Presentación para practica hematología

of 41/41
Vías de señalización implicadas en la megacariopoyesis Javiera Inostroza Zúñiga Tecnología Médica

Embed Size (px)

Transcript of Presentación para practica hematología

  • Vas de sealizacin implicadas en la megacariopoyesisJaviera Inostroza ZigaTecnologa Mdica

  • IntroduccinObjetivo de la revisin: actualizacin de la megacaripoyesis y de las vas de sealizacin involucradas en el proceso

    Vanadio: megacariocitosis y trombocitosis

  • Plaquetas Fragmentos de citoplasma del megacariocito.Forma de disco , 2-4 m.Rango: 150.000-400.000 l.Vida media: 7- 14 das (10 das)Produccin medular:1 x 10^11 plq por da.

  • Funciones de las PlaquetasHemostasia.

    Actividad fagoctica y bactericida.Biologa de las metstasis tumorales.

  • Alteraciones de las plaquetasAlteracionesCualitativas Cuantitativas TrombocitosisTrombocitopenia

  • Megacariopoyesis y trombopoyesisMegacariopoyesis: diferenciacin de lnea megacarioctica.Trombopoyesis: liberacin de plaquetas a partir del citoplasma del megacariocito maduro.

    Ocurren en Mdula sea y pulmn *

  • Megacariocito150 m de dimetro.Ncleo poliploideEndomitosisCitoplasma granular: grnulos alfa y densosFragmentacin de citoplasma da origen a plaquetas ( 10.000)

  • De progenitores a clulas precursoras depende de:

    La activacin de genes especficos

    Presencia de factores de crecimiento, citocinas y quimioquinas

  • Diferenciacin eritroide y megacariocticaPU.1GATA-1GATA-2FOG

  • BFU-Meg y CFU-Meg: CD33, CD34 y CD41Megacarioblasto: 15-50 m, no tiene grnulos.Promegacariocito: 20-80 m, tiene grnulos.Ya tiene CD41, CD42, y CD61 y FvWMegacariocito: hasta 150 mCFU-MEG4n64 n

  • Liberacin de plaquetasProtrusiones citoplasmticasFragmentacin del citoplasmaActivacin de caspasasReorganizacin de los filamentos de actina y extensin de microtbulos

  • Citoquinas y quimiocinas y las vas de sealizacin implicadas en la megacariopoyesisMegacariopoyesisDependiente de trombopoyetinaIndependiente de trombopoyetinaJak/STATRas/MAPKP13K/AKTSDF1/FGF4Gp130NOTCHBMP4NMDA

  • Trombopoyetina (TPO)Principal hormona reguladora de la produccin plaquetariaGlucoprotena de 353 aa, 30 kDaGen en cromosoma 3q27Producida por hgado, rin y estroma de mdula seaReceptor: Mpl (protooncogen)

  • Trombopoyetina y su receptor Mpl1992: descubrimiento de c-Mpl, protooncogen celular. De familia de receptores de citocinas hematopoyticas1994:Clonamiento de TPO

  • Aumento de TPOAumento de colonias de progenitores megacariocticosIncremento de n de megacariocitos y plaquetasIncremento en tamao de megacariocito y volumen de plaquetasAnemiaLnea eritroide*Administracin exgena: megacariocitosis y trombocitosis

  • Niveles de trombopoyetinaProduccin en hgado y rin es constitutivaUnin de TPO a Mlp: internalizacin.Mayor n de PLQ, menor TPOMenor N de PLQ, mayor TPOOtros factores:Aumentan produccin de TPO en M.o: PDGF y FGF-2.Disminuyen la produccin de TPO en M.o: TGF- y, factor-4 plaquetario, trombospondinaExcepciones:Trombocitopenia por destruccin (menor TPO)Trombocitosis reactiva secundaria a inflamacin (aumento de TPO)TNFIL-6 estimulacin de transcripcin en hgado

  • Va de sealizacin (1)Caja 1 y Caja 2

  • Jak-2

  • Va de sealizacin (1)

  • Va de sealizacin (1)

  • Va de sealizacin (2)Adaptador Shc se une a MlpDiferenciacin de megacariocitosProliferacin y poliploidizacin de megacariocitos

  • Va de sealizacin (3)Promueve la supervivencia y entrada al ciclo celularPP

  • Regulacin negativa de las vas de sealizacin activadas por TPOSHP1: desfosforilacin directa. Mut: aumento en proliferacin e hipersensibilidad a factores de crecimiento en generalSOCS: unin directa a JAK-2, compite con STAT o se puede unir a STAT impidiendo dimerizacin

  • Regulacin negativa de las vas de sealizacin activadas por TPOLnk: Disminuye progresin a fase S del ciclo celular inducida por TPODisminuye el crecimiento de megacariocitos de mdula sea en cultivoMedia proceso de unin de megacariocito con VCAM-1 de clulas endoteliales : disminuye la activacin de MAPK y STAT-5 (regulacion (-) de liberacin de PLQ a circulacin)

  • Regulacin negativa de las vas de sealizacin activadas por TPOLyn: regula proliferacin inducida por TPO, disminuyendo duracin y actividad de MAPK

    FAK (kinasa de adhesin focal): tienen dominio FERM (unin a Mpl) y se unen a Lyn.

  • Enfermedades involucradasAusencia de TPO o mut.en Mlp: trombocitopenia y disminucin de stem cells y clulas progenitoras de todos los linajesTrombocitopenia amegacarioctica congnita: mut en Mlp, anemia aplsticaMutaciones activantes en el promotor del gen TPO y Mlp (c-Mlp Baltimore): trombocitemia escencial familiarTrombocitemia escencial adquirida: mut Jak2 (JAK2V617F)

  • Citoquinas y quimiocinas y las vas de sealizacin implicadas en la megacariopoyesisMegacariopoyesisDependiente de trombopoyetinaIndependiente de trombopoyetinaJak/STATRas/MAPKP13K/AKTSDF1/FGF4Gp130NOTCHBMP4NMDA

  • Megacariopoyesis independiente de TPOIL3, IL6 e IL11Factor -1 derivado del estroma (SDF1 o CXCL12)Factor de crecimiento fibroblstico-4 (FGF4 o CXCL4)GP 130NOTCHBMP4NMDA

  • SDF1/FGF4Nicho osteoblstico: promueve quiescencia y autorenovacinNicho vascular: promueve proliferacin, diferenciacin y transmigracin endotelial*FGF4: aumenta tamao de magacariocitos y n de plaquetas

  • SDF1/FGF4

  • SDF1/FGF4Aplicacin de SDF1:Tto en mielosupresinTto a trombocitopenia secundaria a infeccin con VIH (infecta megacariocitos por interacin con CXCR4)

  • Sealizacin por receptores Gp130GP130: anclada a membrana, activa va JAK/STAT y Ras/MAPKActivacin de Jak1, tambin Jak2 TyK2Ratones Gp130 -/- : trombocitopenia moderada, sin reduccin de progenitores rol de maduracin de megacariocitos, no tanto en proliferacin de precursores

  • Sealizacin de receptores Gp130IL11LIF

  • Sealizacin por receptores Gp130IL11 y LIF (de familia de IL6) promueven maduracin y proliferacin de megacariocitos in vitro, y aumentan efectos de IL3 y TPO.Modificaciones en el citoesqueleto del megacariocito liberacin de PLQNeumega (IL11 recombinante): tto de trombocitopenia en quimioterapia

  • Sealizacin NOTCHNOTCH y ligandos: Protenas transmembrana4 tipos de NOTCH(1-4) y ligandos (Jagged 1,2 y Delta-like 1,3,4)N1,3 y 4, Jagged1 y Delta-like 1: en megacariocitosPromueve la megacariopoyesis sobre eritropoyesisActivacin de transcripcin de genes

  • BMP4BMP: protena morfogentica del huesoBMP4: generada por clulas del estroma de la M.sea, tambin por progenitores megacariocticos Regulan proliferacin, diferenciacin, migracin. Importante en hematopoyesisIn vitro: regula todas las etapas de la megacariopoyesis (vas de TPO)Posible terapia para trombocitopenia

  • NMDABloqueo: inhibicin en el aumento de tamao y disminucin de expresin CD41Subtipos NR1 y NR2 (heterodmero)CalmodulinaCa2+activaPKCSrcEstimula diferenciacin va PMARas/MAPKEstimula maduracin, proliferacin, formacin de plaquetas, adhesin y agregacin

  • PerspectivasPoliploida: nicamente porque se requiere gran cantidad de citoplasma?Mecanismos de accin de protenas que regulan megacariopoyesisRegulacin por parte de clulas del estroma y endotelialesNuevos tratamientosEstudio de relacin ambiente-salud

  • Gracias

  • SDF1/FGF4SDF1: factor 1 derivado del estroma VCAM1: Molcula de adhesin vascular 1 VLA4: Antgeno muy tardo 4

    Hemostasia: reparacion de rupturas diarias de pequeos vasos, y formacin de coagulo en heridas mas grandes. Mantienen integridad de vasos sanguineos tambin Ligadas a eventos trombohemorragicosConocer mecanismos que controlan la produccion de PLQ, para entender origen de las enfermedades y asi poder incidir de manera terapeuticaA veces los emplean como sinonimosPoliploide: 3 o mas juegos completos de cromosomas, necesario para acumulacion de citoplasma para que libere muchas plaquetasTambin en clulas musculares lisas, pulmn, cerebro, ovario y testiculo, pero con funcin desconocidaAKTRatones..al agregarle SDF-1 y FGF 4 reestablece la trombopoyesis a pesar de ser knockout para TPO y Mpl