Σακχαρώδης Διαβήτης και Υπέρταση

Αθανασία Κ.Παπαζαφειροπούλου, Σταύρος Ι.Παππάς

ΕισαγωγήΕίναι γνωστό ότι η αρτηριακή υπέρταση συχνά συνυπάρχει με το σακχαρώδη

διαβήτη, προσβάλλει το 50-80% των διαβητικών ασθενών και αποτελεί μείζονα

παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση αγγειακών επιπλοκών. Η συχνότητα της

υπέρτασης στα διαβητικά άτομα είναι 1,5 έως 3 φορές υψηλότερη από εκείνη του

γενικού πληθυσμού. Επίσης, μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι άτομα τα οποία

πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση έχουν περίπου διπλάσιο

κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου, σε σύγκριση με άτομα τα οποία

πάσχουν μόνο από αρτηριακή υπέρταση. Αντιστρόφως, η υπέρταση έχει

αναγνωριστεί και ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση διαβήτη.

Οι ασθενείς με υπέρταση έχουν 2-3 φορές υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν

διαβήτη συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογική αρτηριακή πίεση.

A. Επιπλοκές Αρτηριακής Υπέρτασης Επίδραση στα αγγείαΣτα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση έχουν περιγραφεί δομικές και

λειτουργικές διαταραχές του αγγειακού ενδοθηλίου. Η υπεργλυκαιμία, μέσω

ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης C, έχει δυσμενείς επιδράσεις στο

ενδοθήλιο των αγγείων, τον αγγειακό τόνο και προκαλεί αθηροσκλήρωση.

Επίσης, τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης (ινσουλινοαντοχή) ασκούν αθηρογενετική

δράση τόσο στα ενδοθηλιακά κύτταρα όσο και στα λεία μυϊκά κύτταρα των

αγγειακών τοιχωμάτων.

Ο σακχαρώδης διαβήτης και η υπέρταση σχετίζονται επίσης με αιματολογικές

διαταραχές. Η αυξημένη συσσώρευση και συγκόλληση των αιμοπεταλίων καθώς

και τα υψηλότερα από τα συνήθη επίπεδα ορισμένων παραγόντων πήξης

συμβάλλουν στη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας.

1

Βλάβες στην καρδιά

Ο επιπολασμός της στεφανιαίας νόσου είναι περίπου 55% στον πληθυσμό των

ενηλίκων διαβητικών σε σύγκριση με 2-4% στο γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, το

ποσοστό καρδιαγγειακών θανάτων είναι διπλάσιο στους άνδρες και τετραπλάσιο

στις γυναίκες που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με το γενικό

πληθυσμό. Επιπλέον, μελέτες έδειξαν ότι το ποσοστό της επαναστένωσης μετά

από αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αρτηριών είναι περίπου 2 φορές

υψηλότερο στους διαβητικούς ασθενείς σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό.

Η στεφανιαία νόσος είναι πολύ πιο συχνή σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη

από ότι σε ασθενείς που πάσχουν από υπέρταση ή διαβήτη και μόνο. Στη μελέτη

PROCAM, για 2.681 άνδρες που δεν είχαν κανένα παράγοντα καρδιαγγειακού

κινδύνου, η συχνότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου ήταν 6/1000 σε 4 έτη.

Αντίθετα, η συχνότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου στους συμμετέχοντες με

υπέρταση ή διαβήτη ήταν 14 και 15/1000 σε 4 έτη, αντίστοιχα. Όταν και οι δύο

παράγοντες κινδύνου ήταν παρόντες στον ίδιο ασθενή, η συχνότητα αυξήθηκε σε

48/1000.

Αρκετές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο σακχαρώδης διαβήτης σχετίζεται με

μυοκαρδιοπάθεια, η οποία είναι ανεξάρτητη από την παρουσία στεφανιαίας

νόσου. Οι μυοκαρδιακές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στα διαβητικά άτομα

περιλαμβάνουν τη μυϊκή υπερτροφία, την πάχυνση της βασικής μεμβράνης των

τριχοειδών, την υπερτροφία του ενδοθηλίου των αρτηριολίων του μυοκαρδίου, τα

μικροανευρύσματα των τριχοειδών και την εστιακή συσσώρευση κολλαγόνου. Οι

παραπάνω αλλοιώσεις της μυοκαρδιακής δομής συνδέονται με διαταραχές της

κοιλιακής λειτουργίας. Η διαστολική δυσλειτουργία είναι πρώιμο εύρημα της

διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας και μπορεί να διαγνωστεί ακόμη και σε νέα

διαβητικά άτομα πριν από την έναρξη της συστολικής δυσλειτουργίας.

Βλάβες στα νεφρά

Οι πιο συχνές αιτίες νεφρικής νόσου τελικού σταδίου είναι ο σακχαρώδης

διαβήτης και η υπέρταση. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη μπορούν να

2

εμφανίσουν νόσο των νεφρών και περίπου το ένα τρίτο θα εμφανίσουν διαβητική

νεφροπάθεια, η οποία αντιπροσωπεύει σχεδόν το 50% όλων των νέων

περιπτώσεων νεφρικής νόσου τελικού σταδίου.

Η πρώτη κλινική εκδήλωση της διαβητικής νεφροπάθειας είναι η

μικρολευκωματινουρία (20-200 μg/min), η οποία, εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία,

μπορεί να εξελιχθεί σε εμφανή νεφροπάθεια σε 10-15 χρόνια , και είναι επίσης

δείκτης καρδιαγγειακής νόσου.

Η υπέρταση είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη νεφρική νόσο

τελικού σταδίου, και αντιπροσωπεύει το 27% όλων των περιπτώσεων νεφρικής

νόσου τελικού σταδίου στις ΗΠΑ. Η χρόνια υπέρταση προκαλεί πτώση της

νεφρικής λειτουργίας και όταν συνδυάζεται με το σακχαρώδη διαβήτη επιταχύνει

την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Η διατήρηση της αρτηριακής πίεσης σε

τιμές < 130/80 mmHg μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε

ασθενείς με διαβήτη.

B. Θεραπευτικοί Στόχοι Αρτηριακής Πίεσης

• Στους ασθενείς με διαβήτη η τιμές της συστολικής αρτηριακής πίεσης

(ΣΑΠ) πρέπει να διατηρηθούν < 130 mmHg.

• Στους ασθενείς με διαβήτη η τιμές της διαστολικής αρτηριακής πίεσης

(ΔΑΠ) πρέπει να διατηρηθούν < 80 mmHg. Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει τα οφέλη της μείωσης της

αρτηριακής πίεσης σε τιμές <140 mmHg για την ΣΑΠ και <80 mmHg για τη ΔΑΠ

σε άτομα με διαβήτη (μείωση της στεφανιαίας νόσου, αγγειακών εγκεφαλικών

επεισοδίων και νεφροπάθειας).

Γ. Συστάσεις για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης

• Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται σε κάθε τακτική επίσκεψη στο διαβητολογικό ιατρείο. Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν

συστολική αρτηριακή πίεση ≥130 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση

≥80 mmHg θα πρέπει να έχουν μια δεύτερη μέτρηση της αρτηριακής

πίεσης στην επόμενη επίσκεψη στο ιατρείο. Νέες τιμές της συστολικής

3

αρτηριακής πίεσης ≥130 mmHg ή της διαστολικής αρτηριακής πίεσης ≥80

mmHg επιβεβαιώνουν τη διάγνωση της υπέρτασης.

• Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης στο ιατρείο θα πρέπει να ακολουθεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για το γενικό πληθυσμό:

μέτρηση σε καθιστή θέση, με τα πόδια στο πάτωμα, το βραχίονα στο ύψος

της καρδιάς, και μετά από 5 λεπτά ανάπαυσης. Οι αυξημένες τιμές θα

πρέπει να επιβεβαιωθούν σε ένα άλλο ραντεβού.

• Η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι και η 24-ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης μπορούν να μας προσφέρουν

περισσότερες πληροφορίες για την πιθανή «υπέρταση της λευκής

μπλούζας» ή διαφορών μεταξύ μετρήσεων στο ιατρείο και της

πραγματικής αρτηριακής πίεσης. Μελέτες σε μη διαβητικά άτομα έχουν

δείξει καλύτερη συσχέτιση με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο των μετρήσεων

στο σπίτι από τις μετρήσεις στο ιατρείο. Ωστόσο, η πλειοψηφία των

αποδείξεων για τα οφέλη της θεραπείας της υπέρτασης σε άτομα με

διαβήτη βασίζεται σε μετρήσεις στο ιατρείο.

Δ. Κριτήρια έναρξης και στόχος θεραπείας

• Στους διαβητικούς ασθενείς η έναρξη αντιυπερτασικής φαρμακευτικής

θεραπείας προτείνεται σε επίπεδα αρτηριακής πίεσης στα όρια της

οριακής υπέρτασης, δηλαδή πάνω από 130/85 mmHg. Αν η αρτηριακή

πίεση είναι πάνω από 150/95 mmHg, ο γιατρός μπορεί να επιλέξει να

αρχίσει θεραπεία με συνδυασμό δύο αντιυπερτασικών φαρμάκων.

• Στις τελευταίες Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπέρταση

(2007) η παραπάνω στρατηγική προτείνεται και για άτομα με μεταβολικό

σύνδρομο. Για την αποφυγή αδικαιολόγητης και ανώφελης θεραπείας, η

έναρξη της φαρμακευτικής θεραπείας πρέπει να προτείνεται μετά την

επιβεβαίωση της αύξησης της αρτηριακής πίεσης σε τουλάχιστον 2-3

επισκέψεις με τουλάχιστον 2 μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης σε κάθε

επίσκεψη.

4

• Σε διαβητικούς ασθενείς με οριακές τιμές αρτηριακής πίεσης είναι σκόπιμη

η αξιολόγηση της πίεσης εκτός ιατρείου, είτε με 24ωρη καταγραφή σε μια

συνηθισμένη εργάσιμη ημέρα, ή με μετρήσεις στο σπίτι για 7 εργάσιμες

μέρες (διπλές μετρήσεις, πρωί και απόγευμα, με αξιόπιστο ηλεκτρονικό

πιεσόμετρο βραχίονα).

• Περίπου 30% των διαβητικών ασθενών με οριακές τιμές αρτηριακής

πίεσης στο ιατρείο, οι μετρήσεις εκτός ιατρείου είναι ενδεικτικές

υπέρτασης. Το φαινόμενο αυτό, που είναι γνωστό ως συγκαλυμμένη υπέρταση, συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακό επεισόδιο

όπως και η αρρύθμιστη υπέρταση. Τα άτομα με συγκαλυμμένη υπέρταση

χρειάζονται αντιυπερτασική θεραπεία, η οποία τιτλοποιείται με βάση τις

μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης εκτός ιατρείου.

Ε. Επιλογή 1ου αντιυπερτασικού φαρμάκου

Σύμφωνα με τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης (2007), του

Αμερικανικού Νεφρολογικού Ιδρύματος (2007) και της Αμερικανικής

Διαβητολογικής Εταιρείας (2008) ως φάρμακα πρώτης γραμμής θεραπεία για την

υπέρταση σε διαβητικούς ασθενείς προτείνονται οι αποκλειστές του άξονα

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, δηλαδή οι αναστολείς ΜΕΑ και οι

ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης.

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τόσο οι αναστολείς ΜΕΑ όσο και οι ανταγωνιστές

υποδοχέων αγγειοτασίνης μακροπρόθεσμα μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης

σακχαρώδη διαβήτη, ακόμα και όταν συνδυάζονται με θειαζιδικά διουρητικά.

Αντίθετα, οι β-αποκλειστές χορηγούμενοι σε μονοθεραπεία και ακόμα

περισσότερο σε συνδυασμό με διουρητικά αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης

διαβήτη.

Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης προτείνει τους αποκλειστές του άξονα

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε όλους

τους υπερτασικούς αρρώστους με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη

(προδιαβήτη, μεταβολικό σύνδρομο, κλπ).

5

ΣΤ. Συνδυασμοί αντιυπερτασικών φαρμάκων

• Στους διαβητικούς υπερτασικούς η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης είναι

γενικά πιο δύσκολη από όσο στους μη διαβητικούς. Επιπλέον, όπως

αναφέρθηκε παραπάνω στους διαβητικούς η πίεση-στόχος είναι

χαμηλότερη. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι στις περισσότερες

περιπτώσεις για την επίτευξη άριστης ρύθμισης χρειάζεται συνδυασμένη

θεραπεία με 2-3 αντιυπερτασικά φάρμακα. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω,

σε αρκετές περιπτώσεις έναρξη θεραπείας μπορεί να γίνει με δύο

φάρμακα μαζί.

• Οι αποτελεσματικότερες επιλογές δεύτερου φαρμάκου σε διαβητικούς

ασθενείς υπό μονοθεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή ανταγωνιστή

υποδοχέων αγγειοτασίνης και αρτηριακή πίεση πάνω από τον

συνιστώμενο στόχο είναι τα θειαζιδικά διουρητικά και οι μακράς δράσης

διυδροπυριδίνες.

• Στις τελευταίες οδηγίες της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας και του

Αμερικανικού Νεφρολογικού Ιδρύματος ως δεύτερο θεραπευτικό βήμα

στους διαβητικούς υπερτασικούς προτείνεται η χορήγηση θειαζιδικού

διουρητικού. Η προσθήκη θειαζιδικών διουρητικών ακόμα και σε μικρές

δόσεις μπορεί να έχει δυσμενή επίδραση στη ρύθμιση του σακχαρώδη

διαβήτη. Σημειώνεται όμως ότι η χρησιμοποίηση μικρών δόσεων

διουρητικών είναι συχνά απαραίτητη για την επίτευξη άριστης ρύθμισης σε

διαβητικούς υπερτασικούς.

• H προσθήκη μιας μακράς δράσης διυδροπυριδίνης σε ασθενείς

αρρύθμιστους υπό μονοθεραπεία με αποκλειστή του άξονα ρενίνης-

αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης επίσης είναι μια αποτελεσματική

θεραπευτική επιλογή.

• Σε πολλές περιπτώσεις άριστη ρύθμιση δεν επιτυγχάνεται με διπλό

συνδυασμό πλήρων δόσεων αποκλειστή του άξονα ρενίνης-

αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και θειαζιδικού διουρητικού (συνήθως

υδροχλωροθειαζίδη 12,5-25 mg).

6

• Στους τριπλούς συνδυασμούς πρέπει οπωσδήποτε να περιλαμβάνεται

θειαζιδικό διουρητικό (αν δεν έχει ήδη χορηγηθεί ως δεύτερο φάρμακο)

εκτός αν υπάρχει αντένδειξη (π.χ. ουρική αρθρίτιδα). Αν χρειαστεί μπορεί

στη συνέχεια να προστεθούν αντιαδρενεργικά φάρμακα (α1-αποκλειστές,

β-αποκλειστές, αγωνιστές κεντρικών Ι1 υποδοχέων) ή δεύτερος

αποκλειστής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης

(αναστολέας ΜΕΑ αν ήδη χορηγείται ανταγωνιστής υποδοχέων

αγγειοτασίνης ή το αντίστροφο). Προτιμώνται φάρμακα με πλήρη 24ωρη

διάρκεια δράσης τα οποία κατά κανόνα χορηγούνται όλα μαζί αμέσως

μετά την πρωινή έγερση.

• Οι αναστολείς της ρενίνης είναι μια νέα κατηγορία φαρμάκων με

ενδιαφέρουσα προοπτική στην θεραπεία της υπέρτασης στους

διαβητικούς ασθενείς. Ως παράγοντες που αποκλείουν το σύστημα

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης αναμένεται να παρέχουν αντίστοιχα

πλεονεκτήματα με αυτά των αναστολέων ΜΕΑ και των ανταγωνιστών των

υποδοχέων της αγγειοτασίνης. Επιπλέον, ο αποκλεισμός του συστήματος

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με τα φάρμακα αυτά στην αρχή της

ενεργοποίησής του, ίσως παρέχει επιπλέον πλεονεκτήματα, γεγονός το

οποίο προς το παρόν παραμένει αναπάντητο.

ΙΑ. Μελέτες αποτελεσματικότητας των αντιυπερτασικών φαρμάκων ως προς την μείωση των επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη Σε 3 μελέτες (INSIGHT, NORDIL, STOP-2) που συνέκριναν αναστολείς διαύλων

ασβεστίου, με διουρητικά ή β-αποκλειστές κανένα σχετικό πλεονέκτημα δεν

παρατηρήθηκε σε κάποια ομάδα, όσον αφορά την ελάττωση της εμφάνισης

μειζόνων καρδιοαγγειακών γεγονότων, καρδιοαγγειακού θανάτου ή συνολικής

θνησιμότητας.

Σε 3 μελέτες (UKPDS, CAPPP, STOP-2) που συνέκριναν αναστολείς ΜΕΑ με

διουρητικά ή β-αποκλειστές μόνο μία (η CAPPP) κατέδειξε σημαντικά μεγαλύτερη

μείωση μειζόνων καρδιοαγγειακών συμβαμάτων και συνολικής θνησιμότητας

7

στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ, ενώ οι άλλες δύο

έδωσαν αντιφατικά και μη σημαντικά αποτελέσματα.

Σε 2 μελέτες (ABCD, STOP-2) που συνέκριναν αναστολείς ΜΕΑ με αναστολείς

διαύλων ασβεστίου βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ των

αναστολέων του ΜΕΑ σε μία από αυτές (ABCD-HT) μόνο ως προς τη μείωση

μειζόνων καρδιοαγγειακών συμβαμάτων.

Σε 2 μεγάλες μελέτες (IDNT, RENAAL) όπου συμπεριελήφθησαν διαβητικοί με

νεφροπάθεια, οι ασθενείς που ελάμβαναν ανταγωνιστές υποδοχέων

αγγειοτασίνης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου είχαν σημαντικά λιγότερη

επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία, τελικού σταδίου νεφρική νόσο με διπλασιασμό

της βασικής κρεατινίνης ορού, τελικού σταδίου νεφρική νόσο και θάνατο.

Παρότι υπήρχε η ίδια διαφορά αρτηριακής πίεσης στην ομάδα με αναστολείς

διαύλων ασβεστίου έναντι του placebo, όπως στην ομάδα με ανταγωνιστές

υποδοχέων αγγειοτασίνης έναντι του placebo δεν είχαμε μείωση στην

επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας στην ομάδα με αναστολείς διαύλων

ασβεστίου έναντι του placebo.

Η μελέτη MARVAL σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογήσει την ανεξάρτητη

από την αρτηριακή πίεση επίδραση της βαλσαρτάνης στην μείωση της

απέκκρισης αλβουμίνης στα ούρα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

και μικροαλβουμινουρία. Το πρωτογενές τελικό σημείο της μελέτης ήταν η

ποσοστιαία αλλαγή στην απέκκριση αλβουμίνης από τη βασική απέκκριση μετά

από 24 εβδομάδες. Στις 24 εβδομάδες η απέκκριση αλβουμίνης ήταν 56% της

βασικής στην ομάδα βαλσαρτάνης και 92% της βασικής στην ομάδα της

αμλοδιπίνης, αποτελέσματα που καταδεικνύουν πολύ σημαντική διαφορά μεταξύ

των δύο ομάδων (P<0,001). Η βαλσαρτάνη μείωσε την απέκκριση αλβουμίνης

στον ίδιο βαθμό μεταξύ υπερτασικών και μη ασθενών. Περισσότεροι ασθενείς

επανήλθαν σε νορμοαλβουμινουρία με την βαλσαρτάνη (29,9% vs 14,5%,

P=0,001). Κατά την διάρκεια της μελέτης η μείωση της αρτηριακής πίεσης ήταν

παρόμοια μεταξύ βαλσαρτάνης – αμιλοδιπίνης. Επομένως για τον ίδιο βαθμό

ελάττωσης της αρτηριακής πίεσης η βαλσαρτάνη μείωσε την απέκκριση

αλβουμίνης πιο αποτελεσματικά από ότι η αμλοδιπίνη σε ασθενείς με διαβήτη

8

τύπου και μικροαλβουμινουρία. Είναι προφανής λοιπόν η αντιπρωτεινουρική

δράση της βαλσαρτάνης.

Η μελέτη RENAAL είχε ως στόχο την μελέτη της επίδρασης της λοσαρτάνης να

ανιχνεύσει παράγοντες κινδύνου για νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Τα

αποτελέσματα βοήθησαν στην ανάπτυξη ενός συστήματος εκτίμησης κινδύνου

για νεφρική νόσο τελικού σταδίου το οποίο τονίζει την σημασία του επιπέδου της

αλβουμινουρίας, της αυξημένης κρεατινίνης και μειωμένης αιμοσφαιρίνης στην

πρόβλεψη της ανάπτυξης νεφρικής νόσου τελικού σταδίου σε ασθενείς με

σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια.

Η μελέτη IRMA 2 κατέδειξε τα ευεργετήματα της ιρβεσαρτάνης στην διαβητική

νεφροπάθεια. Επιπλέον στην μελέτη IRMA 2 αποδείχτηκε ότι η ενδοθηλιακή

δυσλειτουργία και η φλεγμονή αποτελούν παράγοντες πρόβλεψης της εξέλιξης

της μικροαλβουμινουρίας σε διαβητική νεφροπάθειας σε ασθενείς με διαβήτη

τύπου 2.

Πρόσφατα δημοσιεύθηκε μία ανασκόπηση που περιέλαβε 43 μελέτες. Σε 36

από τις 43 μελέτες συνέκριναν αναστολείς ΜΕΑ με placebo (4.008 ασθενείς), σε

4 από τις 43 συνέκριναν ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης με placebo

(3.331 ασθενείς) και σε 3 από τις 43 συνέκριναν αναστολείς ΜΕΑ με

ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (206 ασθενείς). Η παραπάνω

ανασκόπηση είχε ως στόχο την έρευνα της επιρροής των αναστολέων ΜΕΑ και

των ανταγωνιστών υποδοχέων αγγειοτασίνης στην θνησιμότητα και την νεφρική

λειτουργία σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Τα αποτελέσματα της

ανασκόπησης έδειξαν πλεονέκτημα επιβίωσης με την χρήση αναστολέων ΜΕΑ

σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Το σχετικό πλεονέκτημα επιβίωσης του

ενός παράγοντα έναντι του άλλου είναι άγνωστο επειδή μόνο έμμεσες συγκρίσεις

βασισμένες σε μικρές μελέτες είναι διαθέσιμες.

Η μελέτη ADVANCE είναι μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία

έλαβαν μέρος 1.1140 ασθενείς και στην οποία συμμετείχαν 215 κέντρα από 20

διαφορετικές χώρες. Η συνδυασμένη χορήγηση perindopril και indapamide

(perindopril 2mg, indapamide 0,625mg για 3 μήνες και ακολούθως 4mg

perindopril και 1,25 indapamide) σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με σακχαρώδη

9

διαβήτη τύπου 2 μείωσε τον κίνδυνο θανάτου και τον κίνδυνο μειζόνων

μακροαγγειακών ή μικροαγγειακών γεγονότων. Οι επιμέρους μειώσεις σε

μακροαγγειακά ή μικροαγγειακά γεγονότα ήταν παρόμοιες αλλά όχι ανεξάρτητα

σημαντικές. Διαπιστώθηκαν σημαντικές μειώσεις στις στεφανιαίες και νεφρικές

επιπλοκές αλλά όχι στις αγγειακές εγκεφαλικές και οφθαλμικές επιπλοκές.

Για έναν μέσο όρο 4,3 ετών παρακολούθησης, ο κίνδυνος για ένα μείζον

μακροαγγειακό ή μικροαγγειακό γεγονός μειώθηκε από 16,8% σε 15,5%,

υποδηλώνοντας ότι για κάθε 66 ασθενείς που ξεκινούν μια μακροπρόθεσμη

θεραπεία με perindopril και indapamide, ένας ασθενής θα αποφύγει τουλάχιστον

ένα μείζων αγγειακό γεγονός σε 5 χρόνια. Επίσης καταγράφηκε 18% μείωση

στον κίνδυνο θανάτου από καρδιοαγγειακή νόσο, που ήταν κυρίως υπεύθυνη για

μια μείωση της ολικής θνησιμότητας της τάξεως του 14%.

Στη μελέτη UKPDS 38, έγινε σύγκριση του αυστηρού ελέγχου της αρτηριακής

πίεσης που στόχευε σε επίπεδα <150/85mmHg όπου χρησιμοποιήθηκε

αναστολέας ΜΕΑ (captopril 25mg x 2 αυξανόμενο σε 50mg x 2) ή β-blocker

(atenolol 50mg x 1 αυξανόμενο σε 100mg x 1εαν κρινόταν απαραίτητο) σαν

κύρια θεραπεία, με λιγότερο αυστηρό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης που στόχευε

σε επίπεδα <180/105 mmHg. Άλλα φάρμακα προστέθηκαν αν τα κριτήρια

ελέγχου της αρτηριακής πίεσης δεν πληρούνταν στην ομάδα αυστηρού ελέγχου

της πίεσης. Το ίδιο συνέβη στην ομάδα λιγότερου αυστηρού ελέγχου όταν δεν

επιτυγχάνονταν τα επιθυμητά όρια αρτηριακής πίεσης χωρίς φαρμακευτική

θεραπεία. Η προτεινόμενη ακολουθία ήταν φουροσεμίδη 20mg ημερησίως,

νιφεδιπίνη βραδείας αποδέσμευσης 10mg x 2, μεθυλντόπα 250mg x 2,

πραζοσίνη 1mg x 3. Στην ομάδα των ασθενών με αυστηρό έλεγχο της

αρτηριακής πίεσης επιτεύχθηκε μια σημαντική μείωση του κινδύνου της τάξεως

του 24% για όλα τα τελικά σημεία των επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη τύπου

2. Επίσης υπολογίστηκαν μείωση 32% του κινδύνου για θάνατο σχετιζόμενο με

διαβήτη, μείωση 44% του κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και

μείωση 37% του κινδύνου για μικροαγγειακή νόσο, για την ομάδα του αυστηρού

ελέγχου της αρτηριακής πίεσης.

10

Στην μελέτη AVOID η προσθήκη ενός αναστολέα της ρενίνης (αλισκιρένη 300

mg) σε 599 ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια υπό θεραπεία με ανταγωνιστή

υποδοχέων αγγειοτασίνης (λοσαρτάνη 100 mg) επί 6 μήνες προκάλεσε επιπλέον

μείωση την πρωτεϊνουρίας κατά 20% (p<0.001) χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες.

Μείωση της πρωτεϊνουρίας πάνω από 50% παρατηρήθηκε στο 25% των

ασθενών υπό αλισκιρένη και στο 12.5% αυτών υπό εικονικό φάρμακο (p<0.001).

Η αντιπρωτεϊνουρική δράση της προσθήκης της αλισκιρένης ήταν ανεξάρτητη της

αντιυπερτασικής, δεδομένου ότι στη ομάδα αυτή η αρτηριακή πίεση ήταν μόλις

2/1 mmHg χαμηλότερη (συστολική/διαστολική).

Στην μελέτη ACCOMPLISH, συνολικά 11.506 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας άνω

των 60 ετών με μεγάλο συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο εκ των οποίων 60%

ήταν διαβητικοί πήραν θεραπεία με συνδυασμό ενός αναστολέα ΜΕΑ

(μπεναζεπρίλη) με θειαζιδικό διουρητικό (υδροχλωροθειαζίδη) ή με ανταγωνιστή

ασβεστίου (διυδροπυριδίνη αμλοδιπίνη). Η αρτηριακή πίεση με την θεραπεία

διατηρήθηκε σε επίπεδα 132/84 mmHg, χωρίς διαφορά στις δύο ομάδες. Εν

τούτοις, η μελέτη διεκόπη πρόωρα μετά από παρακολούθηση 3 ετών λόγω

σημαντικά μικρότερου σχετικού κινδύνου για μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο στη

ομάδα αναστολέα ΜΕΑ με ανταγωνιστή ασβεστίου κατά 19.6% (σχετικός

κίνδυνος 0.80, 95% όρια αξιοπιστίας 0.72 και 0.90, p<0.001). Η μελέτη αυτή θέτει

σε συζήτηση της επιλογή του δευτέρου φαρμάκου σε αρρώστους με μεγάλο

καρδιαγγειακό κίνδυνο (διαβητικούς και μη) που δεν ρυθμίζονται με

μονοθεραπεία με έναν αποκλειστή του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης.

ΙΒ. Σημασία της επίτευξης άριστης ρύθμισης

Μεγάλης μελέτες επιβίωσης έχουν αποδείξει τη σημασία της άριστης ρύθμισης

της αρτηριακής πίεσης στους διαβητικούς υπερτασικούς. Έχει όμως

αναγνωριστεί ότι όταν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι λίγο πάνω από τον

στόχο (π.χ. 135/70 mmHg) οι γιατροί συνήθως δεν επιμένουν με εντατικοποίηση

και ενίσχυση της φαρμακευτικής θεραπείας. Στις περιπτώσεις αυτές, ακόμα κι αν

ήδη χορηγείται τριπλή θεραπεία, το όφελος της επιπλέον μείωσης της

11

συστολικής πίεσης κατά 10 mmHg ώστε να επιτευχθεί άριστη ρύθμιση (~125

mmHg) συμβάλλει σημαντικά στην περαιτέρω μείωση του κινδύνου για

καρδιαγγειακό επεισόδιο. Ο γιατρός πρέπει να επιμείνει με σταδιακή ενίσχυση

της φαρμακευτικής θεραπείας μέχρι την επίτευξη άριστης ρύθμισης της

αρτηριακής πίεσης. Οι λίγες περιπτώσεις με δύσκολη ή ανθεκτική υπέρταση

πρέπει να παραπέμπονται σε εξειδικευμένα ιατρεία για πιθανή διερεύνηση και

αντιμετώπιση.

12

Βιβλιογραφία

1. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes—3.

2008 (Position Statement). Diabetes Care 31(Suppl. 1): S12–S54, 2008

2. Arauz-Pacheco C, Parrott MA, Raskin P: The treatment of hypertension 8.

in adult patients with diabetes. Diabetes Care 25:134 –147, 2002

3. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et al;

STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose

antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome.

Diabetes Care 2006; 29:2592-2597.

4. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Blood

pressure dependent and independent effects of agents that inhibit the

renin-angiotensin system. J Hypertens 2007; 25:951-958.

5. Brenner BM. Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving

HH,et al Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in

patients with type 2 diabetes and nephropathyN. Engl. J. Med

2001;345:851-60

6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL

Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National

Heart, Lung, and Blood Institute. National High Blood Pressure Education

Program Coordinating Committee. Hypertension 2003; 42:1206-1252.

7. Cohn JN, Tognoni GValsartan Heart Failure Trial Investigators. A

randomized trial of the angiotensin-receptor plocker valsartan in chronic

heart failureN.Engl. J. Med 2001;345:1667-75

8. David M. Nathan, John B. Buse, Mayer B. Davinson et al. Medical 2.

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus

Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus

statement of the American Diabetes Association and the European

Association for the Study of Diabetes. DIABETES CARE, VOLUME 32,

NUMBER 1, JANUARY 2009, 32:1–11.

13

9. Giovanni F M Strippoli, Maria Craig, Jonatathan Deeks, Francesco P

Schena, Jonathan C Craig, Effects of angiotensin converting enzyme

inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal

outcomes in diabetic nephropathy: systematic reviewBMJ. 2004 Oct

9;329(7470):828

10. Groosman E, Messerli FH, Goldbourt U, Intensive blood pressure control

and drugs reduce morbidity and mortality in hypertension and diabetes

mellitusEvidence based Med 2001;6:44

11. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, et al;

ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or

hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med

2008; 359:2417-2428.

12. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice

Recommendations 3. for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J

Kidney Dis 2007; 49:S12-S154.

13. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain

first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis.

Lancet 2005; 366:1545-1553.

14. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G,

et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension.

European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of

Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

15. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and

antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24:3-10.

16. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T

Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin

–converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease

(COOPERATE):a randomised controlled trial Lancet 2003;361:117-24

17. NICE clinical guideline 34. Hypertension: management of hypertension in

adults in primary care (partial update of NICE clinical guideline 18).

14

London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2006.

www.nice.org.uk/CG018.

18. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK; AVOID Study

Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and

nephropathy. N Engl J Med 2008; 358:2433-2446.

19. Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal

B, Woodward M, Billot L, Harrap S, et alEffects of a fixed combination of

perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular

outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a

randomised controlled trial. Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):829-40.

20. Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, Gersh BJ, Gore J, Izzo JL Jr, et al.

Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic

heart disease: A scientific statement from the American Heart Association

Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical

Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation 2007; 115:2761-

2788.

21. Ruilope L, Kjeldsen SE, de la Sierra A, Mancia G, Ruggenenti P, Stergiou

GS, Bakris GL, Giles TD. The kidney and cardiovascular risk: Implications

for management: Consensus statement from the European Society of

Hypertension. Blood Press 2007; 16:72-79.

22. Standards of Medical Care in Diabetes 2008. Position statement of the 2.

American Diabetes Association. Diabetes Care 2008; 31:S12-S54.

23. Stergiou GS, Salgami EV, Tzamouranis DG, Roussias LG. Masked

hypertension assessed by ambulatory blood pressure versus home blood

pressure monitoring: is it the same phenomenon? Am J Hypertens 2005;

18:772-778.

24. Stergiou GS, Salgami EV. European, American and International

guidelines for hypertension management: agreement and disagreement.

Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:359-368.

25. Study Rationale and Design of ADVANCE: Action in Diabetes and

Vascular disease – pretarax and diamicron MR controlled evaluation

15

26. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular

complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes

Study Group BMJ. 1998 Sep 12;317(7160):703-13

27. Zanchetti A, Ruilope LMAntihypertensive treatment in patients with type-2

diabetes mellitus: what guidance from recent controlled randomized trials?

J Hypertens. 2002 Nov;20(11):2099-110

16