Pierre Tattevin

Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale,Hôpital Pontchaillou, CHU RennesINSERM U835, Université Rennes I

Le bon usage des tests de libération d’IFN-γ (IGRA):

Le point de vue d’un clinicen

Au menu

1. Pour/contre les tests de libération d’IFN-γ (IGRA) Avantages théoriques Difficultés

2. Infection tuberculeuse latente

3. Tuberculose-maladie

4. Cas cliniques

5. Conclusions

Tests IGRA vs IDR – avantages théoriques

Meilleure spécificité Pas d’impact de la vaccination BCG Peu d’interactions avec autres mycobactéries

Intérêt des contrôles internes des IGRA Dépistage de l’anergie (contrôle positif pris ‘en défaut’) Diagnostic des états d’hyper-réactivité (contrôle négatif ‘réactif’)

Pas d’effet ‘booster’ Exposition antigène ‘ex-vivo’

Support = résultat biologique Pas d’effet ‘observateur’ Trace dans les dossiers (ou les archives) Une seule visite

Tests IGRA vs IDR – les difficultés1. Le prix Pas de remboursement officiel en France Mais études pharmaco-économiques favorables dans certains contextes

2. L’absence de tests de référence pour la validation => Populations testées ‘par défaut’ Pour la spécificité, patients à faible risque d’exposition Pour la sensibilité dans le diagnostic de TB-maladie, séries de TB-maladie Pour la sensibilité dans le diagnostic d’ITL, les suivis (trop courts)

=> Comparaison à l’IDR Avec ses limites

3. La variabilité dans le temps => pas un outil de suivi Cf. étude QUANTIPS: fluctuations inexpliquées chez les soignants

4. L’indiscipline des prescripteurs Nouveau ‘jouet’ / Communication pas toujours désintéressée

Infection tuberculeuse latente

QU’EST CE QU’UNE INFECTION TUBERCULEUSE LATENTE (ITL) ?

Définition ‘Persistance de bacilles tuberculeux (BK) viables dont le

métabolisme est ralenti’ => aucun symptôme Mécanisme = stress hypoxique / efficacité de l’immunité

Diagnostic Tests 2013 = réponse immune (IDR, IGRA) Pas de test pour ‘persistance de BK viables’ En pratique, 3 critères exigés pour ITL

1. Exposition BK avérée (test immuno et/ou contage)2. Eliminer une TB guérie (critère = 6 mois INH/RMP)3. Eliminer une TB-maladie

Pas de symptômes RP strictement normale (sinon, recherches BK +/- TDM)

Infection tuberculeuse latente (ITL)

Infection MaladieTemps

Rép

on

se

imm

un

itai

re

Immunité à médiation cellulaire

Charge bactérienne

Antibody

Réponse immunitaire: de l’infection latente à la maladie

Tuberculose Maladie

infection tuberculeuse latente 90-95 %

TB maladie 5-10 %

Infection tuberculeuse latente (ITL) et tuberculose maladie

EPIDEMIOLOGIE TUBERCULOSE EN FRANCE

Principes du traitement de l’ITL

Objectifs Passer du stade ITL au stade tuberculose (TB) guérie c/o patients à risque d’évolution vers TB-maladie

NB. Risque moyen = 10% ‘à vie’ (5% M12 et 7,5% M24)

Obstacles Balance bénéfices/risques instable Pas de test diagnostique du succès Possibles ré-infections (rares en France)

Moyens Isoniazide (INH), 9 mois ou INH + Rifampicine (RMP), 3 mois

Efficacité majeure (risque TB maladie diminue de 75-90%) Plus de 100 000 patients étudiés

Risque de tuberculose maladie c/o ITL

Landry J. Respir Res 2010

Tuberculose-maladie après infliximab (New England 2001) Précoces (75% < 3 perfusions) <=> réactivation BK latente Caractéristiques des BK de l’immunodéprimé

extra-pulmonaire > 50% diagnostic difficile

Tuberculose-maladie après etanercept Sans doute plus rares qu’après infliximab Moins précoces

Médiane de survenue 1 an versus 3 mois Caractéristiques idem (BK de l’immunodéprimé) ?

Valeur diagnostique des IGRA dans le diagnostic d’ITL

IGRA vs IDR pour ITL - Sensibilité

Méta-analyse ECDC 2010 T-SPOT.TB, Se = 87% QFT-GIT, Se = 67% IDR, Se = 71%

NB. Sensibilité évaluée c/o TB documentées

=> probablement sous-évaluée (ITL ≠ TB maladie)

IGRA vs IDR pour ITL Spécificité et résultats indéterminés

Méta-analyse ECDC 2010 QFT-GIT Sp = 99,4% / Résultats indéterminés = 6,4% T-SPOT.TB Sp = 98% / Résultats indéterminés = 11,1% IDR Sp = 88,7% / Résultats indéterminés = 11,1%

IGRA vs IDR pour ITL – valeurs prédictives

http://www.ecdc.europa.eu

IGRA et coût/efficacitéSimulation enquête 100 cas contacts en France

  Stratégie QFT Stratégie IDR

Nbre de tests positifs 21 53

Nbre de traitements 10 26

Nbre de radios 141 206

   

Coût tests 4 485 € 1 086 €

Coût traitement 3 237 € 8 280 €

Coût radio 2 967 € 4 318 €

Coût effets secondaires 4 € 5 €

   

Coût total 10 693 € 13 688 €

Coût par patient 107 € 137 €Deuffic-Burban et al. IJTLD 2010

Jamais inscrit à la nomenclature (UNCAM) En attente avis HCSP (2011)

IGRA et ITL en pratique

1. Ne diagnostiquer l’ITL que si on pense la traiter1. Coût + difficultés d’interprétation + impact sur patients

2. Ne traiter que ITL à risque de devenir TB maladie1. immunodéprimé ou susceptible de le devenir (TNF, VIH, greffe)2. et/ou contage récent (< 2 ans) et/ou enfant (< 15 ans)3. INH/RMP 3 mois ou INH 9 mois

3. Dans ce contexte, IGRA en 1ère ligne 1. La spécificité prime, vu le contexte ‘bénéfice-risques’2. Données solides, y compris études coût-efficacité 3. T-SPOT.TB ~ QFT-GIT dans cette indication4. Pareillement incapables de différencier ITL de TB maladie ou guérie5. Sachant que sensibilité moindre si immunodéprimé ou enfants

Tuberculose-maladie

IGRA vs IDR pour TB maladie - Sensibilité

Méta-analyse ECDC 2010 T-SPOT.TB, Se = 81% QFT-GIT, Se = 80% IDR, Se = 65%

http://www.ecdc.europa.eu

IGRA vs IDR pour TB maladie Spécificité et résultats indéterminés

Méta-analyse ECDC 2010 QFT-GIT Sp = 79% / Résultats indéterminés = 7% T-SPOT.TB Sp = 59% / Résultats indéterminés = 3,4% IDR Sp = 75%

IGRA vs IDR pour TB maladie c/o enfants < 15 ans

Méta-analyse ECDC 2010 QFT-GIT Se = 79.9% / Sp = 85.8% T-SPOT.TB Se = 42,2% / Sp = 84% IDR Sp = 65,4% / Sp = 89,4%

Récapitulatif

TB latente TB Maladie

Se Sp Se Sp

IDR 71%* 89% 65% 75%

QFT-GIT 67%* 99% 80% 79%

T-SPOT.TB 87%* 98% 81% 59%

http://www.ecdc.europa.eu* Sensibilité évaluée sur TB-maladie

Exemples

1. Malouba K., 67 ans

A vécu en RDC jusqu’à 66 ans

Adénopathie cervicale, fièvre, sueurs, AEG1. Sérologie VIH neg.2. Infiltrat sur RP3. BK neg. (LBA, tubages)

Questions1. Indication IGRA ?

2. CAT si IGRA positif ?

1. Malouba K., 67 ans

A vécu en RDC jusqu’à 66 ans

Adénopathie cervicale, fièvre, sueurs, AEG1. Sérologie VIH neg.2. Infiltrat sur RP3. BK neg. (LBA, tubages)

Questions1. Indication IGRA ?

2. CAT si IGRA positif ?

1. Malouba K., 67 ans

A vécu en RDC jusqu’à 66 ans

Adénopathie cervicale, fièvre, sueurs, AEG1. Sérologie VIH neg.2. Infiltrat sur RP3. BK neg. (LBA, tubages)

Questions1. Indication IGRA ? Non

2. CAT si IGRA positif ?Biopsie ganglionnaire: LNH

2. Erwan R., 37 ans (1)

Hémophilie A - Jamais quitté la France - Fume

Transplantation foie 2008 pour CHC/cirrhose VHC1. Suites simples2. Tacrolimus 4 mg/j – pas de corticoïdes

Douleurs thoraciques / dyspnée / AEG (1 mois)

Epanchement pleural droit

2. Erwan R., 37 ans (2)

Ponction plèvre: 1000 cc liquide séro-sanglant1. K ? Pas de cellules anormales – TDM abdo-pelvien RAS2. LNH ? PCR EBV et HHV-8 nég.3. BK ? ED, PCR et cultures nég.

Reconstitution rapide après drainage

Questions1. Indication IGRA ?

2. CAT si IGRA positif ?

2. Erwan R., 37 ans (2)

Ponction plèvre: 1000 cc liquide séro-sanglant1. K ? Pas de cellules anormales – TDM abdo-pelvien RAS2. LNH ? PCR EBV et HHV-8 nég.3. BK ? ED, PCR et cultures nég.

Reconstitution rapide après drainage

Questions1. Indication IGRA ? Oui

2. CAT si IGRA positif => Traitement d’épreuveSuccès !

Les 2 tests IGRA (Elispot/Quantiferon) sont qualitatifs et globalement équivalents

Que signifie ‘test positif’ ? Le patient a développé une réponse immunitaire

contre une mycobactérie du complexe M. tuberculosis rencontrée il y a plus de 3 mois

Il ne répond pas à la question de la date du contage, ni de l’activité de la Tuberculose (TB guérie=idem)

Que signifie ‘test négatif’ ? Le patient ne s’est pas immunisé contre M.

tuberculosis (ou alors, seulement tout récemment)

Signification des résultats

Conclusion (1) : IGRA et ITL

1. Ne diagnostiquer l’ITL que si on pense la traiter

2. Ne traiter que ITL à risque de devenir TB maladie1. immunodéprimé ou susceptible de le devenir (anti-TNF, VIH, greffe)2. et/ou contage récent (< 2 ans) et/ou enfant (< 15 ans)

3. Dans ce contexte, IGRA en 1ère ligne 1. La spécificité prime, vu le contexte ‘bénéfice-risques’2. T-SPOT.TB ~ QFT-GIT dans cette indication3. Pareillement incapables de différencier ITL de TB maladie ou guérie4. Manque de données c/o immunodéprimés et enfants

Conclusion (2): IGRA et TB-maladie

1. Jamais pour ‘éliminer’ le diagnostic (Se < 80%)

2. Jamais pour confirmer contage avéré1. Pas mieux qu’un bon interrogatoire2. Intérêt nul en zone d’endémie

3. Indications potentielles1. Documenter un contage ‘inattendu’2. T-SPOT.TB pour liquides biologiques (plèvre, LBA, ascite)