La Thalassémie La Thalassémie IntermédiaireIntermédiaire

Raouf HafsiaRaouf Hafsia

Service Hématologie BiologiqueService Hématologie BiologiqueHôpital Aziza OthmanaTunisHôpital Aziza OthmanaTunis

IntroductionIntroduction

La thalassémie =anomalie monogènique La thalassémie =anomalie monogènique Thal Thal ββ ou ou αα … …

Fréquente :Fréquente : 270 millions de porteurs 270 millions de porteurs

(80 millions (80 millions ββ thal) thal)

Clinique polymorpheClinique polymorphe Anémie hémolytique de sévérité Anémie hémolytique de sévérité variable:variable:

Asymptomatique,Intermédiaire,SévèreAsymptomatique,Intermédiaire,Sévère

OBJECTIFSOBJECTIFS

Thalassémie intermédiaire (Thalassémie intermédiaire (TITI))

Mise au point : ActualitésMise au point : Actualités

Expérience TunisienneExpérience Tunisienne

Définition de la T IDéfinition de la T I

Groupe hétérogène de thalassémiesGroupe hétérogène de thalassémies

Mécanisme moléculaire complexe Mécanisme moléculaire complexe avec avec des gènotypes multiplesdes gènotypes multiples

Expression phénotypique Expression phénotypique variable :variable :

La Thalassémie La Thalassémie IntermédiaireIntermédiaire

SévèrSévèree

Asymptomatique

Rietti-Greppi-Micheli Rietti-Greppi-Micheli ((1955)1955)

Thalassemia intermedia illustrated:Thalassemia intermedia illustrated:

“ “ tootoo hematologically severe hematologically severe

to be called minor to be called minor

butbut

“ “ tootoo mild to be called major mild to be called major””

Définition CliniqueDéfinition Clinique

Critéres majeursCritéres majeurs : : AGE d’apparition Tardif +++ (> 2 ans AGE d’apparition Tardif +++ (> 2 ans

)) Anémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaireAnémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaire Non transfusion dépendanteNon transfusion dépendante Splénomégalie constanteSplénomégalie constante ± ± Dysmorphie faciale Dysmorphie faciale

Classée en Classée en 3 Phénotypes ?3 Phénotypes ? TI assez modérée; TI modérée ; TI assez modérée; TI modérée ; TI assez sévère TI assez sévère

Phadke SR Indian J Pediatr Phadke SR Indian J Pediatr 20032003

Phénotype intermédiairePhénotype intermédiaire ??

Mécanismes?Mécanismes?

Pathophysiologie ?Pathophysiologie ?

Interactions génotypes / Interactions génotypes / phénotypes?phénotypes?

Thalassémie Thalassémie intermédiaireintermédiaire

α

Erythropoièse inefficace Hémolyse périphérique

Pathophysiologie

α α α α α α

α α

α α

α

ß

PATHOPHYSIOLOGIE PATHOPHYSIOLOGIE TITI

D Rund , N Eng J Med 2005

Mécanismes des TIMécanismes des TIFacteurs modulateursFacteurs modulateurs : :

le Poolle Pool αα Géne B Thal modéré:Géne B Thal modéré:

B + ou silencieuxB + ou silencieux Coexistence d’une Coexistence d’une αα thal thal Augmentation de Augmentation de l’Hb Fl’Hb F

Génotypes des Génotypes des Thalassémies Thalassémies intermédiaires (1)intermédiaires (1)1- F HMZ ou HTZ Composite1- F HMZ ou HTZ Composite

BB thal thal atténuéatténué: B+/B+ ou B++ / B°…: B+/B+ ou B++ / B°…

CoExistence d’une CoExistence d’une αα Thal Thal

Augmentation de l’Hb Augmentation de l’Hb FF::

Génotypes des Génotypes des Thalassémies Thalassémies intermédiaires (2)intermédiaires (2)

Augmentation de l’expression Augmentation de l’expression γγ ( Hb F ) ( Hb F ) déterminants génétiques :déterminants génétiques :

-158 Xmn-1 G -158 Xmn-1 G γγ polymorphisme : polymorphisme :PHHF PHHF pancellulairepancellulaire

QTLs controlant F cell en trans du gène B : QTLs controlant F cell en trans du gène B : Xp22; 6q23; 8q11 Xp22; 6q23; 8q11 PHHF hétérocellulairePHHF hétérocellulaire

Mutat°/Délét° région promotrice du gène Mutat°/Délét° région promotrice du gène BB SL TheinSL Thein Hematology Hematology 2005 2005

Génotypes des Génotypes des Thalassémies Thalassémies intermédiaires (3)intermédiaires (3)

2- B thal hétérozygote 2- B thal hétérozygote ++ : :

Triplication Triplication αα ( (α α αα α α / / α αα α))

B Thal Dominant :Variant B Thal Dominant :Variant B B

instableinstable

Somatic délétion Somatic délétion 11p15 11p15 en en trans du trans du géne B thal : géne B thal : MosaiqueMosaique cellulaire cellulaire 50%cellules 50%cellules Nles + Nles +

50% cellules 50% cellules ββ thal thal 25% B25% B

Génotypes des Génotypes des Thalassémies Thalassémies intermédiaires (4)intermédiaires (4)33-B Thal et -B Thal et B mutantB mutant ( (Hb E / B thal)Hb E / B thal)

4- 4- B ThalB Thal / PHHF/ PHHF ouou Delta /B ThalDelta /B Thal

5-Autres5-Autres : :

AHSPAHSP= = ααlpha Hb Stabilizing proteinlpha Hb Stabilizing protein Bloque la précipitation des chaines Bloque la précipitation des chaines αα

Facteurs modulateurs des T Facteurs modulateurs des T II

Mutations dans les Mutations dans les Thalassémies Thalassémies Intermédiaires Intermédiaires Méditerranéennes Méditerranéennes ??

Mutations TI % T M %

Cd 39 C->T 24 53.5

IVS 1-110 G->A 17 23

IVS 1-6 T->C 31.5 6.3

IVS1-1 G-A 2.7 7.4

IVS2-745 C-G 3.7 3.5

Complications des T IComplications des T I

??

NEngl j MED 2005; 353

Complications Complications fréquentesfréquentes

Thrombophilie +++Thrombophilie +++ Après Après splénectomiesplénectomieTahar A (Blood 2004)Tahar A (Blood 2004)

2190 TI 4%2190 TI 4% 6670 TM 0.9%6670 TM 0.9%

TVP TVP 40 %40 %Portale AVC 9 %Portale AVC 9 %

Embolie 12 %Embolie 12 %

Capellini (haematol 2000)Capellini (haematol 2000) 30%30% événements événements thromboemboliquesthromboemboliques

AMIROL ELDOR BLOOD 2002

Complications cardiaques

Etude multicentriqueA Thanasios Blood 2001

110 TI

HTAP 59.1%

ICG 5.4 %

Péricardite 8%

Complications de la TI

Hématopoise extramedullaire 20%

•Ulceres de jambes 20 - 30 %

•Endocrinopathies rares tardives

•Ostéoporose•Hypersplénisme tardif

Traitement de La TITraitement de La TI

Fonction du phénotype Fonction du phénotype ++++++

Transfusions épisodiquesTransfusions épisodiques

tardivestardives

indications: indications:

HypersplenismeHypersplenisme

Hématopoiese extramedullaireHématopoiese extramedullaire

Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque

Traitement de La TITraitement de La TI

Splenectomie efficace :Splenectomie efficace : Indications:Indications: Hypersplenisme Hypersplenisme Besoins transfusionnels +++Besoins transfusionnels +++

TTT TTT Nouvelles Nouvelles tendancestendances

1)1) Activateurs de l’expression Activateurs de l’expression des gènes gamma des gènes gamma (Hb F)(Hb F)

Hydroxyurée=10–20mg /kgHydroxyurée=10–20mg /kg Augmente l’ Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dlAugmente l’ Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dl Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%)Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%) Mauvais répondeurs = Agés , Hb F < 10 %Mauvais répondeurs = Agés , Hb F < 10 %

M BradaiM Bradai Blood 2003 ; Blood 2003 ; De PaulaDe Paula Eur J Haematol 2003 Eur J Haematol 2003 DixiDixit Acta hematol 2005; t Acta hematol 2005; KarimKarimi J Pediatric Hematol Oncol 2005i J Pediatric Hematol Oncol 2005

TTT TTT Nouvelles Nouvelles tendancestendancesEPO humaine recombinanteEPO humaine recombinante

ControverséeControversée

Dose dépendanteDose dépendante

ChèreChère

Chaidos A Acta Haematol Chaidos A Acta Haematol 20042004

SPPerrine Hematology 2005SPPerrine Hematology 2005

Thalassémie IntermédiaireThalassémie Intermédiaire Tunisienne Tunisienne

Trait Trait ββ Thalassémique = Thalassémique = 2.17 %2.17 %

ββ Thal Majeure = 700 cas Thal Majeure = 700 cas

ββ Thal Intermédiaire = 100 Thal Intermédiaire = 100 cascas

Consanguinité = 59 %Consanguinité = 59 %

37 cas37 cas suivis à HAO suivis à HAO

Age moy 34 ans (6-83 )Age moy 34 ans (6-83 ) Age diagnostic 20 ans (2 –72)Age diagnostic 20 ans (2 –72) Hb = 9 g / dl (7 – 11.7)Hb = 9 g / dl (7 – 11.7) Splénomégalie modérée 64 %Splénomégalie modérée 64 % Dysmorphie 50 %Dysmorphie 50 %

Profil Profil électrophorètiqueélectrophorètique

B ° Thal HMZ 9 casB ° Thal HMZ 9 cas B + Thal HTZ 9 casB + Thal HTZ 9 cas B + Thal 19 casB + Thal 19 cas

MUTATIONS MUTATIONS TUNISIE TUNISIE MEDITERRANEE MEDITERRANEE

TITI TM TM TI TI TM TM Cd 39 (C-T)Cd 39 (C-T)ββ ° ° 23.523.5 36.25 36.25 2424 53.553.5 IVS 1-110G-A IVS 1-110G-A ββ++ 7.35 21.25 17 23 7.35 21.25 17 23 IVS 1-2 (T-G) IVS 1-2 (T-G) ββ°° 10.29 2.5 10.29 2.5 IVS 1-6 (T-C) IVS 1-6 (T-C) ββ++ 7.35 31.5 6.3 7.35 31.5 6.3 IVS1-1 G-A IVS1-1 G-A ββ ° ° 5.8 5 4.7 7.4 5.8 5 4.7 7.4 IVS2- 745C-G IVS2- 745C-G ββ++ 3.75 3.7 3.5 3.75 3.7 3.5 Cd 6-A Cd 6-A ββ ° ° 4.4 3.3 1.2 4.4 3.3 1.2 -87 C-G -87 C-G ββ++ 8.8 2.7 8.8 2.7 Cd 44(-C)B° 5.88 1.25 0.4Cd 44(-C)B° 5.88 1.25 0.4

ConclusionConclusion

B thal intermédiaire très B thal intermédiaire très hétérogène hétérogène

Le TTT varie en fonction du Le TTT varie en fonction du phénotypephénotype

Transfusion à minima sinon Transfusion à minima sinon splénectomie si hypersplénismesplénectomie si hypersplénisme

Activateurs du gène gamma +Activateurs du gène gamma + Espoir dans la thérapie géniqueEspoir dans la thérapie génique