X. METABOLISMO DE LÍPIDOS

1. Generalidades de la ββββ-oxidación2. Generalidades de la síntesis de ácidos grasos3. Regulación

FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS

RESERVA

ESTRUCTURAL COFACTORES

PIGMENTOS

ESTRUCTURAL

SEÑALADORES

COFACTORES

LÍPIDO.- Es un grupo químicamente diverso cuya característica común es suinsolubilidad en agua.Ácidos grasos.- Son derivados hidrocarbonados con un nivel de oxidación muy bajo

donde sus cadenas pueden variar entre 4 a 36 átomos de carbono

FUENTES DE ÁCIDOS GRASOS

DIETA

Tejido adiposo

DEL ALMACEN

SÍNTESIS

PROCESAMIENTO DE LOS LÍPIDOS OBTENIDOS DE LA DIETA

2) INTESTINO:

Emulsificación de las grasas

por acción de las sales biliares

Degradación de los triglicéridos

por acción de lipasas

1) CONSUMO DE LÍPIDOS

3) ABSORCIÓNpor la mucosa intestinal por acción de lipasasintestinal

4) EMPAQUETAMIENTO de los lípidos

5) DESTINO FINALENTREGA A ADIPOCITOS O MIOCITOS

LOS LÍPIDOS INGRESAN AL ORGANISMO COMO LÍPIDOS QUE TIENEN QUE SER PRIMERO “DESDOBLADOS” A LÍPIDOS MÁS SIMPLES QUE ENTONCES PUEDEN SER OXIDADOS

FOSFOLÍPIDOS

TRIACILGLICÉRIDOS (TAG):

90% lípidos de la dieta

lisofosfolípidos

PLA2: (FOSFOLIPASA A2)LIPASA

1,2 y 2-acilgliceroles

oxidación: energía

EMPAQUETAMIENTO DE LOS LÍPIDOS PARA SU LIBERACIÓN A MÚSCULO Y TEJIDO ADIPOSO

Estructura molecularde unde unQuilomicrón

Movilización de ÁCIDOS GRASOS almacenados en tejido adiposo: señal de “hambre”

TAG

Lipasa de triacilgliceroles dependiente de Hormona (AMPc)

Glicerol + ac. grasosGlicerol + ac. grasosTS (unidos a albúmina)

Activación degradación AC GRASOSEn otros tejidosHígado y músculo

MOVILIZACIÓN DE TRIACILGLICEROLES ALMACENADOS EN EL TEJIDO ADIPOSO

[GLUCOSA] BAJAAYUNO

SEÑAL: GLUCAGÓN

TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL

RESPUESTAS:ACTIVIDAD DE LIPASA

HIDRÓLISIS DE TG

LIBERACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS AL TORRENTE SANGUÍNEO

Glicerol (hígado)

Glicerol cinasa

Glicerol-3P

Glicerol-3P DH

ATP

ADP

NAD+

Glicerol (adiposo)Glicerol

Glicerol-3P DH

DihidroxiacetonaP

TPi

Gliceraldehído-3P

NADH

“HAMBRE”GLUCÓLISIS

LA BETA OXIDACIÓN (ββββ-OXIDACIÓN) ES EL PRINCIPAL

PROCESO MEDIANTE EL CUAL LOS ÁCIDOS GRASOS,

EN LA FORMA DE MOLÉCULAS ACIL-COA,

SON OXIDADOS EN LA MITOCONDRIA

PARA GENERAR ENERGÍA (ATP)

Degradación de ácidos grasos

Oxidación en la matriz mitocondriala matriz mitocondria

β-oxidación

LA ββββ-OXIDACIÓN TIENE LUGAR EN MITOCONDRIA Y EN PEROXISOMAS EN EUCARIOTAS

PROCARIOTAS EN CITOSOL

Metabolismo completo de los ácidos grasos

Son tres fases oxidativas:

Fase I. En la ββββ-oxidación, se oxidan a acetil CoA

Fase II. La acetil CoA que se produjo, entra al Ciclo de Krebs, en Ciclo de Krebs, en donde se oxida y en donde se forman las coenzimas reducidas

Fase III. Las coenzimas reducidas NADH y FADH2 se van a cadena respiratoria en donde se oxidan.

FIN: CO2, H2O y ATP

LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS EN CITOSOL Acil-CoA sintetasa

Y TRANSPORTADOS A LA MITOCONDRIA

PASO PREVIO NECESARIO PARA LA DEGRADACIÓN: Conversión del ácidoGraso a acil-CoA

Acil-CoA sintetasa

ÁCIDO GRASO

Acil-CoA sintetasa

Acilo-adenilatounido al enzima

Pirofosfatasa

ACIL-CoA

LOS ÁCIDOS GRASOS SON ACTIVADOS EN CITOSOL

Y TRANSPORTADOS A LA MITOCONDRIA

EL ÁCIDO GRASO ACTIVADO ENTRA EN LA MITOCONDRIA A TRAVÉS DEL TRANSPORTADOR DE CARNITINA

1. Acil-CoAen citosol

2. Formación del Acilo-CarnitinaMembrana externa mitocondrial

Carnitina aciltransferasa I

3. Entrada del Acilo-Carnitinaa través del transportador deCarnitina en la membrana

interna mitocondrial

LOS ÁCIDOS GRASOS ACTIVADOS

(DESTINADOS A LA MITOCONDRIA)

SE UNEN AL HIDROXILO DE LA CARNITINA

POR ACCIÓN DE LA

ACILO-CARNITINA TRANSFERASA I

CARNITINAC R

O

ESTER

LA ββββ-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS CONSTA DE CUATRO REACCIONES RECURRENTES:

1. OXIDACIÓN POR FAD 2. HIDRATACIÓN 3. OXIDACIÓN POR NAD+ 4. TIÓLISIS

EL RESULTADO DE DICHAS REACCIONES SON UNIDADES DE DOS CARBONOS EN FORMA DE ACETIL-COA, UNIDADES DE DOS CARBONOS EN FORMA DE ACETIL-COA,

MOLÉCULA QUE PUEDEN INGRESAR EN EL CICLO DE KREBS, Y COENZIMAS REDUCIDOS (NADH Y FADH2) QUE PUEDEN INGRESAR EN LA CADENA RESPIRATORIA.

1. OXIDACIÓNAcil-CoA

deshidrogenasa

2. HIDRATACIÓNEnoil-CoAhidratasa

Palmitoil-CoA ÁCIDO GRASO16 CARBONOS

La ββββ-oxidación de los ácidos grasos comprende 4 reacciones que se repiten para

3. OXIDACIÓNβ-hidroxibutiril-CoAdeshidrogenasa

4. TIÓLISIS

Acil-CoAacetiltransferasa

(tiolasa)ACETIL-CoA (2 C)

+ÁCIDO GRASO14 CARBONOS

se repiten para sacar del ácidograso 2 carbonos cada vez

POR SEIS VECES

SE GENERAN

8 ACETIL-CoA

RENDIMIENTO DE ACETIL-CoA POR UN ÁCIDO GRASO DE 16 C

8 ACETIL-CoA

2

LOS CUATRO PASOS DE LA β-OXIDACIÓN SE REPITEN YPRODUCEN ACETIL-CoAPRODUCEN ACETIL-CoAPOR LO TANTO…

MUCHO ATP

ACETIL-CoA

CICLO DE KREBS

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

1. OXIDACIÓNAcil-CoA

deshidrogenasa

2. HIDRATACIÓNEnoil-CoAhidratasa

Palmitoil-CoA

3. OXIDACIÓNβ-hidroxibutiril-CoAdeshidrogenasa

4. TIÓLISIS

Acil-CoAacetiltransferasa

(tiolasa)

ACETIL-CoA

CICLO DE KREBSNADH

FADH

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

UNA VUELTA / 2cCADA VUELTA: 1 FADH2 (1.5 ATP)

1 NADH (2.5 ATP)1 ACETILCoA (Por cada una que entra

a C. Krebs: 3NADH,1 FADH2 , 1GTP)

MUCHA ENERGÍA!!!!!!!

OXIDACIÓN COMPLETA DEL PALMITOIL-COA(16 C) SUCEDEN SIETE VUELTAS DE LA ββββ OXIDACIÓN:

7FADH27NADH

8 acetil-CoA:8 GTP8 GTP24 NADH8 FADH2

Si cada uno de esos productos se van a cadena respiratoria yfosforilación oxidativa: 31 NADH = 93 ATP

15 FADH2 = 30 ATP Ahora, restamos los 2 ATP necesarios para la formación del acil-CoA (PORQUE EN LA ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO CON ATP se forma AMP y para rehacer ATP de este AMP se requieren DOS enlaces de “alta energía”. Por tanto,

La oxidación completa del palmitato =121 ATPs!!!

LOS CUATRO PASOS DE LA β-OXIDACIÓN SE REPITEN YPRODUCEN ACETIL-CoAPRODUCEN ACETIL-CoAPOR LO TANTO…

MUCHO ATP

ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA ββββ-OXIDACIÓNY DE NÚMERO PAR

ÁCIDOS GRASOS DE CADENA MEDIA RINDE LAY DE NÚMERO IMPAR FORMACIÓN DE

PROPIONIL-CoA (3C)

SUCCINIL-CoA

MATRIZ MITOCONDRIA

SUCCINIL-CoA(CICLO DE KREBS)

ÁCIDOS GRASOS DE CADENA SON ACORTADOS ENMUY LARGA PEROXISOMAS

DEGRADADOS FINALMENTEEN LA MTOCONDRIA

ACETIL-CoA

CICLO DE KREBS FORMACIÓNDE CUERPOSCETÓNICOS

DESTINOS DEL ACETIL-CoA

CETÓNICOSFOSFORILACIÓN OXIDATIVA

EL ACETIL-CoA SE CONVIERTE EN ACETOACETATOO D-ββββ-HIDROXIBUTIRATOMEDIANTE UN PROCESO DENOMINADOCETOGÉNESIS

CUERPOS CETÓNICOSSON COMBUSTIBLES METABÓLICOSPARA CORAZÓN Y MÚSCULO ESQUELÉTICODURANTE EL AYUNO EN CEREBRO

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Es la condensación de unidades

de dos carbonos

(inversa de la β-oxidación)(inversa de la β-oxidación)

MATRIZ CITOSOLMITOCONDRIAL

1. LOCALIZACIÓN:

ββββ-OXIDACIÓN SÍNTESIS DE ÁCIDOSGRASOS

DIFERENCIAS ENTRE

2. PORTADOR DELGRUPO ACILO: CoA ACP

EUCARIOTESY PROCARIOTES

3. ACEPTOR/DADOR DE ELECTRONES: FAD NADPH

NAD

4. FORMA EN QUE LASUNIDADES DE DOS CARBONOSSE PRODUCEN O SE CEDEN: ACETIL-CoA MALONIL-CoA

CONDICIÓN DE ABUNDANCIAACETIL-CoA

SE FORMA MALONIL-CoA A PARTIR DE ACETIL-CoA Y BICARBONATO

REACCIÓN IRREVERSIBLE CATALIZADAPOR LA ACETIL-CoA CARBOXILASA

HOLOENZIMA: BIOTINA GPO. PROSTÉTICO(PIRUVATO CARBOXILASA)

1. El grupo carboxilo obtenido del bicarbonatose transfiere a la biotina, reacción dependiente de ATP

2. El grupo biotinilo actúa como

transportador de CO2

3. Transferencia al acetil-CoA, formando Malonil-CoA

LA SECUENCIA DE ÁCIDOS GRASOSSUCEDE A TRAVÉS DE UNASECUENCIA DE REACCIONESREPETIDAS

Malonil-CoA

Adición de doscarbonosa una cadenaacilo graso encrecimientocrecimiento

SUCEDE EN4 ETAPAS

TODAS LAS REACCIONES DEL PROCESO SINTÉTICOESTÁN CATALIZADAS POR UNCOMPLEJO MULTIENZIMÁTICODENOMINADO

LA ÁCIDO GRASO SINTASALA ÁCIDO GRASO SINTASA

TIENE SEIS ACTIVIDADES ENZIMÁTICASY UNA PROTEÍNA PORTADORA DE ACILOS

ÁCIDO GRASO SINTASA

MALONIL-CoA-ACP TRANSFERASA

ββββ-CETOACIL-ACPSINTASA

ACETIL-CoA-ACPTRANSACETILASA

ENOIL-ACPREDUCTASA

ββββ-HIDROXIACIL-ACP DESHIDRATASA

ββββ-CETOACIL-ACP REDUCTASA

PROCESO GLOBAL DE LA SÍNTESIS DE PALMITATOLA CADENA DEL ÁCIDO GRASO CRECE EN UNIDADES DE DOS CARBONOS CEDIDAS POR EL MALONATO ACTIVADOCON PÉRDIDA DE CO2 EN CADA PASO

¿CÓMO SE INCORPORA EL MALONATO ACTIVADO?

A TRAVÉS DELA PROTEÍNAPORTADORA DE ACILOS(ACP)

HOLOENZIMA HOLOENZIMA REQUIERE DE FOSFOPANTETEÍNA(GPO. PROSTÉTICO)

EL TIOL ESSU GPO. REACTIVO

ESTERIFICACIÓN DELOS GRUPOSMALONILOCON EL TIOL

NO SÓLO SE REQUIERE DE MALONATO ACTIVADOSINO TAMBIÉN UN GRUPO ACETILO (ACETIL-CoA)

SE VAN A CARGAR ESTOS GRUPOS EN EL COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASAA TRAVÉS DE SUS DOS GRUPOS TIOLES:

-SH DE LA ACP-SH DE LA ACP-SH DE UNA Cys

MALONIL-CoA ESTERIFICAR AL ACP Malonil-CoA-ACPtransferasa

ACETIL-CoA ESTERIFICA A LA Cys Acetil-CoA-ACPDE LA β-CETOACIL-ACP transacetilasa

LA ÁCIDO GRASO SINTASA RECIBE LOS GRUPOS ACETILO Y MALONILO

DE LA β-CETOACIL-ACP transacetilasaSINTASA

UNA VEZ QUE SUCEDE ESTO, PUEDE COMENZAR ELPROCESO DE ALARGAMIENTO DE LA CADENA

(EN 4 ETAPAS)

PASO 1. CONDENSACIÓN de los dos grupos acetilo (2C) y malonilo (3C)

ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE UN ÁCIDO GRASO

de los dos grupos acetilo (2C) y malonilo (3C)para formar ACETOACETIL-ACP (4C) unidoa través del gpo. TIOL del ACP, se libera CO2

PASO 2. REDUCCIÓN del grupo carbonilo para formarββββ-HIDROXIBUTIRIL-ACP (4C), el donador es el NADPH

PASO 4. REDUCCIÓN del doble enlace (SATURACIÓN)

formando BUTIRIL-ACP

(4C), el donador es el NADPH

PASO 3. DESHIDRATACIÓNpara dar lugar a la formación de un doble enlace

INICIO DE LA SEGUNDA VUELTADE LA SÍNTESIS DELOSÁCIDOS GRASOS

LA ACETIL-CoA CARBOXILASA ES EL PUNTO DE CONTROL DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

REGULA:

ALOSTÉRICAMENTE

MODIFICACIÓN COVALENTE

HORMONALMENTE

REGULADORES DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA

Modulador alostérico positivo

ESTADO DEFOSFORILACIÓN:

FOSFORILACIÓN

DEFOSFORILACIÓN

Inhibición por retroalimentación

REGULACIÓN COORDINADA DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS