La physiologie de la douleur

Hélène Batoz MAR en anesthésie pédiatriqueSAR III

Introduction • Douleur ≠ nociception• Nociception

– Terme employé par Sherrington au début du siècle– caractérise un stimulus dont l'intensité entraîne des réactions de

défense visant à sauvegarder l'intégrité de l'organisme– Ne fait pas intervenir la nature consciente de la douleur

• Ex: rôle nociceptif de l’AG en bloquant les réactions douloureuses peropératoires

• La douleur (définition de l’IASP)– « une sensation désagréable associée à une expérience

émotionnelle en réponse à une lésion tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite en des termes signifiant une telle lésion »

– Multiples composantes • Motrices, verbales, végétatives, sensori-discriminatives, cognitives..

Introduction • Certains auteurs divisent la douleur en 2

catégories– Douleur « adaptée » (« adaptative » en anglo-saxon)

• contribue à la survie par le signal d'alarme qu'elle procure • Finalité: déclencher des réactions qui visent à diminuer la

cause et par suite de limiter les conséquences • Déclenchée par des douleurs intenses (> seuil nociceptif)

– Douleur « inadaptée » (« maladaptative » en anglo-saxon)

• expression d'un processus pathologique du système nerveux • concerne les trois types de douleurs: inflammatoire,

neuropathique et fonctionnelle (mécanismes qui peuvent être communs)

• Caractérisée par une modification dans la sensibilité aux stimuli (allodynie, hyperalgésie..)

Conséquence de phénomènes de sensibilisation +++

Introduction • La douleur aiguë

– Secondaire à une stimulation au niveau des nocicepteurs périphériques

• Chirurgie, trauma, maladies aiguës, soins, explorations…

• Stimulation de forte intensité – Douleur neuropathique : liée à une lésion du SN– Douleur idiopathique– Douleur psychogène

• Phénomène d’allodynie– Douleur produite par un stimulus non nociceptif

• Phénomène d’hyperalgésie– Sensibilité accrue à un stimulus nociceptif

Font également partie du champ d’étude de la physiologie de la perception douloureuse

Introduction • La douleur aiguë

– Processus physiologique « d’alarme »• Avertit sujet qu’un stimulus « nociceptif » menace intégrité

physique• Mise en jeu de mécanismes de défense

– localisation et mesure intensité du stimulus (caractère sensori-discriminatif)

– Composante affective, cognitive (modification de l’attention, anticipation, mémorisation)

– Réactions motrices, verbales, végétatives (tachycardie, HTA…)– Dérèglement de ce système nociceptif

• Excès de nociception ou lésion neurologique sur voies nociceptives

• Facteurs neurophysiologiques, psychologiques, comportementaux et sociaux

Transformation du Sp initial « douleur aiguë » en douleur chronique

Ontogénèse de la douleur

• Ontogénèse – Apparition des premiers récepteurs nociceptifs à 7 SA

(région péribuccale)

– 20 SA: toute la surface cutanéo-muqueuse

– fibres nerveuses A en premier mais immatures– fibres C ensuite– parfois, le circuit existe mais– il n’y a pas encore les neurotransmetteurs (à partir de

12 SA)

Poids < 1 gTaille = 5-7 mm

Ontogénèse de la douleur

• Les voies spino-thalamo-corticales– débutent à 6 SA– atteignent le thalamus entre 14 et 20 SA– au niveau du cortex à partir de 17 SA 26 -

30 SA• Les circuits des influx nerveux nociceptifs

sont « fonctionnels » entre 24 et 30 semaines de la vie fœtale

Ontogénèse de la douleur• Mais les systèmes sont immatures…

– Immaturité des filtres inhibiteurs médullaires centraux:

• Augmente vulnérabilité des fœtus et NNé à la douleur

– Myélinisation incomplète – Champs récepteurs mal définis

La douleur doit être prise en charge dès la naissance de l’enfantquelque soit son âge gestationnel

Ontogénèse de la douleur

• 1ers systèmes inhibiteurs à partir de 12 SA– enképhalines– récepteurs mu, kappa, delta

• Systèmes inhibiteurs se développent surtout après la naissance

• Augmentation très importante des seuils douloureux dans les 6 premiers mois de vie

• Surtout si évènements nociceptifs répétés+++• Analyse de la NIRS et EEG : altération activité

corticale pendant ponction veineuse au talon

Ontogénèse de la douleur

• Ontogénèse des récepteurs opioïdes– Au départ: seulement R κ et µ– Distribution diffuse au niveau de la ME– Diminution progressive des Rµ et localisation au

niveau des couches superficielles de la moelle dorsale

– Prédominance des R κ à la naissance• Intérêt des agonistes κ chez NNé? (chez le rat: morphine

plus efficace)

– Distribution différente des R• R µ au niveau de toute la corne dorsale au départ

Ontogénèse de la douleur• Effets de la douleur en période néonatale

– réponses physiologiques et comportementales– À la base des outils d’évaluation de la douleur chez

NNé– En recherche: analyse des modifications des

hormones de stress et des mesures d’activité corticale

– Effets à long-terme• Sensibilisation à la douleur avec altération future de la

réponse à la douleur (augmentation de la réponse à la douleur) et possible altération de développement SNC (circoncision sans AG ou chirurgie néonatale)

• Exemple: sucre (diminue la réponse à la douleur) mais ne prévient pas des effets délétères de douleurs répétées

Physiologie de la nociception • Message nociceptif

– Véhiculé de la périphérie jusqu’aux centres supérieurs

• Nerfs périphériques: fibres afférentes primaires gagnent SNC par racines rachidiennes POST, corps cellulaires dans ganglions rachidiens: 1ers neurones (protoneurones)

• Moelle: 2ième neurone• Tronc cérébral• Thalamus• Cortex

– A chaque niveau: modulation information nociceptive• Influences excitatrices ou inhibitrices

Mécanismes périphériques de la périphérie à la moelle

De la périphérie à la moelle

• Au niveau nocicepteurs périphériques– Transduction

• transformation énergie mécanique, thermique, chimique des stimulations nociceptives en énergie électrique

– Potentiel d’action généré• Transmis de la périphérie vers cordons POST de

la moelle via fibres Aδ (calibre fin, faiblement myélinisées) et C (calibre très fin, amyéliques)

De la périphérie à la moelle• Classification des nocicepteurs

– Il n’existe pas de cellule réceptrice spécialisée dans la nocieption

– Messages nociceptifs générés au niveau terminaisons libres fibres sensitives Aδ (calibre fin 2-5 mm, faiblement myélinisées) et C (calibre très fin, amylinisées, conduction lente)

– Peau: fibres C type polymodal (répondant stim thermiques, méca, chimiques..)

– Muscles, articulations, viscères: R polymodaux Aδ et C (pas spécifiquement nociceptif mais multiples régulations)

De la périphérie à la moelle

• Classification des nocicepteurs– Approche « neurochimique »

• Fibres C « peptidergiques »: substance P et le CGRP (calcitonine gene-related peptide)

– Expriment le R au NGF (nerve growth factor)

• Fibres C « non peptidergiques »– Sensibles à un autre facteur de croissance: le GDNF

(glial derived neurotrophic factor)

– Nocicepteurs modulent réponse en fonction intensité et durée de stimulation

• Par mécanismes adaptatifs précis

Sensibilisation

• Sensibilisation des fibres– Répétition d’un même stimulus nociceptif (par ex

inflammation) entraîne• diminution du seuil d’activation• Augmentation des réponses• Apparition d’une activité spontanée

– R probablement mis en jeu dans allodynie et hyperalgésie

• Sensibilisation: abaissement du seuil d’activation des nocicepteurs

Médiateurs de l’inflammation • Majorité des nocicepteurs: fonction chémoréceptrice

– Rôle dans douleurs inflammatoires – Substances algogènes: bradykinine, sérotonine, ions K+ et

hydrogène• Formées localement ou substances circulantes• Sécrétées par cellules lésées ou libérées par nocicepteurs• Induites par agents pro-inflammatoires

– Mastocytes: libèrent histamine• Substance prurigineuse qui devient douloureuse à C élevée

– ATP • Libéré lors stimulations douloureuses et par agrégation plaquettaire

– Substance P • Dans fibres fines périph + rôle transmission messages nociceptifs

Médiateurs de l’inflammation• Terminaisons libres des nocicepteurs

– libèrent agents vasodilatateurs → augmentent perméabilité vasculaire → fuite plasmatique

– Soit par stimulation directe– Soit par sensibilisation

– Après stimulation nociceptive• Propagation influx nerveux

– Vers moelle– Vers autres terminaisons nerveuses

» Libération subst P ou CGRP» production de nouveaux canaux et récepteurs suite à une

sensibilisation post-transcriptionnelle – Amplification réactivité du nocicepteur

• en « tache d’huile » dans l’hyperalgésie (réflexe d’axone)• rôle dans allodynie

Médiateurs de l’inflammation• Rôle du Σ

– L’ensemble de ces réactions dépendent• Propriétés physico-chimiques locales• Modulées par le système Σ

– Après lésion nerveuse périphérique: » nocicepteurs C développent sensibilisation : libération

accrue noradré par terminaisons Σ» ATP: coneurotransmetteur de la noradré

• Lien +++ entre douleur entretenue par le Σ et stim R

• Rôle des Pg et leucotriènes– Sensibilisent les R à action d’autres substances– Participent hyperalgésie primaire des états

inflammatoires– Efficacité des AINS +++

Mécanismes périphériques• La multiplicité des médiateurs périphériques

– un analgésique agissant à la périphérie sur une seule des composantes inflammatoires ne puisse pas avoir d'effets suffisants

– D’où l'utilisation d'un cocktail pouvant agir simultanément sur plusieurs composantes impliquées dans la genèse du message nociceptif

meilleure stratégie thérapeutique de l'avenirANALGESIE MULTI-MODALE +++

Facteurs de sensibilisation des nocicepteurs à la suite d'une lésion tissulaire

Mécanismes périphériques des douleurs neuropathiques

• Douleurs neuropathiques– Provoquées par les lésions nerveuses

• peuvent conduire à une hyperexcitabilité périphérique sous l'effet direct des lésions des fibres périphériques

• Apparition activités électriques anormales au niveau des fibres lésées

• En l’absence de stimulations périphériques– Lésions nerveuses peuvent induire également des

modifications métaboliques au niveau des corps cellulaires des neurones afférents

– Il existe aussi des transformations phénotypiques des fibres Aδ

Mécanismes spinaux de la nociception

Sensibilisation centrale • Neuromédiateurs de la première synapse:

– Activation fibres afférentes nociceptives (Aδ et C) – Excitation neurones spinaux couches superficielles et profondes

de la ME– Libération de substances par fibre présynaptique (exocytose par

le Ca2+ cytosolique terminaisons nerveuses fibres afférentes)• Acides aminés excitateurs: glutamate (neuroT)• Neuropeptides: substance P, CGRP, somatostatine,

NB: surexpression canaux calciques voltage-dépendants (CCVD) provoqué par lésion nerveuse périphérique

– Cette sous-unité régulatrice des CCVD représente le principal site de fixation de la gabapentine

• Permet limiter sensibilisation fibres postsynaptiques• Rôle nefopam sur blocage des CCVD présynaptiques

Sensibilisation centrale• Au niveau pré-synaptique

– Nombreux mécanismes favorisant ou inhibant libération des médiateurs via R spécifiques

– Facteurs favorisants• ATP (récepteurs P2X), • Sérotonine (R 5-HT3)• Prostaglandines (R EP)

– Mécanismes diminuant leur libération• Opioïdes: R µ, moindre degré δ et très faiblement κ• Sérotonine (R 5-HT1A et 5-HT1B)• Noradrénaline (R α2)• Acide gamma-aminobutyrique (GABA) (avec les récepteurs

GABAB)

Libération des neuromédiateurs par les terminaisons centrales des fibres afférentes

primaires

Au niveau de la moelle• A l’entrée dans la moelle

– Fibres afférentes gros calibre non nociceptives• Gagnent colonnes dorsales →jonction cervico-bulbaire:

activent système lemniscal• les fibres Aβ (informations tactiles et proprioceptives)

– envoient leurs axones vers les couches III à V

– Fibres fines Aδ et C s’étalent sur 1 à 6 segments substance blanche dorso-latérale → couches superficielles (I et II) de corne dorsale

• Font synapse avec le deuxième neurone dans les couches – I, V et à un moindre degré II pour les fibres Aδ– I et II pour les fibres C d'origine cutanée mais aussi V-VII

lorsqu'elles sont d'origine viscérale

Au niveau de la moelle

• 2ièmes neurones (neurones de projection)– Classés en 2 groupes

• neurones nociceptifs spécifiques (répondent qu’à des stim méca ou thermiques > seuil)

– Localisés dans couches les plus superficielles (I et II)• neurones nociceptifs non spécifiques (ou à large gamme

dynamique ou neurones à convergence)– Localisés dans couches profondes corne dorsale (V)– répondant à des stimulations dont l'intensité varie de non

nociceptive à nociceptive– Des fibres afférentes de territoire cut ou viscéral peuvent faire

synapse avec un même neurone de projection– les modifications de ces champs récepteurs jouent un rôle actif

dans certaines douleurs chroniques ou douleurs projetées

Au niveau de la moelle

• Majeure partie des messages nociceptifs– Croisent ligne médiane au niveau commissure grise

antérieure– Puis dans quadrant anterolatéral de la ME: 2

faisceaux• Spinothalamique latéral• Faisceau spinoréticulaire (ou faisceau spinothalamique

médian)

• ME– Important réseau de convergences synaptiques– Moelle sensorielle: étape importante de modulation

des informations nociceptives avant leur transmission vers les centres supérieurs

De la moelle au cerveau• Le faisceau spinothalamique latéral

– cellules de projection < couches I et IV-VI– se projette directement vers les noyaux

thalamiques latéraux du complexe ventrobasal (ventro-postéro-latéral et ventro-postéro-médian)

– neurones se projettent à leur tour vers le cortex somatosensoriel primaire et secondaire (S1, S2)

principalement impliqué dans la composante sensori-discriminative de la douleur

De la moelle au cerveau• Le faisceau spinoréticulaire

– cellules de projection < couches profondes VII et VIII

– se projettent vers les noyaux médians du thalamus et certaines structures du tronc cérébral (substance grise périacqueducale et les noyaux du raphé)

– leurs noyaux se projetant à leur tour vers différentes structures du système limbique (cortex cingulé antérieur et l'insula)

faisceau spinoréticulaire et le système limbique sont plus impliqués dans la composante affective et émotionnelle de la douleur

De la moelle au cerveau

• Neurones nociceptifs se projettent vers 3 sites principaux– Formation réticulée

• Faisceau spinoréticulaire a pour cible noyaux gigantocellulaire et réticulaire latéral et régio très caudale « subnucleus reticularis dorsalis » (SRD)

– Mésencéphale (projection substance grise périacqueducale (SGPA) et aire parabrachiale)

– Thalamus latéral (neurones < corne POST et < corne ANT pour thalamus médian)

Physiologie de la douleur

Voies descendantes• Des voies descendantes partant du TC

– Exercent des contrôles inhibiteurs au niveau médullaire– via des fibres monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et

dopamine) et cholinergiques• Dérèglements des contrôles inhibiteurs descendants

– présents dans les douleurs diffuses– Renforcés par certaines substances

• ATD, tramadol, néfopam…

• Rôle de l’IRM cérébrale +++– l'activité du cortex cingulé antérieur (associée à la composante

émotive de la douleur) peut être prépondérante sur l'activité du cortex somatosensoriel (associée à la composante sensori-discréminative)

– Efficacité manipulations cognitives (hypnose) sur activité système limbique

Physiologie de la douleur

Sensibilisation centrale

• Hyperexcitabilité des neurones spinaux– Neurones de corne dorsale de ME: sensibilisation

idem nocicepteurs périphériques– Mécanismes de sensibilisation centrale: très proches

pour ≠ types douleur (inflam ou neuropathique)– Sensibilisation débute au niveau corne POST par

cascade évènements • Provoquée par libération excessive neuromédiateurs

présynaptiques• → modification activation, cinétique, seuil déclenchement et

densité des R postsynaptiques

Augmentation +++ transmission douleur

Sensibilisation centrale • Acides minés excitateurs

– Stimulation fibres afférentes primaires• Libération glutamate et aspartate dans couches superficielles

de la moelle• Corne POST moelle riche en glutamate et R du glutamate

– 2 types de R glutamate• R ionotropiques (liés canal ionique): R NMDA et AMPA• R métabotropiques (liés protéine G ou adényl-cyclase)

– Contrôlent activation de nombreux « seconds messagers » intracellulaires non spécifiques nociception

– Cascade évènements: activation NO synthase : synthèse NO et GMPc

– NO: participe modifications géniques et activation gènes à expression immédiate

Sensibilisation centrale• Récepteur NMDA :

– inactif à l ’état basal (canal ionique bloqué par Mg2+)– Kétamine: antagoniste non spécifique des R NMDA– Lors stimulus nociceptif intense et répété (chir):

• dépolarisation neurone → ouverture canal ionique → entrée massive de Ca2+ dans cellule → accélération dépolarisation

• Forte C en Ca2+: active NO synthase (produit NO intracellulaire) et COX2 (synthétise Pg)

• Circulation de ces substances vers les éléments présynaptiques

• Augmentation libération médiateurs (glutamate, Pg..): activation éléments pré et postsynaptiques

• Rétrocontrôles positifs

Développement d’une hyperexcitabilité centrale +++

Sensibilisation centrale

• Douleur postop– Peut être majorée par mise en jeu des phénomènes

de sensibilisation qui aboutissent à hyperalgésie– Neuroplasticité centrale créée par stimulations

douloureuses intenses• Durable et irréversible• À l’origine des douleurs chroniques

– D’où nécessité limiter agression chirurgicale et traitement douleur postop et molécules anti-hyperalgésiques

Structures cérébrales impliquées dans la nociception

• La formation réticulée bulbaire– Zone de contrôle et d’interaction de multiples systèmes

• Vigilance, respiration, motricité, régulation CV et nociception• Neurones du noyau gigantocellulaire• Fibres descendantes bulbospinales: régulation médullaire via

boucle spinobulbospinale

• Le subnucleus reticularis dorsalis (SRD)– Situé très bas dans bulbe– Contient neurones excités par stimuli spécifiquement nociceptifs– En connexion avec le TC, thalamus, moelle et fibres

descendantes– Plaque tournante de la nociception: rôle dans régulation

messages

Structures cérébrales impliquées dans la nociception

• Neurones de la formation réticulée mésencéphalique– Stimulations exclusivement nociceptives de l’aire

parabrachiale– Transmises vers amygdale et hypothalamus– Rôle dans réactions émotionnelles,

comportementales et neuroendocriniennes liées à la douleur

• Thalamus: lieu de convergence multiples voies nociceptives– Neurones se projettent sur cortex somesthésique

primaire

Conclusion • Du stimulus périphérique → sensation de

douleur– Multiples contrôles modulent message nociceptif

• 1er lieu intégration message nociceptif: corne POST moelle• Interaction de messages inhibiteurs et excitateurs

• Douleur: conséquence déséquilibre de la balance excitation-inhibition– Soit excès stimulation– Soit défaut contrôles inhibiteurs

• Modification cibles thérapeutiques– Pas seulement suppression messages excitateurs

mais renforcement de contrôles inhibiteurs

Conclusion • Physiologie de la nociception

– Pas seulement description système câblé unidirectionnel

– Mais système complexe de traitement d’informations• Depuis progrès biologie moléculaire

– Mise en évidence de tt système de réglage de l’information nociceptive dès la périphérie

– Phénomènes de sensibilisation périphérique ou centrale expliquent

• distorsion entre stimulus périphérique et perception douloureuse

• Persistance d’une douleur après disparition du message périphérique

• Il existe d’autres processus de contrôles…