SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES JE Kahn Hôpital Foch, Suresnes Réseau Eosinophile- Lille.

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SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUESSYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

JE Kahn

Hôpital Foch, Suresnes

Réseau Eosinophile- Lille

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GATA1PU-1 CEBP

IL-5 IL-3 GM-CSF

4 jours

½ vie: 18H

DIFFERENCIATION

CHIMIOTACTISME

PNE

Eotaxine (CCL11) CCR3

LCT, IL-5,

complément,

PGD2

CRTH

2

MIGRATION TISSULAIRE

PNE ENDOTHELIUM

Intégrine β1-VLA4 VCAM-1

Intégrine β2- CD11a,b,c +CD18

ICAM-1

Integrine α4β7 MadCAM (intestin)

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PNE circulants (1%)

PNE tissulaires 99%

TOXICITE ?

TOXIQUES

- Nombre

- Marqueurs de surface

- Proteines cationiques

- ROS

- Chimiokines

MBPECPEPOEDN

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✗ Maladies dermatologiques

✗ Maladies pulmonaires

✗ Maladies digestives

✗ Maladies systémiques

✗ Hémopathies et néoplasies

✗ Déficits immunitaires

✗ “Allergie”

✗ Iatrogénie

✗ Maladies parasitaires et autres

infections

✗ Syndrome hyperéosinophilique③

PRINCIPALES ETIOLOGIES DES HYPEROSINOPHILIES

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Critères de Chusid (1975)

PNE > 1500 / mm3

Durée > 6 mois

Absence d’étiologie retrouvée

Manifestations viscérales – Infiltration tissulaire

MAIS…..MAIS…..

Chusid MJ, AndersonRE: The hypereosinophilic syndrome: Analysis of fourteen cases with review of the literature. Medecine (Baltimore) 1975; 54: 1

SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

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Coeur 54 à 73%

SNC+SNP 35 à 73%

Poumons 40 à 63%

Digestif 14 à 53%

Peau 50 à 76%

Fauci, Ann Intern Med. 1982; 97

Spry, QJ Med. 1983; 52,

Lefebvre, Bletry, Ann Med Interne (Paris). 1989; 140

✗ Prévalence : 20cas /M 1200pt ?✗ Prédominance masculine ?✗ Age de début 20 à 50 ans✗ Signes généraux

HÉTÉROGÈNE

Ogbogu P. JAMA, soumis

MANIFESTATIONS CLINIQUES

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Myocardite

Thromboses intra VG

Fibrose endomyocardique

Lesions endothélialesHypercoagubilité (MBP et EPO)

- Emboles

- BAV

- IVG aigue

MANIFESTATIONS CARDIAQUES

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Lié à l’atteinte cardiaque +++

- 1975, 57 patients : survie 9 mois, 12 % à 3 ans (Chusid, Medicine, 1975)

- 1989, 40 patients: survie 80% à 5 ans et 42% à 15ans (Lefebvre,

Bletry, Ann Med Int, 89)

• 11 décès : 9 d’origine cardiaque - 2 transformations blastiques

100

75

50

25

% vivants

années5 10

49 31/31 14/16

15

6/9

0

100%

87%

66%

(42%)

(80%)

PRONOSTIC

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SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

₋ PNE>1500/mm3 ₋ HE persistante et/ou atteinte viscérale₋ Absence d’étiologie retrouvée

HE familiale Syndromes de chevauchements

Anomalie 5q31-q33 - Gastroentérite à PNE- Oesophagite à PNE- Pneumopathie à PNE- Cystite à PNE- Autres

SHE lymphoïde

Population clonale T définie par:

-Anomalie phénotypiqueET/OU

- Réarrangement clonal du TCR

SHE idiopathique

-Asymptomatique OU

- Symptomatique OU

- Episodique avec angioedème

SHE myéloprolifératif

SHE (ou LCE) F/P+

Mise en évidence de

FIP1l1 PDGFRA en RT-PCR ou

FISH *

SHE myéloprolifératif

d’étiologie indéterminée

- F/P- ET- clonalité des PNE (HUMARA * *) OU- autres signes de SMP * *

*

LCE F/P-

- Autres anomalie

cytogénétiquesET/OU

- Blastes circulants

Workshop Berne 05, A Klion JACI 06

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♂ 43 ans : HES (PNE= 14

000) avec infiltrats

pulmonaires

t (1- 4) (q44 - q12) = transcrit

de fusion FIP1L1-PDGFRA

Recherche par PCR du

transcrit chez 16 SHE

- 9/16 patients SHE (56%)

- Del 4q12

SHE: ENFIN LA SOLUTION ?

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Récepteur Récepteur αα au au PDGFPDGFRécepteurs membranaires (tyrosines

kinases)

FIP1L1 : Protéine ubiquitaire

( protéine FIP1 de

Saccharomyces cerevisiae)

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SHE et FIP1L1 PDGFRα Fréquence

Réseau Eosinophile: 34 patients

Klion,AD, Blood. 2003 Jun 15;101(12)

Association à un phénotype clinique Syndrome myéloprolifératif

tryptase, vitamine B12

fibrose (coeur, moelle)

Mauvais pronostic

N % F/P+ Age moyen Sex Ratio H/F Coeur

Cools [NEJM 2003] 16 9 (56 %) 52 ans 8/1 2/9

Pardanani [Blood 2004] 89 11 (12 %) 43 ans 10/0 5/11

Pardanani [Leuk Res 2006] 741 21 (3 %) ND ND ND

Jovanovic [Blood 2007] 376 40 (11 %) ND ND ND

Roche [Leuk Res 2004] 35 6 (17 %) 38 ans 6/0 ND

Vandenberghe [Leuk 2004] 17 8 (47%) 49 ans 6/2 3/8

Cilloni [Leukemia 2007] 90 34 (37%) 49 ans 34/0 6/34

Bacher [Haematol 2006] 40 4 (10%) 50 ans 4/0 ND

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SHE MYELOPROLIFERATIFS

TYROSINES KINASES

ANTI TK

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AMM sans étude prospective

Dose 100 mg/j 400 mg

Bonne tolérance

• Myocardite éosinophile aigue : 2 cas

Réponse < 1 mois (1 à 12 semaines)

« 99,9% » de réponse primaire si F/P

Recherche de la dose minimale efficace ? Mutation T674I

Autres tyrosines kinases ++

Pronostic: réversibilité des lésions, transformation

blastique ?

100% de rechute à l’arrêt (Pardanani, Leuk Res 06, Klion Blood 07)

IMATINIB MESYLATE ET SHE FP+

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Cogan, NEJM, 1994Cogan, NEJM, 1994

♂ 33 ans

Rash, signes pulmonaires, PNE = 6000/mm3

Lymphocytes CD3- CD4+

Prolifération clonale

• Simon, NEJM, 1999Simon, NEJM, 1999

- 60 SHE

- Phénotype anormal 16 /60 (26%26%) , profil Th2

- 8/16 clonal

- Série « dermatologique » (11/16 cutané)

- Evolution vers un lymphome: 4 cas

SHE LYMPHOIDES

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- Fréquence:

- 26% (Simon NEJM 99, 16/60)

-36% (RESEOPIL, Roche, Leukemia 03, 13/35)

- 8% (Vaklavas, Leukemia Res 07, 8/99)

- Signes cutanes : prurit, eczema, « urticaire », angioedeme (EAE)

- ♀=♂

- Hyper IgE

- Autres atteintes viscérales rares

- TARC ?

Clonalité ou phénotype LT ?

de Lavareille A, Roufosse, J Allergy Clin Immunol. 2002 Sep;110(3):476-9.

SHE ou PTCL ?

CARACTERISTIQUES DES SHE LYMPHOIDES

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Phénotype Phénotype

CD3-CD4+

CD3+CD4-CD8- (= mutation Fas)

Activés (CD25 +, HLA-DR+) et mémoires (CD45RO+)

CD7- (= LT homing cutané)

PronosticPronostic

Transformation en LNH-T de Ht grade (12 cas)

CD3-CD4+ (LAID, ataxie-teleangiectasie)

Anomalie chromosomique (6q et 10p)

Cause ?Cause ?

SHE LYMPHOIDE

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1- BILAN ETIOLOGIQUE

2- RETENTISSEMENT

ECG et échographie cardiaque (+/- IRM, troponine, BNP)

IRM cérébrale

Biopsies+++: peau, TD, …

3- CARACTERISATION

Frottis et myélémie

IgE, IgG, A, M , vitB12, tryptase (?), TARC (?), PCR WT1

(non)

Myélogramme (ou biopsie médullaire) + Caryotype

Phénotypage LT complet , réarrangement TCR

FIP1L1-PDGFRα : RT-PCR + FISH

Dosage de cytokines

HYPEREOSINOPHILIES INEXPLIQUEES

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ECG - Echographie cardiaque (/an)

SHE myéloprolifératif• HSM, Myélémie, frottis sanguin

• Cytogénétique, PCR F/P

SHE lymphoïde• Ganglion +++

• Phénotypage (quantitif et qualitatif) et clonalité T

• PetTDM

• Cytogénétique ? (6q, 10p Ravoet, Haematologica 2006)

• PTCL +++

SURVEILLANCE DES SHE

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1 - Les SHE myéloprolifératifs

2 - Les patients symptomatiques

3 – Ne pas traiter les HE asymptomatiques +++

QUI TRAITER ?

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1- Imatinib

1- Corticoïdes

Imatinib ?

1- Corticoïdes

AspirineAVK

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2- Autres ITK IFNα, Hydroxyurée Allogreffe de moelle

2-Mepolizumab IFNα Hydroxyurée

2-Mepolizumab IFNα Hydroxyurée

3- Cladribine Alemtuzumab Ciclosporine

AspirineAVK

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188 patients Ogbogu P. JACI, soumis

Hydroxyurée (N=67). A M1 RC: 27%; RP = 47%. Arret chez 75%

Interferon (N=46). A M1 RC: 33%; RP = 35%. Arret chez 85%

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Irak

Afghanistan

Iran

DANGERS DES THERAPIES NON CIBLEES TERRORISME

INFECTIONS

MYELOSUPPRESSION

GUERRE CIVILE

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Anticorps monoclonal humanisé: IgG1,κ

Thérapie ciblée par excellence

Inefficace dans l’atopie

SHE LYMPHOÏDES

ANTI-IL 5

IL-5 et PNE

Source: LTh2, PNE, mastocytes,

PNB

Différenciation

Chimiotactisme

Activation

Survie

MEPOLIZUMAB: Ac ANTI IL-5

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Prudence

Ne jamais négliger une HE

Savoir remettre en cause le diagnostic de SHE

Meilleure compéhension physiopathologique

Classification

Traitement ciblé

Pronostic bouleversé ?

CONCLUSION

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PERSPECTIVES

Marqueurs de cytotoxicité des PNE

50% de SHE inexpliqué

Origine du dysfonctionnement lymphoïde

Nouvelles tyrosines kinases / nouveaux anti TK

(PKC 412, AMN107, BMS 354825… )

Thérapeutiques

• Inhibition de la domiciliation et/ou activation (anti ICAM, VCAM,

CCR3, Eotaxine, CRTH2, agoniste Siglec 8)