ALTERACIONES GENÉTICAS Y DESARROLLO DE ENFISEMA

Ana Casal – R4 Neumología CHUS

1. INTRODUCCIÓN- Fisiopatología del enfisema

2. UN POCO DE GENÉTICA…3. ALTERACIONES GENÉTICAS

- Inflamacióno α1-antitripsina o Otras alteraciones

- Óxido-reduccióno Hidrolasa epóxido microsomalo Hemooxigenasa 1o Glutatión-S transferasa

- Degradación proteicao Metaloproteinasaso Inhibidores de metaloproteinasas

- Nuevas alteraciones

ÍNDICE 4. CONSIDERACIONES5. LIMITACIONES DE LA EVIDENCIA6. ¿HACIA DÓNDE VAMOS?7. MENSAJES PARA LLEVAR A CASA

o Enfermedad compleja caracterizada por obstrucción no reversible al flujo aéreo progresiva,causada por:

1. INTRODUCCIÓNEPOC

TAB

AC

O - Principal agente etiológico

- 15% fumadores tendrán EPOC

- EPOC en nunca fumadores GEN

ES

- Herencia poligénica

- Alteraciones: procesos celulares

- 40% del deterioro funcional

o Principales procesos celulares asociados a la formación enfisema:

1. Inflamación 2. Óxido-reducción 3. Degradación proteica

1.1 Fisiopatología del enfisema

Alteraciones genéticas

Dianas terapéuticas

ENFISEMAAgrandamiento permanente de espacios aéreosdistales a bronquiolos terminales y destrucciónparénquima pulmonar

Paraseptal

PanacinarCentroacinar

2. UN POCO DE GENÉTICA...

o La información genética está contenida en forma de ADN:

Adenina Timina Guanina CitosinaP P P

GENES

Exones + intrones

ADN ARN ProteínasTranscripción Traducción

o La molécula de ADN está constituida por genes:

2. UN POCO DE GENÉTICA...

o Diferencia entre individuos determinada por variaciones en su ADN:

1. Mutaciones 2. Polimorfismos

o < 1% población o > 1% poblacióno SNP: el más frecuente

Ambos pueden tener repercusión patológica

o SNPs: polimorfismo 1 nucleótidoo GWAS: evaluación genoma buscando SNPs

3. ALTERACIONES GENÉTICAS1

. IN

FLA

MA

CIÓ

N

2. Ó

XID

O-R

EDU

CC

IÓN Hidrolasa epóxido

microsomal

Hemoxigenasa 1

Superóxidodismutasa

Glutatión S transferasa 3

. DEG

RA

DA

C P

RO

TEIC

A SERPINA 1 y 2

Metaloproteinasas1, 2, 9

Inhibidores de metaloproteinasas

4. N

UEV

AS

ALT

ERA

CIO

NES B1CD1

Telomerasas

DLC1

SERPINA 10

HHIP, CHRNA3 IREB2, AGER

α1-antitripsina

Proteína unión a vitamina D

TNF - α

Factor crecimiento transformante β

Receptor TGF- β

Alteraciones “clásicas” Alteraciones “nuevas”

3.1 INFLAMACIÓN

Respiratory Research 2006, 7:130

ENFISEMA

3.1 INFLAMACIÓN

α1-antitripsina

o ¿Qué es la α1-antitripsina?

• Glicoproteína = 1 cadena principal + 3 cadenas ligeras• Inhibidor proteasas• Diana específica: elastasa neutrofílica

o ¿Cúal es la clínica?

• Enfisema pulmonar precoz + enfermedad hepática + otras

o ¿Cómo se hereda?• Herencia mendeliana autosómica dominante• Alelo normal: PiM• Alelos deficitarios más frecuente: PiS (expresa 50-60% AAT) vs PiZ (expresa 10-20% AAT)

o Gen responsable: SERPINA 1 localizado en brazo largo cromosoma 14

o Gran polimorfismo: más de 100 alelos

o Consecuencias del déficit de α1-antitripsina:

o Pérdida antiproteasa

o Pérdida de efecto antiinflamatorio

3.1 INFLAMACIÓN

Acoplamiento proteasa al centro activo anillo α1-antitripsina

Escisión centro activo del anillo de la proteasa: forma estable

Mutación SERPINA1: sustitución L por AG (alelo Z): latente o polimeriza

o Formación de enfisema:

Acúmulo polímeros retículo endoplásmico

hepático

AAT plasmática queprotege al pulmón deelastasa neutrofílica

Actividad proteolítica

ENFISEMA

Actividad antiinflamatoria

3.1 INFLAMACIÓN

o Mecanismo inhibición de proteasas:

Otros genes implicados en enfisema

Gen Variante Estudio n Resultados

Proteína unión vitamina D

Alelo IF Ito et al 85 Alelo IF: asociado con aumento severidad de enfisema

TNF - α G 308 A Sakao et al 84 Alelo A: aumento de riesgo enfisema en población japonesa

TGF – β1 Haplotipo A: bloqueo 8 SNPs

Ito et al 70 Haplotipo A: asociado a fenotipo enfisematoso

Receptor 3 de TGF - β

Cromosoma 1 Hersh et al 389 SNPs rs2296621 y rs2291477: aumento riesgo de enfisema

CHEST / 136 / 3 / SEPTEMBER 2009

3.1 INFLAMACIÓN

3.2 ÓXIDO - REDUCCIÓN

Respiratory Research 2006, 7:130

ENFISEMA

3.2 ÓXIDO - REDUCCIÓN

Hidrolasa epóxido microsomal

• Epitelio bronquial

• Degrada metabolitos de tabaco

• SNPs: < actividad enzimática: > riesgo enfisema• Tyr113His (exón 3)

• His139Arg (exón 4)

• Tyr113C

Hemoxigenasa 1

• Catabolismo grupo Hem con producción de ROS

• ≥ 30 repeticiones GT en extremo 5’:

• Ausencia protección pulmonar frente a ROS: > riesgo enfisema

Glutatión S-transferasa

• Elimina metabolitos tóxicos de humo tabaco

• SNPs:

• GSTP1 (A105G): enfisema apical

• GSTM1 (null allele): > riesgo enfisema

3.3 DEGRADACIÓN PROTEICA

a) Metaloproteinasas

GEN

VA

RIA

N TE

EFEC

TO- MMP9 - rs391842 (C-1562 T) Alelo T: > riesgo enfisemaAlelo T: > enfisema apical

b) Inhibidores de metaloproteinasas

1. Degradación colágeno 2. Activación TNF 3. Inactivación AAT

ENFISEMA

GEN

VA

RIA

N TE

EFEC

TO- TIMP2 - 2 variantes exón 3 > riesgo

1. Inhibe MMP

ENFISEMA

3.4 NUEVAS ALTERACIONES

Am J Respir Crit Care Med 2011: 43–9

Alteraciones “clásicas” ActualidadAlteraciones “nuevas”

n = 2.380

GWAS

Objetivo: identificar las alteraciones genéticas asociadas aenfisema definido por TCAR en EPOC

CONCLUSIÓN:o Asociación entre enfisema – variante BICD1: relacionada con longitud telomérica

ECLIPSE

NETTNorway

o ¿Existe asociación entre polimorfismos en telomerasas y desarrollo de enfisema?

J Clin Invest 2015;125:563–70

Fenotipo ligado a acortamiento telomérico - enfisema:o Mujer fumadora de edad media con

enfisema severo y herencia AD

TERT

TR

GENES QUE CODIFICAN TELOMERASAS:

Mutación TERT o TRMenor actividad Menor actividad

telomerasaMenor longitud Menor longitud

telómeros

ENFISEMA

CONCLUSIONES:o Mutaciones TERT / TR: mayor predisposición a enfisema severo o Frecuencia similar a déficit de α1-antitripsina

Am J Respir Crit Care Med 2015:559–69

n = 12.031 COPDGene study

RESULTADOS:o Asociación entre enfisema - loci descritos previamente: HHIP, CHRNA3/5/IREB2 y AGERo Asociación entre enfisema - nuevos loci: DLC1 y SERPINA 10

ECLIPSE NETT GenKOLS

ENFISEMA

o ¿Las diferencias en el enfisema en TCAR pueden deberse a alteraciones genéticas?

4. CONSIDERACIONESo ¿Existe asociación entre polimorfismos y severidad de enfisema?

Thorax 2014;69:415–22

Enfisema severo Cromosoma 15q: rs8034191

HHIP: rs1980057

o ¿Hay biomarcadores que indiquen predisposición a enfisema?

Journal of COPD Disease 2018: 472–48

OxyA1AT: potencial biomarcador Desarrollo de enfisema en fumadores

Monitorización de respuesta a tratamiento en EPOC

o ¿Existe asociación entre un polimorfismo y localización de enfisema?

Leve superior:o rs1980057 - HIPP

Panlobular:o rs2070600 – PPT2/AGER

Am J Respir Crit Care Med 2014:355–65

4. CONSIDERACIONES

Am J Respir Crit Care Med 2007: 42–8

Objetivo: identificar las alteraciones genéticas asociadas aenfisema definido por TCAR en pacientes con EPOC grave

n = 282 77 SNPs20 genes

RESULTADOS:o Enfisema apical: GSTP1 y MMP1 vs Enfisema basal: EPHX1 – His139Arg

CONCLUSIÓN:o La detoxificación de metabolitos producidos por humo de tabaco puede contribuir a la distribución del

enfisema

GSTP1 y MMP1

EPHX1

5. LIMITACIONES EVIDENCIA

Heterogeneidad génica y fenotípica

Modulación ambiental Baja potencia estudios

o ¿Qué buscamos en los estudios GWAS?

• Identificar efecto de un polimorfismo: potencia del estudio y tamaño muestral

o ¿Cuáles son los problemas de estos estudios?:

¿Qué estamos buscando? Ausencia de resultados por interacción gen-gen o gen-

ambiente

Bajo tamaño muestral

o ¿Son los estudios reproducibles?:

• Alta complejidad genética

• Diferencias étnicas en población incluida en diferentes estudios

6. ¿HACIA DÓNDE VAMOS?o ¿Cuál es la realidad?• Campo genética-enfisema: queda mucho por descubrir

Potenciales dianas

terapéuticas

Riesgo desarrollo enfisema

o ¿Cuál es el futuro?

• Establecer fenotipos:

= estadio GOLD ≠ a nivel génico ≠ tipos enfisema

vs

• Aumentar el tamaño muestral de estudios GWAs: confirmar resultados positivos en múltiples poblaciones independientes

Variantes genéticas implicadas en la patogenia delenfisema: comunes (efecto modesto) vs raras (efectomarcado)

Ambas situaciones requieren estudios de gran tamañomuestral y genotipado amplio para ser identificadas

Establecer fenotipos distintivos con patrones de enfisemacaracterísticos permitirá hallar dianas específicas paraconcretar la búsqueda de alteraciones genéticasproductoras de enfisema

MENSAJES PARA LLEVAR A CASA

“Quien no sabe lo que busca, no entiende lo que encuentra”Claude Bernard