LES IMMUNOGLOBULINES : STRUCTURE ET FONCTIONS

I. Introduction

A. Rappels : Immunité naturelle / Immunité adaptative

B. Les immunoglobulines, protéines sériques

Les immunoglobulines sont présentes en grande quantité dans le sérum.

Elles appartiennent à la fraction γ des protéines sériques lors d'une électrophorèse des protéines sériques.

Quand on a une pathologie qui va induire une surexpression des immunoglobulines on aura une augmentation anormale des immunoglobulines sériques. On peut avoir des gamma-pathies monoclonales ou polyclonales.

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II. Structure d'une molécule d'immunoglobuline

A. Structure générale des molécules d'immunoglobulines

1. Structure de base d'une immunoglobuline

Les immunoglobulines (la molécule) ou les anticorps (fonction) sont des effecteurs solubles de l'immunité humorale spécifique d'antigène. Ce sont des glycoprotéines oligomériques.

Les immunoglobulines sont formées de 4 chaînes liées par des ponts disulfures :

2 chaines lourdes (H) identiques de 50 à 70 kDa (rose) 2 chaînes légères (L) identiques de 25 kDa (bleu) Ces chaînes sont glycosylées avec 1 à 7 chaînes oligosacchariques quand elles sont sous

forme membranaire

Les chaînes lourdes comportant trois ou quatre domaines constants (CH) et un domaine variable (VH) ± un domaine transmembranaire

Les chaînes légères comportent un domaine constant (CL) et un domaine variable (VL).

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2. Domaine immunoglobuline

L'immunoglobuline est composée de 12 à 14 domaines de structure comparable : le domaine immunoglobuline.

Les caractéristiques d'un domaine immunoglobuline sont :

Une taille de 100 à 110 acides aminés Une organisation en feuillets beta-plissés anti-parallèles (sur 2 plans) reliés par des boucles

d'acides aminés Une stabilisation par pont disulfure intra-caténaire (entre 2 cystéines distante de 60 à 70

nucléotides)

L'ensemble ayant une structure 3D globulaires.

Au niveau des domaines variables (VH, VL), ces boucles constituent les sites de reconnaissance pour l'antigène (CDR = Complementary Determining Region).

3. La molécule d'immunoglobuline comporte 2 régions distinctes

Les parties variables définissent le Fab (Fragment antibody).

Les parties constantes des chaînes lourdes définit le fragment Fc (Fragment cristallisable).

La digestion par la papaïne libère les fragments antibody du fragment cristallisable

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La digestion par la pepsine permet de conserver l'épitope

4. Variabilité des anticorps

a. Variation isotypique

Ce sont les caractères communs à tous les individus d'une même espèce.

Chaque chaîne d'immunoglobuline définit un isotype propre à chaque espèce.

b. Variation allotypique

C'est une variation entre individus d'une même espèce.

Les variations allotypiques (allotypes) rendent compte de variations génétiques (polymorphisme) à l'intérieur d'une même espèce (concerne quelques acides aminés). Un allotype donné est donc retrouvé dans un sous-groupe d'individu d'une même espèce.

c. Variation idiotypique

L'existence des idiotypes est liée aux modifications de la séquence en acides aminés de la région variable, en particulier dans la zone hypervariable directement responsable de la spécificité du site anticorps. L'idiotypie a pour origine les réarrangements VDJ et VJ des gènes des immunoglobulines survenant lors de la maturation des lymphocytes B dans la moelle osseuse.

B. Structure et répartition des différentes classes et sous classes d'immunoglobuline

1. Lymphocyte B, Récepteur B pour l'antigène (BcR) et Ig sérique

Les lymphocytes B sont responsables de l'immunité humorale via la sécrétion d'immunoglobulines

2. Isotypes des chaînes lourdes et légères

a. Chaînes lourdes

Il existe plusieurs types de chaînes lourdes qui se distinguent par la nature de la région constante et définissent les isotypes μ, γ, α, δ et ϵ.

L'isotype de la chaîne lourde détermine la classe de l'immunoglobuline

μ (mu) IgM γ (gamma) IgG α (alpha) IgA δ (delta) IgD ϵ (epsilon) IgE

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Plus de 90% des IgA sécrétés par un plasmocyte le sont sous forme de dimère permettant de les stabiliser et de les rendre plus résistants à la protéolyse (maintenus par une chaîne J).

L'IgM est un pentamère qui est maintenu par une chaîne J.

b. Chaînes légères

On a 2 types de chaînes légères qui se distinguent par la nature de la région constante et définissent les isotypes des chaînes légères κ et λ :

κ (kappa) Igκ (65%) λ (lambda) Igλ (35%)

Les rapports entre les anticorps porteurs de chaînes légères κ et λ est de 2/1 chez l'homme.

Les chaînes légères sont reliées aux chaînes lourdes par des ponts disulfures.

C'est une région charnière très flexible (60 à 180°) permettant de faciliter la liaison à l'antigène.

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3. Classes et sous-classes, constantes biologiques

Les taux sériques des différentes classes et sous classe d'Ig et leur ½ vie sont différents

Le niveau de glycosylation serait responsable du catabolisme des immunoglobulines.

III. Interactions antigène-anticorps

A. Le fragment Fab : liaison à l'antigène

Il porte le paratope de l'anticorps qui est complémentaire de l'épitope de l'antigène.

Il est constitué par les régions hypervariables ou CDR des domaines variables VH et VL.

On a 3 CDR (5 à 10 aa) sur VH et VL encadrés par 4 parties relativement constantes dites charpentes ("framework régions" = FR)

On a une notion de valence

L'interaction Ag-Ac est forte via des liaisons hydrogène, électrostatiques, de Van der Waals et hydrophobes.

B. Le fragment Fc : porteur des fonctions effectrices des anticorps

Il permet l'activation du complément par la voie classique après liaisons à l'antigène.

Il permet aussi une liaison à des récepteurs spécifiques du Fc (cytophilie).

Les domaines CH2 et CH3 sont impliqués dans la liaison au récepteur du Fc Les PN et les macrophages fixent et phagocytent des microorganismes recouvert d'IgG Les lymphocytes peuvent tuer des cellules recouvertes d'IgG sans les phagocyter.

On a aussi un catabolisme des immunoglobulines régulé par le domaine CH2 du Fc

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Selon l'immunoglobuline on a un passage transplacentaire permettant l'immunité du fœtus puis du nouveau né.

IV. Les immunoglobulines

A. Les immunoglobulines M, IgM

Elle est sécrétée sous forme pentamérique.

Elle est constituée de 5 monomères de base associés par des ponts S-S au niveau des fragments Fc (Cμ3/Cμ3 et Cμ4/Cμ4) et par la chaîne de jonction J (liaison covalente de 2 résidus cystéine appartenant à 2 monomères adjacents).

La forme membranaire monomérique n'est retrouvée que sur les LB pré-centre germinatif ou LB T-indépendant.

Elles se trouvent sous forme libre, exclusivement dans le compartiment vasculaire car elles sont trop grosses pour passer dans le domaine extracellulaire. Elles présentent 5 à 10% des Ig totale sériques (1 à 1,5 g/L chez l'adulte)

Leur affinité pour l'Ag est relativement faible sauf pour des antigènes multivalents (10 sites de fixation) car elles sont sécrétées en grande partie avant l'hypermutation somatique.

Les IgM sont sécrétées avant les IgG lors d'une réponse immunitaire primaire. C'est la première ligne de défense de l'immunité adaptative.

Les IgM sont trop grosses pour passer la barrière placentaire.

L'apparition d'IgM contre un agent infectieux chez le bébé signe une infection et non un transfert passif d'anticorps de la mère.

B. Les immunoglobulines G, IgG

Il existe 4 sous-isotypes de chaines γ déterminant 4 sous classes d'IgG :

γ1 IgG 1 γ2 IgG 2 γ3 IgG 3 γ4 IgG 4

Les IgG sont majoritaires dans le sérum (70 à 75% des Ig totales) et se trouvent dans le milieu intra et extravasculaire.

Selon la sous classe considéré on a une :

Bonne fixation aux récepteurs Fc γR (IgG1 et IgG3) Une fixation au C1q (IgG1 et IgG3)

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Elle est sécrétée après les IgM

Le dosage des IgM et des IgG est largement utilisé dans le diagnostic des maladies infectieuses :

IgM+ et IgG- : infection aiguë (récente) IgM+ et igG+ : infection subaiguë IgM- et IgG+ : infection ancienne

Les IgG passent le placenta pour protéger le fœtus et le nouveau-né.

Un enfant né de mère séropositive pour le VIH sera forcément "séropositif" même s'il n'est pas infecté

C. Les immunoglobulines A, IgA

Elles sont présentes dans le sérum (15% des Ig) mais sont surtout importante par leur présence dans les sécrétions :

Digestives Respiratoires Génito-urinaires Le colostrum Les larmes

Quand elle est sous forme sécrétoire elle est sous forme d'une IgA associé à la chaîne J

Quand elle est au niveau d'une muqueuse on a l'IgA (et la chaîne J) associé à une pièce sécrétoire qui est un fragment du récepteur à l'Ig A le protégeant contre la protéolyse.

Les plasmocytes à IgA dans le tissu conjonctif sous épithéliaux franchissent la membrane basale et se fixent aux récepteurs poly-Ig à la surface baso-latérale des cellules épithéliales.

On a une endocytose, puis une trancytose et une exocytose avec un fragment du récepteur poly-Ig qui a été protéolysé formant la composante sécrétoire qui permet une protection de l'IgA

Cette immunoglobuline a un rôle fondamental dans l'immunité de la muqueuse (neutralisation), surtout au niveau de l'intestin, de l'épithélium respiratoire, des glandes exocrines et du lait.

On a une protection des épithéliums du nouveau né par les IgA maternelles.

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D. Les immunoglobulines E, IgE

1. Propriétés biologiques

Leur demi-vie est courte (2,5 jours) dans le compartiment vasculaire. Par contre la demi-vie est de 21 jours pour les IgE membranaires.

50% sont intravasculaires

2. Fonctions biologiques

Elles ne permettent pas l'activation du complément.

Ils ont une forte cytophilie pour les basophiles (sang) et les mastocytes (tissus).

Elles n'ont pas de passage transplacentaire.

Elles ont un rôle biologique fondamental dans l'hypersensibilité de type I ou immédiate (allergie et anaphylaxie).

Elles représentent l'immunité antiparasitaire en synergie avec les éosinophiles.

Si les igE sont pontées par un antigène, on aura une dégranulation et relargage du contenu des mastocytes, c'est-à-dire des granules contenant de l'histamine et d'autres médiateurs de l'inflammation.

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E. Les immunoglobulines D, IgD

C'est la classe d'Ig la moins bien connue sur le plan structural et fonctionnel. Les IgD représentent moins de 1% des Ig totales sériques. Ce sont des immunoglobulines de surface essentiellement.

1. Propriétés biologiques

Demi-vie = 3jours

C'est une molécule assez instable avec un fragment Fab très sensible à l'action des enzymes protéolytiques.

75% des IgD sont intravasculaires

2. Fonctions biologiques

Elles sont très mal connues.

On n'a pas d'activation du complément, ni de cytophilie, ni de passage transplacentaire

Les IgD présentes à la surface des lymphocytes sont coexprimées avec les IgM.

V. Fonctions effectrices des anticorps

A. Fonction effectrices portées par le fragment Fab

1. Réactions de neutralisation des toxines bactériennes

La pathogénicité de bactéries est due à la sécrétion de protéines appelées toxines.

Les toxines présentent plusieurs SU qui rentrent en interaction avec un récepteur spécifique et libère de la fraction toxique dans le cytoplasme de la cellule cible.

Les anticorps qui reconnaissent la toxine et empêchant son interaction avec la cellule sont des anticorps neutralisants appelés antitoxines :

Dans le compartiment extracellulaire ce sont surtout des IgG Au niveau des surfaces muqueuses ce sont surtout des IgA.

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2. Inhibition de l'adhésion bactérienne aux surfaces cellulaires

Les protéines d'adhésion appelées "adhésines" présentes à la surface de nombreuses bactéries.

Des anticorps dirigés contre ces protéines inhibent l'adhésion et prévienne l'infection

3. Blocage de l'infectiosité des virus

Lorsqu'un virus infecte une cellule, il doit d'abord se fixer sur un récepteur membranaire spécifique

Les anticorps spécifique de virus peuvent prévenir l'infection virale soit en bloquant la fixation du virus sur son récepteur, soit en désorganisant la particule virale.

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B. Fonctions biologiques des immunoglobulines

1. Opsonisation et activation de la voie classique du complément

2. Opsonisation cytotoxicité dépendant de l'anticorps

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3. Phagocytose et dégradation de particules opsonisées

De nombreuses bactéries sont reconnues, ingérées et détruites par les cellules phagocytaires (macrophages et polynucléaires). Les capsules polysaccharides de certaines bactéries empêchent leur phagocytose directe.

Ces bactéries deviennent sensibles à la phagocytose lorsqu'elles sont recouvertes d'anticorps spécifiques.

Le recouvrement par des anticorps d'un microorganisme pour permettre sa phagocytose est appelé opsonisation.

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C. Fonctions biologiques des différentes classes et sous-classes d'Ig

VI. Conclusion

Les immunoglobulines sont des doubles hétérodimères glycoprotéiques comportant deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques (isotypes).

Il existe cinq classes d’immunoglobulines : IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, par ordre de concentration plasmatique.

Chaque classe est associée soit à une chaîne légère kappa soit à une chaîne légère lambda.

La partie variable des immunoglobulines leur confère leur spécificité pour l’antigène (activité anticorps).

La partie constante des chaînes lourdes des immunoglobulines gouverne les différentes fonctions effectrices des immunoglobulines.

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