποδοχείς της φυσικής ανοσοποίησης (κατά την αθηροθρόμβωση) είναι οι εκκαθαριστές υποδοχείς και οι toll-like υποδοχείς (TLRs).

Οι εκκαθαριστές υποδοχείς SR-A και CD-36 είναι υπεύθυνοι για την πρόσληψη της οξειδωμένης LDL (ox-LDL) με επακόλουθη μετατροπή των μακροφάγων σε αφρώδη κύτταρα.

Ενεργοποίηση της MCP-1 από τον πυρηνικό παράγοντα NF-kB, του λευκοτριενίου Β4 (LTB4) και του παράγοντα-1 διέγερσης (αποικίας) των μακροφάγων (MCSF-1).

Τα μακροφάγα παράγουν κυτοκίνες που ενεργοποιούν τα λεία μυικά κύτταρα.

Οι TLRs ενεργοποιούν τη δημιουργία νέου έσω χιτώνα

Στοιχεία της επίκτητης ανοσίας

Tousoulis et al, Cytokines and GF Review 2006

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η έμφυτη και η επίκτητη ανοσολογική απόκριση παίζουν σημαντικό ρόλο στην αθηροσκλήρυνση.

Κύριοι μεσολαβητές είναι οι TLR και οι εκκαθαριστές υποδοχείς.

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ

Ρευματοειδής αρθρίτιδαΣΕΛ

Σαρκοείδωση

Έναρξη σε πολύ μικρή ηλικία

Association of sarcoidosis with endothelial function, arterial wall properties and biomarkers of inflammation

Gerasimos Siasos, Dimitris Tousoulis …Christodoulos Stefanadis Am J Hypertens 2011

Patients with sarcoidosis have impaired vascular function and increased inflammatory status which may improve with cortisone treatment.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Οι συστηματικές φλεγμονώδεις παθήσεις εχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία

Βασικά στάδια αθηρογένεσης:

1.Οι παράγοντες κινδύνου προκαλούν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

2.Ταυτόχρονη παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου

3.Πυροδότηση τοπικής φλεγμονώδους διεργασίας με παραγωγή κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Stefanadi Ε, Tousoulis D…Stefanadis C . Curr Med Chem 2010

1 2

3

Kampoli AM, Tousoulis D…Stefanadis C. Trends Mol Med. 2009 Jul;15(7):323-32.

ΜΙΚΡΟΒΙΑ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

Φλεγμονώδεις παράμετροι

FH Controls

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

IL1b

(p

g/m

L)

p<0.01

FH Controls0

50100

200

300

400

ICA

M (

ng

/mL

)

p<0.05

Φλεγμονή και ενδοθηλιακή λειτουργία

0 100 200 300 4000

100

200

300

400r=-0.3p<0.01

%RH

sIC

AM

-1 (

ng

/L)

100 200 300 400

-1.00

-0.75

-0.50

-0.25

0.00

0.25

0.50

0.75

% RH

log

CR

P

r =-0.31

p <0.01

Multivariate analysis adjusting for CV risk factor profile showed

EID (β=-0.37, p<0.01, PAI-1 β=-0.24, p=0.07,

fibrinogen β=-0.27, p<0.05, IL-1 β β=-0.29, p<0.05

There is a strong link between inflammation and endothelial function, in patients with atrial fibrillation.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣημαντική η επίδραση της φλεγμονής

στο ενδοθηλίο

Μόρια προσκόλλησης και προφλεγμονώδεις κυτοκινες

Ο NF-kB ιεραρχεί την φλεγμονώδη διεργασία

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία

Είναι χρήσιμα εργαλεία για να ερμηνεύσουν παθοφυσιολογικούς μηχανισμούσ και να

διακρίνουν τα διάφορα σύνδρομα σε υποομάδες, αλλα απέχουν πολύ από το να αποτελούν με

ασφάλεια προγνωστικούς δείκτες

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ

INFLAMMATORY MARKERS

Cytokines

Acute phase reactants

Oxidative stress and GF

Matrix metalloproteinases

Tousoulis et al, Cytokines and GF Reviews 2006

Tousoulis et al, Cytokines and GF Review 2006

InterleukinsIL-6 induces expression of hepatic genes,

encoding acute phase reactants in blood such as CRP and amyloid-A.

Increased level of IL-6 in unstable patients is correlated with prognosis.

Biasucci L, et al, Circulation 1996; 94: 874-877.

Cytokines in Acute coronary syndromes

Tousoulis D, et al, J Am Coll Cardiol 2004; IJCA 2007

Effects of atorvastatin on cytokines after an acute coronary event

Tousoulis et al, JACC 2004, 260A, IJCA 2006

CXCL16/SR-PSOX is an interferon-–regulated chemokine and scavenger receptor for oxidized lowdensity lipoprotein that is expressed in atherosclerotic lesions.

INFLAMMATORY MARKERS

Cytokines

Acute phase reactants

Oxidative stress and GF

Matrix metalloproteinases and platelet activatation

Acute phase reactantsCRP, SAA

Endothelial cell activation

vWFICAM-1

VCAM-1

Acute phase reactantsCRP, SAA

Endothelial cell activation

vWFICAM-1

VCAM-1

C-αντιδρώσα πρωτεῒνηΗ δομή επηρεάζει τη λειτουργία

Μετατροπή από την πενταμερή μορφή στη μονομερή έχει ως αποτέλεσμα τις προ-αθηροσκληρωτικές ιδιότητες της CRP

Verma, S et. al. Circulation 2004;109:1914.

Recommendations for Measurement of C-Reactive Protein (continued)

In asymptomatic intermediate-risk men 50 years of age or younger or women 60 years of age or younger, measurement of CRP may be reasonable for cardiovascular risk assessment.

In asymptomatic high-risk adults, measurement of CRP is not recommended for cardiovascular risk assessment.

In low-risk men younger than 50 years of age or women 60 years of age or younger, measurement of CRP is not recommended for cardiovascular risk assessment.

I IIaIIbIII

I IIaIIbIII

I IIaIIbIII

Τα επίπεδα της CRP έχουν προγνωστικό ρόλο στην έκβαση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε αγγειοπλαστική.

Papageorgiou, Tousoulis, Siasos, Stefanadis. Hellenic J Cardiol 2010

Ισχυρή συσχέτιση ινωδογόνου και

στεφανιαίας νόσου

1. D. Tousoulis, N. Papageorgiou…C. Stefanadis. Beta Chain Gene of Fibrinogen Modifies Atherosclerosis: Beyond the Effect on

Fibrinogen Levels. American College of Cardiology, (2011) (accepted)

2. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The impact of genetic variability of fibrinogen a-chain gene defines fibrinogen levels

between healthy and patients with documented atherosclerosis: effects on prothrombotic profile. JACC, (Suppl) (2010)

3. D. Tousoulis, N. Papageorgiou,…C. Stefanadis. The impact of a common polymorphism on fibrinogen b-chain gene on endothelial

function, low-grade inflammation and the presence of myocardial infarction in patients with coronary artery disease. Eur Heart J,

(Suppl) (2010)

4. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The impact of the G455A polymorphism on fibrinogen b-chain gene on the coagulation

cascade in patients with established coronary artery disease. Eur Heart J, (Suppl) (2010)

5. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. Diabetes mellitus is associated with greater angiographic extent of coronary artery

disease during an acute coronary syndrome. Eur Heart J, (Suppl) (2010)

6. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The role of the G455A polymorphism on fibrinogen b-chain gene in advanced

atherosclerosis: effects on fibrinogen, D-dimers and plasminogen levels. Eur Heart J, (Suppl) (2010)

7. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The impact of the genetic polymorphism G455 on fibrinogen b-chain gene on patients

with coronary artery disease and healthy individuals: effects on inflammatory and thrombotic process. Eur Heart J, (Suppl) (2009).

8. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The impact of the genetic polymorphism G455A on fibrinogen b-chain gene on

fibrinogen levels, low-grade inflammatory process and endothelial function in patients with advanced atherosclerosis. Eur Heart J,

(Suppl) (2009).

Παρουσιάσεις της Ά Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Κλινικής

Antoniades C…Tousoulis D….Stefanadis C. Circulation 2007

ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ

Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία

“Τα εμβόλια για τα λοιμώδη νοσήματα είναι πολύ πιθανό να αποτελούν την πιο σημαντική ιατρική συμβολή στη δημόσια υγεία κατά τη

διάρκεια των τελευταίων 100 ετών”

Nilsson J , Hansson G K , Shah PK: ATVB 2004; 25: 1-11

Εμβολιασμός στην αθηροσκλήρυνση

Ο εμβολιασμός με Anti-IL-12 ελαττώνει την αθηροσκλήρυνση

Control IL-12 Vaccinated

Control VaccinatedLes

ion

area

(x1

03 ) (m

2 )

0

10

20

30

40

50

60

70 P<0.01

*

LESION AREA

Inti

ma/

lum

en

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00P<0.01

*

VaccinatedControl

I/L RATIO

Hauer et al, Circulation 2005

Ο εμβολιασμός με Anti-IL-12 οδηγεί σε ένα πιο σταθερό φαινότυπο

collagen

0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

Control Vaccinated

-A

ctn/

inti

ma

(x10

-2)

Control Vaccinated

P<0.01

*

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

Col

lage

n/in

tim

a

P<0.01

*

α-actinControl Vaccinated

100 µm 20 µm

 

IFN- positive lesions

IFN- negative lesions

Control 6 6

Vaccinated 0 10

Ο εμβολιασμός με Anti-IL-12 ελαττώνει τη φλεγμονή στην πλάκα

p<0.05

Ο εμβολιασμός έναντι κυττάρων που υπερεκφράζουν VEGFR2 ελαττώνει την

αθηροσκλήρυνση

Control VEGFR2 vaccinated

Neo

inti

ma

area

(m

2 )

Control VEGFR2Vacc.

P=0.03

*

Collar induced carotid lesions

63.3% reduction in neointima area

Εμβολιασμός έναντι VEGFR2 καιde novo αθηρογένεση

Το μέλλονΤο μέλλον

Η επίδραση του εμβολιασμού σε προϋπάρχουσες αθηρωματικές βλάβες και η μακροχρόνια επίδραση αυτού.

Έλεχγος του βαθμού και της έκτασης του εμβολιασμού

Παρενέργειες: λοιμώξεις

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ

΅Επίδραση των αρχέγονων κυττάρων στην φλεγμονή σε Apo (E)

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

Η ροσουβαστατίνη ελάττωσε τον σχετικό κινδύνο για καρδιαγγειακά συμβάματα στα θήλεα άτομα όμοια με τα άρρενα άτομα.

Circulation. 2010;121:143-150.

Η μεγαλύτερη ελάττωση του κινδύνου παρατηρήθηκε στα άτομα με επίπεδα hsCRP< 2 mg/L μετα την θεραπεία.

McMurray et al. Circulation. 2009;120:2188-2196

Καταληκτικά σημεία της μελέτης βασισμένα στις 2 ομάδες hs-CRP (hs-CRP <2.0 και >2.0 mg/L) και σε όλα τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν

Antoniades C, Tousoulis D… Stefanadis C. Circulation 2010

0

1

2

3

4

5

6

7

8

IL-6 TNF-a sVCAM-1

Before treametAfter treatment

(pg/ml) (pg/ml) (ng/100ml)

p<0.01

p<0.01

p<0.05

* p < 0.05 vs. the baseline value.** p < 0.01 vs. the baseline value.*** p < 0.001 vs. the baseline value.† p < 0.05 vs. other groups.†† p < 0.001 vs. other groups.

NSNS ALLALL

Giolis A, Tousoulis D…Stefanadis. Circulation. 2010; 122(suppl): A16917

Οξεία κατανάλωση διαφόρων τύπων ελαίων σε υγιή άτομα: επίδραση στη φλεγμονώδη διεργασία

Ο ρόλος της διατροφής

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ

Carriers of theCarriers of the 894Τ 894Τ alleleallele, , appear with higher endothelial activationappear with higher endothelial activation/ / destructiondestruction than the carriers ofthan the carriers of 89 894GG4GG during AMI.during AMI.

Tousoulis D, Antoniades C, …..Stefanadis C, JACC 2005Tousoulis D, Antoniades C, …..Stefanadis C, JACC 2005

Am J Hypertens. 2009 Dec 3. [Epub ahead of print]

Ο πολυμορφισμός A1675G επηρεάζει τα επίπεδα CRP και ινωδογόνου.

Τα επίπεδα CRP ήταν σημαντικά χαμηλότερα με την

παρουσία του G αλληλίου και στις 2 ομάδες της μελέτης.

Παρά ταύτα, τα επίπεδα ινωδογόνου ήταν σημαντικά χαμηλότερα με την παρουσία του G αλληλίου μόνο μεταξύ των

ατόμων με υπέρταση.

Ο πολυμορφισμός A1675G επηρεάζει τα επίπεδα IL-6 και sVCAM-1.

Τα επίπεδα IL-6 και VCAM-1 ήταν σημαντικά χαμηλότερα με την παρουσία του G αλληλίου μόνο μεταξύ των ατόμων με

υπέρταση.

Tousoulis D et al. Am J Hypertens. 2009. [Epub ahead of print]

IJCA 2011

ΣυμπεράσματαΠρωταρχικός ο ρόλος της φλεγμονής στην

αθηροσκλήρυνση

Κύρια θεραπευτικά μέσα αποτελούν η δίαιτα, οι στατίνες, ασπιρίνη οι α-ΜΕΑ και αναστολεις AgII

Η γονιδιακή θεραπεία είναι μία πολλά υποσχόμενη θεραπευτικη μέθοδος για το μέλλον

Contributors

Siasos GPapageorgiou NBriasoulis ACharakida MVogiatzi GAndreou IPerrea DMiliou AAntoniades C

Stefanadis C (Director)Athens University Medical School

1ο ΒΡΑΒΕΙΟΝ ΠΑΝΕΥΡΩΠΑΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ 2010Coronary Pathophysiology annd Microcirculation

Antonopoulos A, Tousoulis D, …Stefanadis C.Genetic variability of adiponectin gene affects arterial redox state byRegulating adiponectin biosynthesis in adipose tissue from patients With atherosclerosis EHJ 2010