Antibióticos β-lactámicos Penicilinas ● Penicilinas Naturales: Actividad...

Antibióticos β-lactámicos

Penicilinas

● Penicilinas Naturales:

Actividad antibacteriana Mayormente Gram (+) Mayormente Gram (+)

Formas de administración IM, IV oral

Estabilidad frente a β-lactamasas

Estabilidad medio ácido

baja

mala

baja

buena

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

Penicilina G(bencilpenicilina)

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

O

Penicilina V(fenoximetillpenicilina)


Penicilinas

● Estabilidad en medio básico:


Penicilinas

● Estabilidad en medio ácido (participación del grupo carbonilo de la cadena lateral)

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R H

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

H

N

S

CO2H

CH3

HH

CH3

HN

HO

R

O

N

S

CO2H

CH3

H

CH3

H

N

R

HO2C

ácido penicílico

pH=2 pH=4

N

HS

CO2H

CH3

CH3

HN

HO

R

O

ácido penicilénicos

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

G.A.E

R= grupos atractores

apertura de la -lactama

desfavorecida

Figura 112


Penicilinas

● Penicilinas Naturales:

Actividad antibacteriana Mayormente Gram (+) Mayormente Gram (+)

Formas de administración IM, IV oral

Estabilidad frente a β-lactamasas

Estabilidad medio ácido

baja

mala

baja

buena

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

Penicilina G(bencilpenicilina)

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

O

Penicilina V(fenoximetillpenicilina)


Penicilinas

N

S

CO2

CH3

HH

OCH3

HN

O

Penicilina G benzatínica

NN

H

H2

H

H

N

S

CO2

CH3

HH

OCH3

HN

O

Penicilina G procaínica

HN

O

O

NH2


Penicilinas

● Penicilinas semisintéticas:

Síntesis de Penicilinas modificadas:

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

Posición modificable

6

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

Penicilina G

DesacilasaN

S

O

H2N

CO2H

ácido 6-aminopenicilánico

(6-APA)

6acilación química

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

OX=Cl, OCOR

XR


Penicilinas Semisintéticas

● Penicilinas resistentes a β-lactamasas:

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

grupo voluminoso

-lactamasa

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

OMe

MeO

Meticilina

Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa ataque el carbonilo β-lactámico

Meticilina:

● Baja estabilidad en medio ácido

● Actividad principalmente Gram (+)



● Penicilinas resistentes a β-lactamasas:

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

grupo voluminoso

-lactamasa

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

OMe

MeO

Meticilina

Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa ataque el carbonilo β-lactámico

Meticilina:

● Baja estabilidad en medio ácido

● Actividad principalmente Gram (+)

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

N

O

CH3

Oxacilina X=Y=HCloxacilina X=Cl, Y=HDicloxacilina X=Y=Cl

X

Y

Isoxazolil penicilinas:

● Estables en medio ácido


● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas)

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

NH2

Ampicilina

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

NH2

AmoxicilinaHO


● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)]

● Buena estabilidad en medio ácido

● Sensibles a β-lactamasas

● Vía de administración: IM-IV/oral


● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas)

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

NH2

Ampicilina

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

NH2

AmoxicilinaHO

● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)]

● Buena estabilidad en medio ácido


● Vía de administración: IM-IV/oral

N

S

O

HHCH3

CH3

HN

H

O

NH2H

BacampicilinaO O O

CH2CH3

O

CH3 O

este

ara

sas


N

S

CO2

CH3

HH

OCH3

HN

O

NH3

Ampicilina

El profármaco no es activo "per se", sino que está diseñado para que un proceso metabólico en el organismo libere el verdadero compuesto activo. El objetivo es facilitar la llegada del fármaco al sitio de

acción.


● Bacampicilina (es una prodroga)


N

S

O

HH

C

CH3

CH3

HN

H

O

NH2H

BacampicilinaO O O

CH2CH3

O

CH3 O N

S

O

HH

C

CH3

CH3

HN

H

O

NH2H

O OHO

CH3

+ CO2 CH3CH2OH+

estearasas

N

S

O

HH

C

CH3

CH3

HN

H

O

NH2H

OHOAmpicilina

CH3CHO+


● Penicilinas antipseudomonas

● Activas contra pseudomosas

● Vía de administración: IM-IV


N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

HO2C

Carbenicilina


CO2

S

Na




N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

CO2H

Ticarcilina

S

CO2

S

Na




N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

HN

Piperacilina

NO N Et

OO

CO2

S

Na




Resistente a β-lactamasasActivo contra Pseudomonas (salvo P. aeruginosa) y contra otras bacterias

Gram (-)

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

CO2H

Ticarcilina

S

CO2

S

Na

Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular

● Antibióticos β-lactámicos

Aspectos estructurales

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

Penicilinas

N

CO2H

HH

O

HN S

R'

Cefalosporinas

R

O

β-lactámicos Clásicos

Cefalosporinas

NO

S7

2

1

3

45

6

8

azetidinona dihidrotiazina

núcleo cefem

(1949)

(1929/1942)


Cefalosporinas

N

CO2H

HH

O

NH

S

O

O

O

CH3

H

O2C

NH3

Cefalosporina C

N

S

OCO2H

H2N H H

Ácido 7-aminocefalosporánico 7-ACA

O

O

CH3

Hongo Género Cephalosporium


Cefalosporinas

N

S

O CH2

CO2H

H2N

R

H H

Figura 95. Sistema de nomenclatura para cefalosporinas

I Ácido 7-aminocefalosporánico 7-ACA

Ácido 7-aminodesacetilcefalosporánico 7-ADCAII

R=

R= H

O

O

CH3

7-ACA y 7-ADCA son precursores de las cefalosporinas comerciales

Figura 96. Un asterisco (*) indica los átomos de carbono asimétricos en penicilinas y cefalosporinas

N

S

O CH2

CO2H

NH

R

H H

NO

CO2H

NHH HS

H

O

R

O

R

penicilinas cefalosporinas

3

56

3

6

7

*** *

*

6R, 7R


Cefalosporinas

N

CO2H

HR3

O

NH

S

O

R2

R1

37

Variación asociada con:Actividad biológica y resistencia de -lactamasas

Variación asociada con:Prop. farmacocinéticasy actividad biológica

Si R3=OMe Cefamicinas


Cefalosporinas

PRIMERA GENERACIÓN

● Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)

SEGUNDA GENERACIÓN

● Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplían el espectro Gram (-) respecto a la primera generación

TERCERA GENERACIÓN

● Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes (buena resistencia a β-lactamasas).

CUARTA GENERACIÓN

● Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b

Clasificación


Cefalosporinas

Inhiben la transpeptidasa y por lo tanto el entrecruzamiento de cadena del peptidoglicano, constituyente de la pared celular.

Mecanismo de acción

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

Penicilinas

N

CO2H

HH

O

HN S

O

O

CH3

Cefalotina

OS 3


Cefalosporinas

PRIMERA GENERACIÓN

Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)


Cefalosporinas

PRIMERA GENERACIÓN

N

CO2H

HH

O

HN S

O

O

CH3

Cefalotina

OS 3

N

S

O CH2

CO2H

HNC

O

(CH2)3

OO

CH3

CH

NH2

HO2C H H

Cefalosporina C (natural)

N

S

O CH2

CO2H

H2N

OO

CH3

H H

Ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA)

S

O

H HN

S

O CH2

CO2H

HN

OO

CH3

H H

Cefalotina(Cefalosporina de 1ra. Generación)

S

O

H HCl

Síntesis de Cefalotina a partir de Cefalosporina C

desacilasa


Cefalosporinas

PRIMERA GENERACIÓN

N

CO2H

HH

O

HN S

O

O

CH3

Cefalotina

OS 3


Cefalosporinas

PRIMERA GENERACIÓN

N

CO2H

HH

O

HN S

O

O

CH3

Cefalotina

OS 3

estearasasN

CO2H

HH

O

HN S

OHOS

N

HH

O

HN S

OS

OOmenos activo

Figura 118


Cefalosporinas

PRIMERA GENERACIÓN

N

CO2H

HH

O

HN S

CH3

Cefalexina

O

NH2

3

N

CO2H

HH

O

HN S

O

O

CH3

Cefalotina

OS 3

Administración oral


Cefalosporinas

PRIMERA GENERACIÓN

N

CO2H

HH

O

HN S

CH3

Cefalexina

O

NH2

3

N

S

O

NHCH3

CH3

C

H

OMeO

R

O

N

S

O

NHCH3

CH3

C

H

OMeO

R

O

H2O2

O

N

S

O

NHCH2

CH3

C

H

OMeO

R

O

OH

H+

Tolueno

H

N

S

O

NH

CH3C

H

OMeO

R

O

OH

H

NO

NH

CH3C

H

OMeO

R

O

S

episulfonio

HO H

NO

NH

CH3C

H

OMeO

R

O

S

OH

H

H

NO

NH

CH3

C

H

OMeO

R

O

S

desacetilcefalosporina

Síntesis de ácido 7-amino desacetilcefalosporánico (7-ADCA) a partir de penicilina G o V

deacilasas

NO

H2N

CH3

C

H

OMeO

SÁcido 7-amino desacetilcefalosporánico (7-ADCA)


Cefalosporinas

SEGUNDA GENERACIÓN

N

S

O

HN

CO2H

SO CEFAMANDOL NAFATO

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFUROXIMANO NH2

O

OCH3

O

O

O

H

N N

NN

H3C

CEFAMICINAS........


Cefalosporinas

SEGUNDA GENERACIÓN

-lactamasa

Cefamicinas

N

CO2H

HOMe

O

NH

S

O

O

NH2

O

H

O2C

NH3

Cefamicina C

● Estabilidad frente a β-lactamasas

● Estabilidad frente a estearasas

N

CO2H

HOMe

O

HN S

O

O

NH2

Cefoxitina

OSN

S

O

NH

CO2H

O

NO NH2

O

OCH3

O Cefuroxima


Cefalosporinas

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFOTAXIMANO CH3

O

OCH3

NS

H2N

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFTAZIDIMANNO

NS

H2N

CH3C

H3CCO2H

N

S

O

NH

CO2H

O

CEFOPERAZONEHNSC

O

N

N

CH2CH3

O

O

HO

N N

NN

CH3

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima

TERCERA GENERACIÓN


● Actividad Gram (-)

● Estabilidad frente a estearasas [Activ. Gram (-)]

● Actividad antipseudomonas

Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes.


Cefalosporinas

CUARTA GENERACIÓN

N

CO2H

HH

O

NH

SCC

O

NOCH3

NS

H2N

N

CefepimaCH3

N

S

O

NH

CO2H

O

NNOCH3

NS

H2N

Cefpirome

Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b


carbapenems

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R

Penicilinas

N

CO2H

HH

O

HN S

R'

Cefalosporinas

R

O

β-lactámicos Clásicos


carbapenems

● No tiene átomo de azufre en posición 1

● Doble enlace entre C-2 y C-3

● No tiene los dos metilos en posición 2

● No tiene la cadena acilamino en posición 6

● Configuración C-6/C-5 trans

Características estructurales:

N

CO2

HH

O

S

HO

Me

HNH3

tienamicina

1

2

3

6

N

S

CO2H

CH3

HH

OCH3

HN

O

R1

2

3

6

Penicilinas

NO

núcleo carbapenem

N

S

Onúcleo penem

N

S

Onúcleo penam

2

1

3

6

(descubierto en 1976)


carbapenems

● Amplio espectro de actividad Gram (+) y Gram (-), incluida pseudomonas.

● Resistencia a β-lactamasas

Problema: Degradación en riñón a productos tóxicos por dehidropeptidasa

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

imipenem

HN NH

H

S

NH

O

CO2H

CO2HH

NH2

CH3

H3C H

cilastatina

Inhibidor de la dehidropeptidasa

Administración: Imipenem-Cilastatina 1:1

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima

● No tiene átomo de azufre en posición 1

● Doble enlace entre C-2 y C-3

● No tiene los dos metilos en posición 2

● No tiene la cadena acilamino en posición 6

● Configuración C-6/C-5 trans

Características estructurales:


carbapenems

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

imipenem

HN NH

H

S

NH

O

CO2H

CO2HH

NH2

CH3

H3C H

cilastatina

Resistente a dehidropeptidasa

N

CO2H

HH

O

S

HO

Me

H

Meropenem

CH3

NH

ON

CH3

CH3

Imipenem-Cilastatina 1:1

1-metil


monobactamas

N

NH

ON

OH

HO

OH

CO2

H3N

H CO2H

OH

Nocardicina A N

NH

CH3

O SO3

Aztreonam

N

SN

H3N

O

H3C CO2HCH3

H HO


● Actividad Gram (-)

● Actividad antipseudomonas (especialmente pseudomona aeruginosa)

● Reconocimiento de la enzima PBP

NO

NH S

CO2H

N

N

S

O

H2N

N

O

H3C

H3C CO2HCeftazidima

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