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X. METABOLISMO DE LÍPIDOS
1. Generalidades de la ββββ-oxidación2. Generalidades de la síntesis de ácidos grasos3. Regulación
FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS
RESERVA
ESTRUCTURAL COFACTORES
PIGMENTOS
ESTRUCTURAL
SEÑALADORES
COFACTORES
LÍPIDO.- Es un grupo químicamente diverso cuya característica común es suinsolubilidad en agua.Ácidos grasos.- Son derivados hidrocarbonados con un nivel de oxidación muy bajo
donde sus cadenas pueden variar entre 4 a 36 átomos de carbono
PROCESAMIENTO DE LOS LÍPIDOS OBTENIDOS DE LA DIETA
2) INTESTINO:
Emulsificación de las grasas
por acción de las sales biliares
Degradación de los triglicéridos
por acción de lipasas
1) CONSUMO DE LÍPIDOS
3) ABSORCIÓNpor la mucosa intestinal por acción de lipasasintestinal
4) EMPAQUETAMIENTO de los lípidos
5) DESTINO FINALENTREGA A ADIPOCITOS O MIOCITOS
LOS LÍPIDOS INGRESAN AL ORGANISMO COMO LÍPIDOS QUE TIENEN QUE SER PRIMERO “DESDOBLADOS” A LÍPIDOS MÁS SIMPLES QUE ENTONCES PUEDEN SER OXIDADOS
FOSFOLÍPIDOS
TRIACILGLICÉRIDOS (TAG):
90% lípidos de la dieta
lisofosfolípidos
PLA2: (FOSFOLIPASA A2)LIPASA
1,2 y 2-acilgliceroles
oxidación: energía
EMPAQUETAMIENTO DE LOS LÍPIDOS PARA SU LIBERACIÓN A MÚSCULO Y TEJIDO ADIPOSO
Estructura molecularde unde unQuilomicrón
Movilización de ÁCIDOS GRASOS almacenados en tejido adiposo: señal de “hambre”
TAG
Lipasa de triacilgliceroles dependiente de Hormona (AMPc)
Glicerol + ac. grasosGlicerol + ac. grasosTS (unidos a albúmina)
Activación degradación AC GRASOSEn otros tejidosHígado y músculo
MOVILIZACIÓN DE TRIACILGLICEROLES ALMACENADOS EN EL TEJIDO ADIPOSO
[GLUCOSA] BAJAAYUNO
SEÑAL: GLUCAGÓN
TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL
RESPUESTAS:ACTIVIDAD DE LIPASA
HIDRÓLISIS DE TG
LIBERACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS AL TORRENTE SANGUÍNEO
Glicerol (hígado)
Glicerol cinasa
Glicerol-3P
Glicerol-3P DH
ATP
ADP
NAD+
Glicerol (adiposo)Glicerol
Glicerol-3P DH
DihidroxiacetonaP
TPi
Gliceraldehído-3P
NADH
“HAMBRE”GLUCÓLISIS
LA BETA OXIDACIÓN (ββββ-OXIDACIÓN) ES EL PRINCIPAL
PROCESO MEDIANTE EL CUAL LOS ÁCIDOS GRASOS,
EN LA FORMA DE MOLÉCULAS ACIL-COA,
SON OXIDADOS EN LA MITOCONDRIA
PARA GENERAR ENERGÍA (ATP)
Metabolismo completo de los ácidos grasos
Son tres fases oxidativas:
Fase I. En la ββββ-oxidación, se oxidan a acetil CoA
Fase II. La acetil CoA que se produjo, entra al Ciclo de Krebs, en Ciclo de Krebs, en donde se oxida y en donde se forman las coenzimas reducidas
Fase III. Las coenzimas reducidas NADH y FADH2 se van a cadena respiratoria en donde se oxidan.
FIN: CO2, H2O y ATP
PASO PREVIO NECESARIO PARA LA DEGRADACIÓN: Conversión del ácidoGraso a acil-CoA
Acil-CoA sintetasa
ÁCIDO GRASO
Acil-CoA sintetasa
Acilo-adenilatounido al enzima
Pirofosfatasa
ACIL-CoA
EL ÁCIDO GRASO ACTIVADO ENTRA EN LA MITOCONDRIA A TRAVÉS DEL TRANSPORTADOR DE CARNITINA
1. Acil-CoAen citosol
2. Formación del Acilo-CarnitinaMembrana externa mitocondrial
Carnitina aciltransferasa I
3. Entrada del Acilo-Carnitinaa través del transportador deCarnitina en la membrana
interna mitocondrial
LOS ÁCIDOS GRASOS ACTIVADOS
(DESTINADOS A LA MITOCONDRIA)
SE UNEN AL HIDROXILO DE LA CARNITINA
POR ACCIÓN DE LA
ACILO-CARNITINA TRANSFERASA I
CARNITINAC R
O
ESTER
LA ββββ-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS CONSTA DE CUATRO REACCIONES RECURRENTES:
1. OXIDACIÓN POR FAD 2. HIDRATACIÓN 3. OXIDACIÓN POR NAD+ 4. TIÓLISIS
EL RESULTADO DE DICHAS REACCIONES SON UNIDADES DE DOS CARBONOS EN FORMA DE ACETIL-COA, UNIDADES DE DOS CARBONOS EN FORMA DE ACETIL-COA,
MOLÉCULA QUE PUEDEN INGRESAR EN EL CICLO DE KREBS, Y COENZIMAS REDUCIDOS (NADH Y FADH2) QUE PUEDEN INGRESAR EN LA CADENA RESPIRATORIA.
1. OXIDACIÓNAcil-CoA
deshidrogenasa
2. HIDRATACIÓNEnoil-CoAhidratasa
Palmitoil-CoA ÁCIDO GRASO16 CARBONOS
La ββββ-oxidación de los ácidos grasos comprende 4 reacciones que se repiten para
3. OXIDACIÓNβ-hidroxibutiril-CoAdeshidrogenasa
4. TIÓLISIS
Acil-CoAacetiltransferasa
(tiolasa)ACETIL-CoA (2 C)
+ÁCIDO GRASO14 CARBONOS
se repiten para sacar del ácidograso 2 carbonos cada vez
POR SEIS VECES
SE GENERAN
8 ACETIL-CoA
RENDIMIENTO DE ACETIL-CoA POR UN ÁCIDO GRASO DE 16 C
8 ACETIL-CoA
2
LOS CUATRO PASOS DE LA β-OXIDACIÓN SE REPITEN YPRODUCEN ACETIL-CoAPRODUCEN ACETIL-CoAPOR LO TANTO…
MUCHO ATP
1. OXIDACIÓNAcil-CoA
deshidrogenasa
2. HIDRATACIÓNEnoil-CoAhidratasa
Palmitoil-CoA
3. OXIDACIÓNβ-hidroxibutiril-CoAdeshidrogenasa
4. TIÓLISIS
Acil-CoAacetiltransferasa
(tiolasa)
UNA VUELTA / 2cCADA VUELTA: 1 FADH2 (1.5 ATP)
1 NADH (2.5 ATP)1 ACETILCoA (Por cada una que entra
a C. Krebs: 3NADH,1 FADH2 , 1GTP)
MUCHA ENERGÍA!!!!!!!
OXIDACIÓN COMPLETA DEL PALMITOIL-COA(16 C) SUCEDEN SIETE VUELTAS DE LA ββββ OXIDACIÓN:
7FADH27NADH
8 acetil-CoA:8 GTP8 GTP24 NADH8 FADH2
Si cada uno de esos productos se van a cadena respiratoria yfosforilación oxidativa: 31 NADH = 93 ATP
15 FADH2 = 30 ATP Ahora, restamos los 2 ATP necesarios para la formación del acil-CoA (PORQUE EN LA ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO CON ATP se forma AMP y para rehacer ATP de este AMP se requieren DOS enlaces de “alta energía”. Por tanto,
La oxidación completa del palmitato =121 ATPs!!!
LOS CUATRO PASOS DE LA β-OXIDACIÓN SE REPITEN YPRODUCEN ACETIL-CoAPRODUCEN ACETIL-CoAPOR LO TANTO…
MUCHO ATP
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA ββββ-OXIDACIÓNY DE NÚMERO PAR
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA RINDE LAY DE NÚMERO IMPAR FORMACIÓN DE
PROPIONIL-CoA (3C)
SUCCINIL-CoA
MATRIZ MITOCONDRIA
SUCCINIL-CoA(CICLO DE KREBS)
ÁCIDOS GRASOS DE CADENA SON ACORTADOS ENMUY LARGA PEROXISOMAS
DEGRADADOS FINALMENTEEN LA MTOCONDRIA
ACETIL-CoA
CICLO DE KREBS FORMACIÓNDE CUERPOSCETÓNICOS
DESTINOS DEL ACETIL-CoA
CETÓNICOSFOSFORILACIÓN OXIDATIVA
EL ACETIL-CoA SE CONVIERTE EN ACETOACETATOO D-ββββ-HIDROXIBUTIRATOMEDIANTE UN PROCESO DENOMINADOCETOGÉNESIS
CUERPOS CETÓNICOSSON COMBUSTIBLES METABÓLICOSPARA CORAZÓN Y MÚSCULO ESQUELÉTICODURANTE EL AYUNO EN CEREBRO
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Es la condensación de unidades
de dos carbonos
(inversa de la β-oxidación)(inversa de la β-oxidación)
MATRIZ CITOSOLMITOCONDRIAL
1. LOCALIZACIÓN:
ββββ-OXIDACIÓN SÍNTESIS DE ÁCIDOSGRASOS
DIFERENCIAS ENTRE
2. PORTADOR DELGRUPO ACILO: CoA ACP
EUCARIOTESY PROCARIOTES
3. ACEPTOR/DADOR DE ELECTRONES: FAD NADPH
NAD
4. FORMA EN QUE LASUNIDADES DE DOS CARBONOSSE PRODUCEN O SE CEDEN: ACETIL-CoA MALONIL-CoA
CONDICIÓN DE ABUNDANCIAACETIL-CoA
SE FORMA MALONIL-CoA A PARTIR DE ACETIL-CoA Y BICARBONATO
REACCIÓN IRREVERSIBLE CATALIZADAPOR LA ACETIL-CoA CARBOXILASA
HOLOENZIMA: BIOTINA GPO. PROSTÉTICO(PIRUVATO CARBOXILASA)
1. El grupo carboxilo obtenido del bicarbonatose transfiere a la biotina, reacción dependiente de ATP
2. El grupo biotinilo actúa como
transportador de CO2
3. Transferencia al acetil-CoA, formando Malonil-CoA
LA SECUENCIA DE ÁCIDOS GRASOSSUCEDE A TRAVÉS DE UNASECUENCIA DE REACCIONESREPETIDAS
Malonil-CoA
Adición de doscarbonosa una cadenaacilo graso encrecimientocrecimiento
SUCEDE EN4 ETAPAS
TODAS LAS REACCIONES DEL PROCESO SINTÉTICOESTÁN CATALIZADAS POR UNCOMPLEJO MULTIENZIMÁTICODENOMINADO
LA ÁCIDO GRASO SINTASALA ÁCIDO GRASO SINTASA
TIENE SEIS ACTIVIDADES ENZIMÁTICASY UNA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS
ÁCIDO GRASO SINTASA
MALONIL-CoA-ACP TRANSFERASA
ββββ-CETOACIL-ACPSINTASA
ACETIL-CoA-ACPTRANSACETILASA
ENOIL-ACPREDUCTASA
ββββ-HIDROXIACIL-ACP DESHIDRATASA
ββββ-CETOACIL-ACP REDUCTASA
PROCESO GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE PALMITATOLA CADENA DEL ÁCIDO GRASO CRECE EN UNIDADES DE DOS CARBONOS CEDIDAS POR EL MALONATO ACTIVADOCON PÉRDIDA DE CO2 EN CADA PASO
¿CÓMO SE INCORPORA EL MALONATO ACTIVADO?
A TRAVÉS DELA PROTEÍNAPORTADORA DE ACILOS(ACP)
HOLOENZIMA HOLOENZIMA REQUIERE DE FOSFOPANTETEÍNA(GPO. PROSTÉTICO)
EL TIOL ESSU GPO. REACTIVO
ESTERIFICACIÓN DELOS GRUPOSMALONILOCON EL TIOL
NO SÓLO SE REQUIERE DE MALONATO ACTIVADOSINO TAMBIÉN UN GRUPO ACETILO (ACETIL-CoA)
SE VAN A CARGAR ESTOS GRUPOS EN EL COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASAA TRAVÉS DE SUS DOS GRUPOS TIOLES:
-SH DE LA ACP-SH DE LA ACP-SH DE UNA Cys
MALONIL-CoA ESTERIFICAR AL ACP Malonil-CoA-ACPtransferasa
ACETIL-CoA ESTERIFICA A LA Cys Acetil-CoA-ACPDE LA β-CETOACIL-ACP transacetilasa
LA ÁCIDO GRASO SINTASA RECIBE LOS GRUPOS ACETILO Y MALONILO
DE LA β-CETOACIL-ACP transacetilasaSINTASA
UNA VEZ QUE SUCEDE ESTO, PUEDE COMENZAR ELPROCESO DE ALARGAMIENTO DE LA CADENA
(EN 4 ETAPAS)
PASO 1. CONDENSACIÓN de los dos grupos acetilo (2C) y malonilo (3C)
ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE UN ÁCIDO GRASO
de los dos grupos acetilo (2C) y malonilo (3C)para formar ACETOACETIL-ACP (4C) unidoa través del gpo. TIOL del ACP, se libera CO2
PASO 2. REDUCCIÓN del grupo carbonilo para formarββββ-HIDROXIBUTIRIL-ACP (4C), el donador es el NADPH
PASO 4. REDUCCIÓN del doble enlace (SATURACIÓN)
formando BUTIRIL-ACP
(4C), el donador es el NADPH
PASO 3. DESHIDRATACIÓNpara dar lugar a la formación de un doble enlace
LA ACETIL-CoA CARBOXILASA ES EL PUNTO DE CONTROL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
REGULA:
ALOSTÉRICAMENTE
MODIFICACIÓN COVALENTE
HORMONALMENTE
REGULADORES DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA
Modulador alostérico positivo
ESTADO DEFOSFORILACIÓN:
FOSFORILACIÓN
DEFOSFORILACIÓN
Inhibición por retroalimentación