Οφέλη και κίνδυνοι από την τριπλή αντιθροµβωτική αγωγή µε κουµαρινικά, ασπιρίνη και αναστολέα

υποδοχέων P2Y12

Αθανάσιος Πιπιλής, FESC, FACC

4ο Θερινό σχολείοΕλληνικής Εταιρείας ΑθηροσκλήρωσηςΑθήνα, 30 Ιουνίου - 2 Ιουλίου 2011

Ερωτήματα σχετικά με την «τριπλή» αντιθρομβωτική αγωγή ασθενών με ΚΜ και

στεφανιαία stents• Μπορούμε να αντιμετωπίσουμε ασθενείς με

stents με ΑΒΚ και ένα αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο;

• Μπορούμε να αντιμετωπίσουμε ασθενείς με ΚΜ χωρίς ΑΒΚ;

• Ποιος είναι ο κίνδυνος αιμορραγίας με την τριπλή αγωγή;

• Ποιά μείωση θρομβωτικών συμβαμάτων δικαιολογεί έναν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας;

Πόσο ασφαλές είναι να χορηγήσουμε μόνο ASA + ΑΒΚ

σε ασθενείς με stents;

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έναντι ASA

σε ασθενείς με stents

Eur Heart J 2000:21; 2033-2041

ASA + Ticlopidine ASA

Eur Heart J 2000:21; 2033-2041

ASA + Ticlopidine ASA + Warfarin

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έναντι ASA+ΑΒΚ

σε ασθενείς με stents

Θάνατος ή ΕΜ

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έναντι ΑΒΚ+ ASA σε ασθενείς με stent

Μετα-ανάλυση, 2436 ασθ, 4 μελέτες

Διπλή αντιαιμοπ. εν. W+ASA OR CI

Θάνατος, ΕΜ, Επαναγγ. (30 ημ) 0.41 0.25-0.69

Θρόμβωση Stent 0.26 0.06-1.14

Μείζων αιμορραγία 0.36 0.14-1.02

Cardiology 2005; 104: 101-6

Θάνατος: 0.56%ΕΜ: 3.8%Αιμορρ: 6.4%

Το συμπέρασμα είναι ότι τα κουμαρινικά αντιπηκτικά δεν μπορούν να υποκαταστήσουν την διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από εμφύτευση stent.

Χρειαζόμαστε κουμαρινικάγια όλους τους ασθενείς με ΚΜ;

Aντιπηκτικά έναντι placebo σε Kολπ. Μαρμ.

Hart, Ann Intern Med 2007

Aσπιρίνη έναντι placebo σε Kολπ. Μαρμ.

Hart, Ann Intern Med 2007

Aντιπηκτικά έναντι ασπιρίνης σε Kολπ. Μαρμ.

Hart, Ann Intern Med 2007

Κίνδυνος εμβολής σε ΚΜ

Ασθ Ετήσιος κίνδυνος ΑΕΕ CHADS-2 Συνιστώμενη αγωγή

120 1.9% 0 ASA463 2.8% 1 ASA ή W523 4.0% 2 W337 5.9% 3 W220 8.5% 4 W65 12.5% 5 W5 18.2% 6 W

CHADS-2 ScoreC CCF: 1H Hypertension: 1A Age > 75: 1D Diabetes: 1S Stroke: 2

ESC Guidelines on AF. Europace 2006; 8: 651-741

7%

CHA2DS2VASc scoreC CCF: 1H Hypertension: 1A Age > 75: 2D Diabetes: 1S Stroke: 2V Vascular disease: 1A Age 64-75: 1S Sex category (female): 1

Am J Med 2010; 123: 484-488, Eur Heart J 2010

SCORE 0-9

0=πολύ χαμηλού κινδύνου

(χωρίς Rx)

1= χαμηλού κινδύνου(ASA ή W)

>1= υψηλού κινδύνου(W)

5%

Μελέτη ACTIVE (W): ASA+Clopidogrel vs Warfarin

6706 ασθ με ΚΜΚύριο καταληκτικό σημείο: ΑΕΕ, εμβολή εκτός ΚΝΣ, ΕΜ, αγγειακός θάνατος

ΠΡΟΩΡΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΜΕΛΕΤΗΣ ASA+Clopidogrel W RRΣυμβάματα 324 165 1.44 (5.6%/έτος) (3.9%/έτος)

Μείζων αιμορραγία 2.4% 2.2% 1.10Ελάσσων αιμορραγία 13.6% 11.5% 1.23

Connolly. Lancet 2006; 367: 1903-1912

Μελέτη ACTIVE (W): W vs ASA+ClopidogrelΔιάμεσος χρόνος εντός θεραπευτικού στόχου (TTR) 65%

Connolly. Circulation 2008; 118: 2029-2037

Το συμπέρασμα είναι ότι η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν μπορεί να υποκαταστήσει τα κουμαρινικά αντιπηκτικά σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή μέτριου και υψηλού κινδύνου.

Αποτελεσματικότητα έναντι κινδύνου στις κλινικές μελέτες

Αποτελεσματικότητα έναντι κινδύνου με αντιθρομβωτικές θεραπείες

Αποτελεσματικότητα - θνητότητα

- (επαν)έμφραγμα - ισχαιμία

- θρόμβωση stent

Κίνδυνος - Αιμορραγία

CURE: death/MI/stroke

0 3 6 9 12 μήνες

0.15

0.05

0.00

0.10

ASA+placebo

ASA+clopidogrel

HR

RRR: -20%

12 month Placebo Clopidogrel (n=6303) (n=6259)Death 5.5% 5.1%MI 6.7% 5.2%Stroke 1.4% 1.2%

Combined end point 11.4% 9.3% p<0.001

Major bleeding 2.7% 3.7% NEJM 2001

NEJM 2007; 357: 2001-2015, JACC 2010; 55: 415-427

TRITON TIMI 38 trial: Prasugrel vs Clopidogrel in ACS

32% increase in major bleeding against: 13% reduction in D/MI/Stroke 24% reduction in MI

Προγνωστική σημασία αιμορραγίας

Σημασία της πρώιμης εμφάνισης (9 ημέρες) μιας αιμορραγίας στην απώτερη ( 6 μήνες)

έκβαση

0

7.5

15.0

22.5

30.0

Death Infarction Stroke

5.1

16.418.2

2.2

9.610.8

1.46.15.7

No bleedingMinorMajor

OASIS-5, NEJM 2006

Σημασία των ενδονοσοκομειακών συμβαμάτων στην μακροχρόνια (6μηνη)

θνητότητα OR (αδρό) Μη θανατηφόρο ΕΜ 5.6 (4.6-6.7)

Υποτροπή ισχαιμίας 2.6 (2.0-3.0)

GRACE, Eur Heart J 2003; 24: 1815

Μείζων αιμορραγία 4.5 (3.3-5.0)

Ελάσσων αιμορραγία 2.2 (1.6-2.9)

Δημοσιευμένες σειρές ασθενών υπό «τριπλή» αντιθρομβωτική

Περιορισμοί

•Αναδρομικές•Χωρίς ομάδα ελέγχου•Μικρός αρ. ασθενών•Συμβάματα δεν αναφέρονται πάντοτε•Αιμορραγίες αναφέρονται, αλλά χωρίς συνεπή αναφορά στο είδος, χρόνο εμφάνισης, βαρύτητα•Διάφορες δόσεις και διάρκεια θεραπείας

Συχνότητα εμφάνισης αιμορραγιών με «τριπλή»

Τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή- Κίνδυνος αιμορραγίας

Ασθ-μαρτύρων, 107 διαδοχικοί ασθ σε warfarin, μετά από stent εξήλθαν με τριπλή αγωγή έναντι 107 μαρτύρων με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή

Τριπλή Διπλή p (n=107) (n=107)

Μείζων αιμορραγία 6.6% 0% 0.03

Ελάσσων αιμορραγία 14.9% 3.8% 0.01

(οι ασθ σε τριπλή αγωγή ήταν νεότεροι)Khouram, J Invasive Cardiol 2006; 18: 162-164

Lenox Hill, NY

Αναδρομική μελέτη, 97 ασθ με PCI stent σε τριπλή αγωγή (59% ΚΜ) έναντι 97 ασθ σε αγωγή με ASA+clopidogrel

ΤΡΙΠΛΗ ΔΙΠΛΗ HR180 ημέρες (n=97) (n=97)

Μείζονες αιμορραγίες 14 3 5.0 (1.4-17.8) (1 θάνατος)

Ηλικία, φύλο, δόση ASA, BMI, υπέρταση, ΣΔ: δεν σχετίζονταν με τον κίνδυνο

De Eugenio, Pharmacotherapy 2007; 27: 691-696

Τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή- Κίνδυνος αιμορραγίας

Επίπτωση μείζονος αιμορραγίας: 2,6-4,6% στις 30 ημέρες 7,4 -10,3% στους 12 μήνες

Μελέτες παρατήρησης:Οι ιατροί πιθανότατα δίδουν «τριπλή» αγωγή σε ασθενείς τους οποίους θεωρούν χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου

άρα:Η επίπτωση αιμορραγιών ίσως

Μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδιαμε την τριπλή αγωγή

(σε συσχέτιση με τις αιμορραγίες)

213 ασθ έλαβαν τριπλή αγωγή174 έλαβαν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή15 έλαβαν απλή αντιαμοπεταλιακή αγωγή24 έλαβαν μόνο κουμαρινική αγωγή

p=NS p=0.03p=0.02

Eur Heart J 2007; 28: 726-732

239 ασθ σε Warfarin υποβλήθηκαν σε PCI με stent

48%: Τριπλή αγωγή36%: Warfarin και απλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή16%: Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (δηλαδή απόσυρση Warfarin)

3

21

1. Η διακοπή W δεν μειώνει τις αιμορραγίες

2. Η διακοπή W αυξάνει τα ΑΕΕ

3. Οχι Clopidogrel σημαίνει θρόμβωση stent

Χρόνος εμφάνισης αιμορραγιών και θρόμβωσης stent

Μείζονα συμβάματα και αιμορραγίες με τριπλή αγωγή

800 ασθ με ΟΣΣ, stent και με ένδειξη για warfarin (ΚΜ σε 40%)

Τριπλή W + απλή αντιαιμ p (n=580) (n=220)

Θάνατος σε 6 μήνες 5.1% 6.5% 0.47

ΕΜ σε 6 μήνες 3.3% 4.5% 0.49

Μείζων αιμορραγία 5.9% 4.6% 0.46Ενδονοσοκομειακά

Αιμορραγία σε 6 μήνες ? ?GRACE registry, Eur Heart J 2007; 28:

1717-1722

Χρήση τριπλής αγωγής σε μεγάλες καταγραφές

GRACE registry800 ασθ με ΟΣΣ και ένδειξη για ΑΒΚ

- 580 ασθ (72%) εξήλθαν σε τριπλή αγωγή- 220 ασθ (28%) σε W+ απλή αντιαμοπεταλιακή

CRUSADE registry1247 ασθ με προηγούμενη αγωγή με ΑΒΚ που υποβλήθηκαν σε stent

- 60% εξήλθαν με τριπλή αγωγή- 31% με διπλή αντιαιμοπεταλική αγωγή - 3% με W+ASA

Eur Heart J 2007; 28: 1717-1722, Am J Cardiol 2008; 151: 361-368

Κατευθυντήριες οδηγίες και συστάσεις

• Ελλειψη τυχαιοποιημένων μελετών

• Οι μεγαλύτερες μελέτες με ASA+Clopidogrel (CURE/PCICURE και CHARISMA) απέκλεισαν ασθενείς υπό ΑΒΚ (πιθανότητα αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας)

• Επίπεδο τεκμηρίωσης: C

Thromb Haemost 2010; 103: 13-28

Eur Heart J 2010; 31: 2501-2555

Τριπλή αγωγή

• Εφόσον υπάρχει απόλυτη ένδειξη• Χρήση για το βραχύτερο δυνατό διάστημα• Συχνή μέτρηση INR (στόχος 2.0-2.5)• Προτίμηση για BMS, POBA ή CABG αντί DES (ώστε να περιορισθεί η διάρκεια σε1 μήνα)

Eur Heart J 2010

Σχετικά με την τριπλή αγωγή

• αποφυγή DES• βραχεία χορήγηση• για διαρκέστερη χορήγηση σύσταση για ΑΒΚ+απλή αντιαιμοπεταλιακή• σε σταθερή νόσο (χωρίς ΟΣΣ ή stent το τελευταίο 12μηνο: ΑΒΚ μόνο)• αιμορραγικός κίνδυνος να λαμβάνεται υπόψη

HAS-BLED scoreH Hypertension: 1A Abnormal renal/liver function : 1/1S Stroke: 1B Bleeding history/predisposition: 1L Labile INR: 1E Elderly (>65): 1D Drugs/alcohol: 1/1

SCORE 0-9

0-2=low risk3-9=high risk

CHEST 2010; e-pub, Mar 18

Pipilis, Lazaros, Tsakonas, Stefanadis. Hellenic J Cardiol 2010; 51: 331-337

Συστάσεις για την ελαχιστοποίηση του αιμορραγικού κινδύνου

• Χορήγηση PPI, αντιόξινων ή ανταγωνιστών H2

• Μικρή δόση ασπιρίνης (100 mg)• Διατήρηση INR 2.0-2.5• Προτίμηση της κερκιδικής οδού• Αποφυγή DES

Drug Eluting Stents vs BM Stents

0.0010.26 (0.14-0.45)

Target vessel revasc

0.0010.18 (0.06-0.40)

Angio restenosis-0.92 (0.65,

1.25)MI

-1.11 (0.61, 2.06)

Death

POR (95% CI)

11 trials involving 5103 patients

Babapulle et al. Lancet 2004

Συμπέρασμα

• Η τριπλή αγωγή είναι αναγκαίο κακό• Ο αιμορραγικός κίνδυνος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την λήψη των κλινικών αποφάσεων

• Εξελίξεις στα stents κα τα νεότερα αντιθρομβινικά ίσως αλλάξουν τις πρακτικές