SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES JE Kahn Hôpital Foch, Suresnes Réseau Eosinophile- Lille.
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SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUESSYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
JE Kahn
Hôpital Foch, Suresnes
Réseau Eosinophile- Lille
GATA1PU-1 CEBP
IL-5 IL-3 GM-CSF
4 jours
½ vie: 18H
DIFFERENCIATION
CHIMIOTACTISME
PNE
Eotaxine (CCL11) CCR3
LCT, IL-5,
complément,
PGD2
CRTH
2
MIGRATION TISSULAIRE
PNE ENDOTHELIUM
Intégrine β1-VLA4 VCAM-1
Intégrine β2- CD11a,b,c +CD18
ICAM-1
Integrine α4β7 MadCAM (intestin)
PNE circulants (1%)
PNE tissulaires 99%
TOXICITE ?
TOXIQUES
- Nombre
- Marqueurs de surface
- Proteines cationiques
- ROS
- Chimiokines
MBPECPEPOEDN
✗ Maladies dermatologiques
✗ Maladies pulmonaires
✗ Maladies digestives
✗ Maladies systémiques
✗ Hémopathies et néoplasies
✗ Déficits immunitaires
✗ “Allergie”
✗ Iatrogénie
✗ Maladies parasitaires et autres
infections
①
②
✗ Syndrome hyperéosinophilique③
PRINCIPALES ETIOLOGIES DES HYPEROSINOPHILIES
Critères de Chusid (1975)
PNE > 1500 / mm3
Durée > 6 mois
Absence d’étiologie retrouvée
Manifestations viscérales – Infiltration tissulaire
MAIS…..MAIS…..
Chusid MJ, AndersonRE: The hypereosinophilic syndrome: Analysis of fourteen cases with review of the literature. Medecine (Baltimore) 1975; 54: 1
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
Coeur 54 à 73%
SNC+SNP 35 à 73%
Poumons 40 à 63%
Digestif 14 à 53%
Peau 50 à 76%
Fauci, Ann Intern Med. 1982; 97
Spry, QJ Med. 1983; 52,
Lefebvre, Bletry, Ann Med Interne (Paris). 1989; 140
✗ Prévalence : 20cas /M 1200pt ?✗ Prédominance masculine ?✗ Age de début 20 à 50 ans✗ Signes généraux
HÉTÉROGÈNE
Ogbogu P. JAMA, soumis
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Myocardite
Thromboses intra VG
Fibrose endomyocardique
Lesions endothélialesHypercoagubilité (MBP et EPO)
- Emboles
- BAV
- IVG aigue
MANIFESTATIONS CARDIAQUES
Lié à l’atteinte cardiaque +++
- 1975, 57 patients : survie 9 mois, 12 % à 3 ans (Chusid, Medicine, 1975)
- 1989, 40 patients: survie 80% à 5 ans et 42% à 15ans (Lefebvre,
Bletry, Ann Med Int, 89)
• 11 décès : 9 d’origine cardiaque - 2 transformations blastiques
100
75
50
25
% vivants
années5 10
49 31/31 14/16
15
6/9
0
100%
87%
66%
(42%)
(80%)
PRONOSTIC
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
₋ PNE>1500/mm3 ₋ HE persistante et/ou atteinte viscérale₋ Absence d’étiologie retrouvée
HE familiale Syndromes de chevauchements
Anomalie 5q31-q33 - Gastroentérite à PNE- Oesophagite à PNE- Pneumopathie à PNE- Cystite à PNE- Autres
SHE lymphoïde
Population clonale T définie par:
-Anomalie phénotypiqueET/OU
- Réarrangement clonal du TCR
SHE idiopathique
-Asymptomatique OU
- Symptomatique OU
- Episodique avec angioedème
SHE myéloprolifératif
SHE (ou LCE) F/P+
Mise en évidence de
FIP1l1 PDGFRA en RT-PCR ou
FISH *
SHE myéloprolifératif
d’étiologie indéterminée
- F/P- ET- clonalité des PNE (HUMARA * *) OU- autres signes de SMP * *
*
LCE F/P-
- Autres anomalie
cytogénétiquesET/OU
- Blastes circulants
Workshop Berne 05, A Klion JACI 06
♂ 43 ans : HES (PNE= 14
000) avec infiltrats
pulmonaires
t (1- 4) (q44 - q12) = transcrit
de fusion FIP1L1-PDGFRA
Recherche par PCR du
transcrit chez 16 SHE
- 9/16 patients SHE (56%)
- Del 4q12
SHE: ENFIN LA SOLUTION ?
Récepteur Récepteur αα au au PDGFPDGFRécepteurs membranaires (tyrosines
kinases)
FIP1L1 : Protéine ubiquitaire
( protéine FIP1 de
Saccharomyces cerevisiae)
SHE et FIP1L1 PDGFRα Fréquence
Réseau Eosinophile: 34 patients
Klion,AD, Blood. 2003 Jun 15;101(12)
Association à un phénotype clinique Syndrome myéloprolifératif
tryptase, vitamine B12
fibrose (coeur, moelle)
Mauvais pronostic
N % F/P+ Age moyen Sex Ratio H/F Coeur
Cools [NEJM 2003] 16 9 (56 %) 52 ans 8/1 2/9
Pardanani [Blood 2004] 89 11 (12 %) 43 ans 10/0 5/11
Pardanani [Leuk Res 2006] 741 21 (3 %) ND ND ND
Jovanovic [Blood 2007] 376 40 (11 %) ND ND ND
Roche [Leuk Res 2004] 35 6 (17 %) 38 ans 6/0 ND
Vandenberghe [Leuk 2004] 17 8 (47%) 49 ans 6/2 3/8
Cilloni [Leukemia 2007] 90 34 (37%) 49 ans 34/0 6/34
Bacher [Haematol 2006] 40 4 (10%) 50 ans 4/0 ND
SHE MYELOPROLIFERATIFS
TYROSINES KINASES
ANTI TK
AMM sans étude prospective
Dose 100 mg/j 400 mg
Bonne tolérance
• Myocardite éosinophile aigue : 2 cas
Réponse < 1 mois (1 à 12 semaines)
« 99,9% » de réponse primaire si F/P
Recherche de la dose minimale efficace ? Mutation T674I
Autres tyrosines kinases ++
Pronostic: réversibilité des lésions, transformation
blastique ?
100% de rechute à l’arrêt (Pardanani, Leuk Res 06, Klion Blood 07)
IMATINIB MESYLATE ET SHE FP+
Cogan, NEJM, 1994Cogan, NEJM, 1994
♂ 33 ans
Rash, signes pulmonaires, PNE = 6000/mm3
Lymphocytes CD3- CD4+
Prolifération clonale
• Simon, NEJM, 1999Simon, NEJM, 1999
- 60 SHE
- Phénotype anormal 16 /60 (26%26%) , profil Th2
- 8/16 clonal
- Série « dermatologique » (11/16 cutané)
- Evolution vers un lymphome: 4 cas
SHE LYMPHOIDES
- Fréquence:
- 26% (Simon NEJM 99, 16/60)
-36% (RESEOPIL, Roche, Leukemia 03, 13/35)
- 8% (Vaklavas, Leukemia Res 07, 8/99)
- Signes cutanes : prurit, eczema, « urticaire », angioedeme (EAE)
- ♀=♂
- Hyper IgE
- Autres atteintes viscérales rares
- TARC ?
Clonalité ou phénotype LT ?
de Lavareille A, Roufosse, J Allergy Clin Immunol. 2002 Sep;110(3):476-9.
SHE ou PTCL ?
CARACTERISTIQUES DES SHE LYMPHOIDES
Phénotype Phénotype
CD3-CD4+
CD3+CD4-CD8- (= mutation Fas)
Activés (CD25 +, HLA-DR+) et mémoires (CD45RO+)
CD7- (= LT homing cutané)
PronosticPronostic
Transformation en LNH-T de Ht grade (12 cas)
CD3-CD4+ (LAID, ataxie-teleangiectasie)
Anomalie chromosomique (6q et 10p)
Cause ?Cause ?
SHE LYMPHOIDE
1- BILAN ETIOLOGIQUE
2- RETENTISSEMENT
ECG et échographie cardiaque (+/- IRM, troponine, BNP)
IRM cérébrale
Biopsies+++: peau, TD, …
3- CARACTERISATION
Frottis et myélémie
IgE, IgG, A, M , vitB12, tryptase (?), TARC (?), PCR WT1
(non)
Myélogramme (ou biopsie médullaire) + Caryotype
Phénotypage LT complet , réarrangement TCR
FIP1L1-PDGFRα : RT-PCR + FISH
Dosage de cytokines
HYPEREOSINOPHILIES INEXPLIQUEES
ECG - Echographie cardiaque (/an)
SHE myéloprolifératif• HSM, Myélémie, frottis sanguin
• Cytogénétique, PCR F/P
SHE lymphoïde• Ganglion +++
• Phénotypage (quantitif et qualitatif) et clonalité T
• PetTDM
• Cytogénétique ? (6q, 10p Ravoet, Haematologica 2006)
• PTCL +++
SURVEILLANCE DES SHE
1 - Les SHE myéloprolifératifs
2 - Les patients symptomatiques
3 – Ne pas traiter les HE asymptomatiques +++
QUI TRAITER ?
1- Imatinib
1- Corticoïdes
Imatinib ?
1- Corticoïdes
AspirineAVK
2- Autres ITK IFNα, Hydroxyurée Allogreffe de moelle
2-Mepolizumab IFNα Hydroxyurée
2-Mepolizumab IFNα Hydroxyurée
3- Cladribine Alemtuzumab Ciclosporine
AspirineAVK
188 patients Ogbogu P. JACI, soumis
Hydroxyurée (N=67). A M1 RC: 27%; RP = 47%. Arret chez 75%
Interferon (N=46). A M1 RC: 33%; RP = 35%. Arret chez 85%
Irak
Afghanistan
Iran
DANGERS DES THERAPIES NON CIBLEES TERRORISME
INFECTIONS
MYELOSUPPRESSION
GUERRE CIVILE
Anticorps monoclonal humanisé: IgG1,κ
Thérapie ciblée par excellence
Inefficace dans l’atopie
SHE LYMPHOÏDES
ANTI-IL 5
IL-5 et PNE
Source: LTh2, PNE, mastocytes,
PNB
Différenciation
Chimiotactisme
Activation
Survie
MEPOLIZUMAB: Ac ANTI IL-5
Prudence
Ne jamais négliger une HE
Savoir remettre en cause le diagnostic de SHE
Meilleure compéhension physiopathologique
Classification
Traitement ciblé
Pronostic bouleversé ?
CONCLUSION
PERSPECTIVES
Marqueurs de cytotoxicité des PNE
50% de SHE inexpliqué
Origine du dysfonctionnement lymphoïde
Nouvelles tyrosines kinases / nouveaux anti TK
(PKC 412, AMN107, BMS 354825… )
Thérapeutiques
• Inhibition de la domiciliation et/ou activation (anti ICAM, VCAM,
CCR3, Eotaxine, CRTH2, agoniste Siglec 8)